Monatsschrift Kinderheilkunde

, Volume 155, Issue 2, pp 134–137

Anti-IgE-Therapie bei Kindern und Jugendlichen

Authors

    • Klinik für Pädiatrie mit Schwerpunkt Pneumologie und ImmunologieCharité-Universitätsmedizin Berlin, Campus Virchow-Klinikum
  • E. Hamelmann
    • Klinik für Pädiatrie mit Schwerpunkt Pneumologie und ImmunologieCharité-Universitätsmedizin Berlin, Campus Virchow-Klinikum
Leitthema

DOI: 10.1007/s00112-006-1455-8

Cite this article as:
Wahn, U. & Hamelmann, E. Monatsschr Kinderheilkd (2007) 155: 134. doi:10.1007/s00112-006-1455-8
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Zusammenfassung

Immunglobulin E (IgE) besitzt eine Schlüsselrolle als Vermittler allergischer Reaktionen gegenüber Nahrungsmittel- oder Umweltallergenen, die bei der klinischen Ausprägung allergischer Symptome der Atemwege (allergische Rhinokonjunktivitis, Asthma bronchiale), der Haut (Urtikaria, atopische Dermatitis) und des Magen-Darm-Trakts (Nahrungsmittelallergien) von besonderer Bedeutung sind. Der rekombinante, humanisierte Antikörper Omalizumab, der seit 2005 in Deutschland für die Behandlung des schweren allergischen Asthma bronchiale für Kinder ab 12 Jahren zur Verfügung steht, hat für besondere Problemfälle seine therapeutische Wirksamkeit und – nach derzeitiger Datenlage – auch bei jüngeren Kindern seine gute Verträglichkeit belegt. Anti-IgE bietet über das Asthma bronchiale hinaus interessante Perspektiven für bisher schwer behandelbare, komplexe allergische Krankheitsbilder mit hohem Leidensdruck.

Schlüsselwörter

Immunglobulin EAsthma bronchialeKomplexe AllergieOmalizumabAnti-IgE

Anti-IgE therapy for children and adolescents

Abstract

Immunoglobulin E (IgE) plays a key role in mediating allergic reactions to food and environmental allergens, which are relevant for the expression of allergic symptoms of the airways (rhinoconjunctivitis, bronchial asthma), the skin (urticaria, atopic dermatitis), as well as the gastrointestinal tract (food allergens). The recombinant humanized antibody omalizumab, which became available in Germany in 2005 for the treatment of severe allergic asthma for children aged 12 years and above, has proved its therapeutic efficacy for special cases,as well as its safety in all age groups. In addition to bronchial asthma, anti-IgE offers interesting perspectives for the treatment of complex allergic diseases which have a strong impact on quality of life and have so far been difficult to control.

Keywords

IgEBronchial asthmaComplex allergiesOmalizumabAnti-IgE

Allergische Erkrankungen sind in den meisten Industrienationen zu einem wichtigen und weit verbreiteten Gesundheitsproblem geworden. Insbesondere die atopischen Erkrankungen, wie Asthma, allergische Rhinokonjunktivitis und atopische Dermatitis sowie Nahrungsmittelallergien, haben in ihrer Prävalenz zugenommen. Die meisten von ihnen werden im Säuglings- und Kleinkindalter manifest und stellen damit den Kinderarzt vor Probleme der Frühdiagnostik, der Therapie und der Prävention.

IgE in der Pathogenese allergischer Erkrankungen

Seit mehr als 3 Jahrzehnten ist bekannt, dass Immunglobulin E ein wichtiger Mediator in der Pathophysiologie allergischer Erkrankungen darstellt. Es ist wie andere Immunglobuline aus 2 schweren und 2 leichten Ketten zusammengesetzt und wird von allergenspezifischen Plasmazellen unter der Kontrolle von T-Zellen und T-Zell-Zytokinen produziert. Es sind v. a. die Th-2-Zytokine, insbesondere IL-4, IL-5 und IL-13, die für die allergenspezifische IgE-Produktion von großer Bedeutung sind. Die biologischen Aktivitäten von IgE werden durch spezifische Rezeptoren vermittelt, wobei ein hochaffiner Fcε-Rezeptor 1 v. a. auf Mastzellen und Basophilen von einem niedrigaffinen Fcε-Rezeptor 2 (CD23), der u. a. von B-Zellen exprimiert wird, zu unterscheiden ist. Interessanterweise findet sich bei allergischen Patienten eine deutlich höhere Fcε-Rezeptor-1-Dichte, die abhängig von der Höhe des IgE-Serumspiegels ist. Freie, im Serum vorhandene IgE-Antikörper haben mit 2 1/2 Tagen eine sehr kurze Halbwertzeit, während das an Mastzellen gebundene IgE in der Regel noch über 12 Wochen nachweisbar ist.

Allergenexposition führt zur Aktivierung der IgE-vermittelten allergischen Kaskade

Eine Allergenexposition eines spezifisch sensibilisierten Patienten, der an Mastzellen spezifisches IgE gebunden hat, führt zur Aktivierung der IgE-vermittelten allergischen Kaskade durch Vernetzung der Fcε-Rezeptoren. Hierdurch wird einerseits die Freisetzung von Mediatorstoffen, welche in den Granula präformiert gespeichert sind, induziert. Anderseits kommt es auch zur Neusynthese von Mediatorstoffen wie Leukotrienen, Prostaglandinen, Zytokinen und Chemokinen; diese proinflammatorischen Mediatoren verursachen in Abhängigkeit von der Lokalisation und der Allergenexposition allergische Sofortreaktionen und führen zur Kontraktion der glatten Muskulatur, zur Hypersekretion von Mukus, zu mukosalen Ödemen, in schweren Fällen zum Vollbild des allergischen Schocks.

Trotz des gewachsenen Verständnisses über die Pathophysiologie allergischer Reaktionen bestand die antiallergische Therapie bis vor kurzem vornehmlich aus unspezifischen Interventionen, die v. a. darauf abzielten, die späten Stadien der allergischen Reaktion mit Antihistaminika, β2-Agonisten, topischen und systemischen Kortikosteroiden oder Chromonen zu antagonisieren.

Wirkmechanismen von Anti-IgE

Seit 1 Jahr steht mit Omalizumab der bisher einzig zugelassene Anti-IgE-Antikörper für den klinischen Einsatz bei Patienten ab 12 Jahren in Europa zur Verfügung. Er ist ein monoklonaler Antikörper, der freies IgE an der Cε3-Domäne seines Fc-Fragments bindet, an eben der Stelle, die für die Kopplung mit dem hoch- und niedrigaffinen Rezeptor verantwortlich ist (Abb. 1). Omalizumab bindet daher auch nicht an zellständige IgE-Moleküle und wirkt somit nicht anaphylaktogen, weil es keine Degranulation von Effektorzellen induzieren kann.

Nach parenteraler Applikation führt Omalizumab dosisabhängig rasch zu einer Senkung der Konzentration des freien IgE im Serum.

So wird nach i.v. Gabe ein Abfall der freien Serum-IgE-Konzentration von 441,7 IU/ml auf 5,8 IU/ml innerhalb der ersten Stunde beobachtet. Die Gesamt-IgE-Konzentration, die sich aus der Summe der Konzentrationen von freiem IgE und IgE-haltigen Immunkomplexen zusammensetzt, steigt dagegen an, da komplexiertes IgE mit einer Halbwertszeit von etwa 2 Wochen über das retikulohistiozytäre System der Leber eliminiert wird. Bemerkenswerterweise führt die Reduktion der IgE-Konzentration zu einer verminderten Expression von Fcε-Rezeptor 1 auf Mastzellen und Basophilen, ebenso in Biopsien der Haut und der Lunge sowie auf den dendritischen Zellen. Auf diese Weise tritt eine Mastzellstabilisierung gegen Allergene mit einer Hemmung der allergischen Entzündungskaskade ein (Tab. 1). Möglicherweise ist dieser Mechanismus auch dafür verantwortlich, dass isolierte Leukozyten von Patienten, die mit Anti-IgE behandelt wurden, eine signifikant niedrigere In-vitro-Produktion von Leukotrienen zeigen [1, 6, 10, 13, 15].

Abb. 1

Domänenstruktur des monoklonalen Antikörpers Omalizumab

Tab. 1

Wesentliche Charakteristika von Anti-IgE

Wirkmechanismus

Konsequenz

Spezifische Bindung an Cε-3

Blockade der Bindung von IgE an den hochaffinen IgE-Rezeptor

Spezifität ausschließlich für IgE

Keine Blockade von anderen Immunglobulinen (IgG, IgM, IgA)

Unspezifisch für den IgE-Idiotyp

Bindung an jedes beliebige IgE-Molekül, allergenunspezifisch

Keine Bindung von rezeptorständigem IgE

Keine Aktivierung von Mastzellen, nicht anaphylaktogen

Reduktion des Serumspiegels von freiem IgE

Vermindert die Degranulation von Mastzellen

Reduktion der Expression von IgE-Rezeptoren auf Mastzellen und Basophilen

Vermindert die Empfindlichkeit gegenüber IgE-vermittelter Aktivierung

Omalizumab wirkt antieosinophil und damit antiinflammatorisch

Ebenfalls über diesen Mechanismus ist zu erklären, dass in den letzten Jahren auch antiinflammatorische Effekte durch eine Intervention mit Anti-IgE gezeigt werden konnten: Die Behandlung mit Omalizumab führt zu einer Hemmung der allergeninduzierten Sputumeosinophilie und zu einer Reduktion peripherer Eosinophilen im Blut [7]. Bemerkenswerterweise waren diese eindrucksvollen antiinflammatorischen Effekte nicht von einer Verbesserung der bronchialen Hyperreaktivität gegenüber Metacholin begleitet. Der genaue Mechanismus, der für die Reduktion der Eosinophilen bei Anti-IgE-behandelten Patienten verantwortlich ist, ist bis heute nicht bekannt. Der antieosinophile Effekt ist in den oberen und unteren Atemwegen ebenso wie in der Haut wiederholt gut dokumentiert worden [7, 8].

Klinische Studien

Nach einer Serie von Phase-1- und -2-Studien an Erwachsenen, aus denen geschlossen werden konnte, dass die Intervention mit Omalizumab als wirksam und gut verträglich eingeschätzt werden kann, erfolgten Phase-3-Studien auch bei Kindern und Jugendlichen [17]. In einer Zulassungsstudie für Europa wurde gezeigt, dass der Einsatz von Anti-IgE bei Patienten mit schwerem allergischem Asthma zusätzlich zu hochdosiertem inhalativem Steroid und lang wirksamen β-Mimetika die Häufigkeit von Exazerbationen und Notfallbehandlungen signifikant vermindern konnte (Abb. 2).

Abb. 2

Omalizumab, signifikante Reduktion schwerer Exazerbationen (a) und Notfallbehandlungen (b), nach Humbert et al. [11]

Allergisches Asthma

An 334 Kindern im Alter von 5–12 Jahren mit mäßig schwerem Asthma und Dauerinhalation mit inhalativen Kortikosteroiden konnte gezeigt werden, dass die Behandlung mit Anti-IgE die Anzahl der Asthmaexazerbationen sowohl in einer Periode mit konstanter inhalativer Steroidgabe als auch in einer Phase der Steroidreduktion signifikant reduzieren konnte [14]. Ähnliche Befunde waren zuvor an Erwachsenen erhoben worden [2, 3, 4].

Allergische Rhinitis

Bei saisonaler allergischer Rhinitis konnte durch plazebokontrollierte Studien an Erwachsenen deutlich gemacht werden, dass eine präventive Behandlung mit Omalizumab zu einer Reduktion der saisonalen Symptome führt [5]. Eine in Deutschland durchgeführte multizentrische Studie an 221 Kindern und Jugendlichen (6–17 Jahre) mit polyvalenter Pollenallergie gegen Frühblüher und Graspollen, die in Kombination mit einer spezifischen Immuntherapie erfolgte, zeigte eine hochsignifikante Reduktion der saisonalen Allergiesymptome ebenso wie des saisonalen Medikamentenverbrauchs unter Omalizumab gegenüber einer präsaisonalen spezifischen Immuntherapie allein [11, 16].

Nahrungsmittelanaphylaxie

Erst in den letzten Jahren wurden Untersuchungen zum antiallergischen Effekt von Anti-IgE durchgeführt, wobei eine prospektive Untersuchung mit einem anderen Anti-IgE-Antikörper an einer Kohorte von 84 Patienten (Kinder und Erwachsene) ergab, dass anaphylaktische Reaktionen, wie sie im Rahmen einer titrierten Provokation mit Erdnussallergen vor der Intervention dokumentiert waren, durch eine Therapie mit Anti-IgE deutlich vermindert werden konnten (Abb. 3). Unter der Anti-IgE-Therapie wurde im Mittel 30-mal mehr Erdnussallergen als vor der Intervention toleriert [12].

Abb. 3

Anti-IgE bei Nahrungsmittelallergie, nach Leung et al. [14]

Nebenwirkungen/Verträglichkeit

Nachdem klar war, dass die Behandlung mit Anti-IgE über eine IgE-Bindung zur Bildung von nicht präzipitierenden und nicht Komplement aktivierenden Immunkomplexen führt, wurde im Rahmen klinischer Studien besondere Aufmerksamkeit auf die Induktion von Symptomen, die durch Immunkomplexe zu erklären waren, gerichtet.

Inzwischen konnte belegt werden, dass omalizumabhaltige Immunkomplexe zu keiner spezifischen Organdeposition mit Immunkomplexerkrankungen führen.

Die subkutanen Injektionen werden nach dem derzeitigen Kenntnisstand gut toleriert, vereinzelt wurden Lokalreaktionen um die Einstichstelle beobachtet. Ob dies als Ausdruck einer allergischen Reaktion anzusehen ist, ist bis heute unklar, aber eher der Galenik des Medikaments zuzuschreiben.

Jüngste Studien zur Anfälligkeit gegenüber parasitären Infektionen unter Anti-IgE ergaben keinen Hinweis auf eine erhöhte Suszeptibilität bei Kindern und Erwachsenen.

Nachdem anekdotische Berichte über maligne Erkrankungen unter Omalizumabtherapie berichtet worden waren, wurden alle bisher dokumentierten Daten einem Expertenkomitee der FDA (Food and Drug Administration) vorgelegt, das zu der Überzeugung gelangte, dass eine Kausalverknüpfung zwischen Omalizumabbehandlung und einem Tumorrisiko nicht nachweisbar ist.

Künftige Indikationen für Anti-IgE

Aus den bis heute vorliegenden Studien kann abgeleitet werden, dass eine Intervention mit dem humanisierten monoklonalen Antikörper Omalizumab bei IgE-vermittelten Erkrankungen im Kindesalter ein therapeutisches Potenzial hat, welches weit über das im Rahmen der derzeitigen Zulassung definierte Indikationsspektrum hinausgeht. Die bemerkenswert gute Verträglichkeit des Antikörpers auch bei Kindern erlaubt es, klinische Studien auch bei komplexen IgE-vermittelten allergischen Erkrankungen zu konzipieren, die entweder zur einer schwer beeinträchtigten Lebensqualität oder gar zu einer Lebensbedrohung werden können.

Omalizumab hat eine bemerkenswert gute Verträglichkeit

So sind potenzielle Indikationen in Zukunft polyvalente Allergien, bei denen wegen des Umfangs des Sensibilisierungsspektrums eine spezifische Immuntherapie oder ausreichende Allergenkarrenz nicht möglich sind. Die ermutigenden Ergebnisse zur Kombination von Omalizumab mit der spezifischen Immuntherapie, die für einen additiven Effekt bei dieser Therapieform sprechen, könnten insbesondere in der Initialphase der Hyposensibilisierung einen kombinierten Einsatz beider Interventionen rechtfertigen [9]. Auch die Absicht, die Verträglichkeit von Problemhyposensibilisierungen (Insektengift) durch Kotherapie mit Omalizumab zu verbessern, wird derzeit in klinischen Studien überprüft.

Diskussion

Im vergangenen Jahrzehnt hat es keine vom pharmakologischen und immunologischen Konzept so grundsätzliche Neuerung in der Therapie IgE-vermittelter Erkrankungen gegeben wie die Einführung von Omalizumab. Wegen der immer noch begrenzten klinischen Erfahrungen seit der Zulassung kann zur Langzeitverträglichkeit derzeit noch nicht abschließend Stellung genommen werden. Konsequente Postmarketingstudien sind insbesondere aus pädiatrischer Sicht zu fordern.

Die bisherigen Daten geben keinen Hinweis auf einen ursächlichen Zusammenhang zwischen Omalizumabtherapie und vereinzelt beobachteten malignen Erkrankungen.

Auch die Frage, ob in Gebieten mit endemischem Parasitenbefall eine Neutralisierung des für die Parasitenabwehr wichtigen IgE-Antikörpers negative Folgen haben könnte, ist nach den bisher mitgeteilten Befunden eher zu verneinen.

Fazit

Welchen Stellenwert die antiallergische Intervention mit Omalizumab oder anderen künftigen Anti-IgE-Antikörpern erlangen wird, lässt sich noch nicht abschließend beurteilen. Die derzeitige Zulassung in Europa, die den Einsatz auf schweres allergisches Asthma und Patienten ab 12 Lebensjahren begrenzt, ist auch vor dem Hintergrund der hohen Behandlungskosten zu verstehen. Gleichwohl wird erkennbar, dass die Intervention mit Omalizumab eher als ein neues antiallergisches, denn ein antiasthmatisches Therapieprinzip verstanden werden muss.

Für den Pädiater, der mit IgE-vermittelten Erkrankungen vom Säuglingsalter an konfrontiert ist, stellt sich langfristig auch die Frage einer präventiven Intervention mit der Möglichkeit einer Modulation des Langzeitverlaufs einer atopischen Erkrankung. Derzeit sprechen die veröffentlichen Daten im Gegensatz zur allergenspezifischen Immuntherapie für einen symptomatischen und zeitlich begrenzten Effekt von Omalizumab. Es ist zu erwarten, dass der Stellenwert dieser innovativen Intervention mittelfristig auch von Fragen der Kosten-Nutzen-Relation mitbestimmt wird.

Interessenkonflikt

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