Der Internist

, Volume 54, Issue 4, pp 426–433

Hypereosinophile Syndrome

Authors

    • Klinikum Bad Bramstedt und Universitätsklinikum Schleswig-Holstein
  • G. Richardt
    • HerzzentrumSegeberger Kliniken
  • C. Merten
    • HerzzentrumSegeberger Kliniken
  • W.L. Gross
    • Klinikum Bad Bramstedt und Universitätsklinikum Schleswig-Holstein
Schwerpunkt

DOI: 10.1007/s00108-012-3189-0

Cite this article as:
Moosig, F., Richardt, G., Merten, C. et al. Internist (2013) 54: 426. doi:10.1007/s00108-012-3189-0
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Zusammenfassung

Hypereosinophile Syndrome sind eine heterogene Gruppe von Erkrankungen, die durch Bluteosinophilie und eosinophilenbedingte Organschäden gekennzeichnet sind. Sie erfordern eine umfassende Diagnostik, um die Grunderkrankung und Organbeteiligungen zu identifizieren, die wiederum die Prognose bestimmen. Insbesondere eine Herzbeteiligung ist als prognostisch ungünstig anzusehen. Teilweise lassen sich zugrunde liegende Entitäten gezielt behandeln, z. B. mit Tyrosinkinaseinhibitoren. In anderen Fällen kommt eine Glukokortikoidtherapie, in der Regel in Kombination mit steroidsparenden Medikamenten zur Anwendung. Zudem eröffnet das immer bessere Verständnis der molekularen Pathogenese neue, gezielte Therapieansätze wie den Einsatz von Zytokinantikörpern.

Schlüsselwörter

OrganschädenKardiomyopathienTyrosinkinaseinhibitorenGlukokortikoideMepolizumab

Hypereosinophilic syndrome

Abstract

Hypereosinophilic syndrome is a heterogeneous group of diseases characterized by blood hypereosinophilia and eosinophil-related organ damage. A comprehensive diagnostic work-up is necessary to identify underlying conditions and to detect organ involvement, which are important for prognosis. Involvement of the heart is related with a poorer outcome. Some underlying conditions can be treated with targeted therapies, e.g., tyrosine kinase inhibitors. However, glucocorticoids in combination with steroid-sparing drugs are generally used for treatment. Furthermore, the growing understanding of the molecular pathogenesis will lead to new therapies, e.g., the use of anti-cytokine antibodies.

Keywords

Organ damageCardiomyopathiesTyrosine kinase inhibitorsGlucocorticoidsMepolizumab

Hypereosinophile Syndrome (HES) sind eine Gruppe seltener Erkrankungen mit einem breiten Spektrum an Differenzialdiagnosen. Da sie mit schweren Organschäden einhergehen und unbehandelt auch tödlich verlaufen können, sind die frühzeitige Diagnosestellung und die Auswahl der individuell optimalen Therapie wichtig.

Unter dem Begriff der HES werden Erkrankungen zusammengefasst, die mit einer systemischen oder lokalen Hypereosinophilie (HE) und hierdurch verursachten Organschäden einhergehen. In dieser Übersicht werden nur die systemischen Formen dargestellt, nicht aber Entitäten, die nur einzelne Organe betreffen. Das zunehmende Verständnis der HES-Genese hat in den letzten Jahren zu häufigen Überarbeitungen der Klassifikationsvorschläge geführt – ein Prozess, der auf absehbare Zeit nicht zu einem befriedigenden Abschluss kommen wird und der von zahlreichen Abgrenzungsproblemen gekennzeichnet ist.

Die gemeinsame klinische „Endstrecke“ der HES liegt im Wesentlichen in Eigenschaften der Eosinophilen selbst begründet, die entweder direkt durch ihre Granulaprodukte gewebetoxisch wirken können oder Mechanismen induzieren, die v. a. zur lokalen Fibrosierung führen. Eine weitere Folge sind Thrombosierungen. Prinzipiell kann jedes Organsystem betroffen sein, wobei kardiale Manifestationen häufig, oft schwerwiegend und z. T. irreversibel sind. Diese bestimmen somit hauptsächlich die Prognose.

Klassifikation und Pathogenese

Eine Reihe von Umständen erschwert die Definition und Klassifikation der HES. So kann eine HE bei einer Vielzahl an Erkrankungen als Begleitphänomen auftreten, ohne dass sie eine pathogenetische Relevanz hätte bzw. ohne dass diese nachweisbar wäre. Zudem lassen sich Organschäden oder Funktionsstörungen bei HE oft nicht sicher pathogenetisch zuordnen. So kann beispielsweise eine Kardiomyopathie im Kontext einer HE auch ischämisch bedingt und somit unabhängig von der HE sein.

Definition der Hypereosinophilie

Die jüngsten Konsensusvorschläge für die Klassifikation von HES berücksichtigen dies und verstehen sich als „work in progress“. Mit weiteren Anpassungen ist also zu rechnen [18]. Aktuell wird eine HE wie folgt definiert: Eosinophilenkonzentration im Blut > 1500/µl zu 2 Messzeitpunkten in einem Abstand von mindestens 4 Wochen und/oder Erfüllung eines der weiteren Kriterien:
  • Anteil eosinophiler Granulozyten an den kernhaltigen Zellen im Knochenmark > 20%,

  • nach Expertenmeinung des Pathologen ausgeprägte Gewebeinfiltration durch Eosinophile oder

  • Nachweis ausgeprägter Ablagerungen von Granulaprodukten der Eosinophilen, z. B. des eosinophilen kationischen Proteins (ECP), in Geweben (auch ohne den Nachweis einer direkten Gewebseosinophilie).

Sollte eine wiederholte Messung nach ≥ 4 Wochen nicht vertretbar sein, da eine unmittelbare Behandlungsnotwendigkeit besteht, gilt die Definition ebenfalls als erfüllt. Die genannten Kriterien sind in vielerlei Hinsicht als vorläufig anzusehen und dem aktuell noch unzureichenden Wissensstand geschuldet. So ist die Grenzziehung bei 1500 Eosinophilen/µl historisch bedingt und nicht durch klinische Daten zu belegen. Ebenso wurde bisher nicht überprüft, ob ein Abstand von 4 Wochen zwischen den Messungen sinnvoll und aus prognostischer Sicht geeignet ist. Auch für die Gewebseosinophilie liegen evaluierte Normwerte bislang nicht vor, sodass hier zunächst lediglich auf die Expertenmeinung zurückgegriffen werden kann.

Definition des hypereosinophilen Syndroms

Die Definition eines HES ist erfüllt, wenn eine HE vorliegt und zusätzlich ein durch eosinophile Gewebsinfiltration bedingter Organschaden oder eine Organfehlfunktion nachgewiesen werden kann. Darüber hinaus wird ein Ausschluss anderer Erklärungen des Organschadens verlangt. Der letztere Teil der Definition weist auf den Charakter einer Ausschlussdiagnose hin. Er ist unter praktischen Gesichtspunkten besonders wichtig. Zum einen ist es nicht immer möglich, betroffene Gewebsareale zu identifizieren und gezielt zu biopsieren, zum anderen entgehen Eosinophilenprodukte pathologischen Routineuntersuchungen, während die Eosinophilen selbst oft nicht mehr nachweisbar sind. Dies gilt insbesondere dann, wenn vor einer Gewebeentnahme bereits eine (Glukokortikoid-)Therapie begonnen wurde.

Für die Definition eines HES ist die Beteiligung eines Organs ausreichend.

Die Abgrenzung zu den eosinophilieassoziierten Einorganerkrankungen kann daher problematisch sein. Bei letzteren liegen in der Regel zwar eine HE und eine eosinophile Gewebsinfiltration vor, jedoch bleibt der kausale Zusammenhang unklar oder unwahrscheinlich, so etwa bei ausgeprägten zusätzlichen nichteosinophilen Entzündungszellinfiltraten. Beispiele hierfür sind Einzelorganmanifestationen bei IgG4-assoziierten Erkrankungen („IgG4-related disease“), die oft auch mit HE und eosinophilen Gewebsinfiltrationen einhergehen. Da auch HES mit deutlichen IgG4-Serumkonzentrationserhöhungen verbunden sein können, ist die umgekehrte Abgrenzung in Fällen, in denen keine aussagekräftige Gewebeprobe vorliegt, nicht immer eindeutig möglich.

Primär neoplastische hypereosinophile Syndrome

Nach Diagnosestellung eines HES ist es für praktische Zwecke relevant, HES-Formen, bei denen eine spezifisch behandelbare Ursache bzw. Grunderkrankung vorliegt, von denjenigen Formen zu trennen, bei denen dies nicht der Fall ist. An erster Stelle sind hier hämatopoetische Neoplasien zu nennen, die mit einer HE einhergehen. Sie sind u. U. einer gezielten Behandlung zugänglich, z. B. mit dem Tyrosinkinaseinhibitor Imatinib. Zudem sind sie die HES-Formen, bei denen die eigentliche Pathogenese bisher am besten verstanden ist. So führte die Beobachtung, dass ein Teil der HES auf Imatinib anspricht [5], zu der Erkenntnis, dass diesen Formen oft eine genetische Ursache zugrunde liegt, nämlich die Entstehung des Fusionsgens FIP1L1-PDGRF-α [4]. Die Fusion führt zur Expression einer konstitutionell aktiven Tyrosinkinase, die einer ungesteuerten Proliferation von Eosinophilen Vorschub leistet. Solche HES-Formen werden als primär neoplastische HES (HESN) bezeichnet und sind durch Klonalität der Eosinophilen selbst gekennzeichnet. Prominentestes weiteres Beispiel ist die chronische Eosinophilenleukämie (CEL). Erkrankungen aus dieser Gruppe sind nach der Weltgesundheitsorganisation (WHO) entsprechend den nachweisbaren genetischen Veränderungen zu klassifizieren.

Sekundäre oder reaktive hypereosinophile Syndrome

Als sekundäre oder reaktive HES (HESR) werden Erkrankungen klassifiziert, die eine entzündliche, neoplastische oder andere Ursache habe. Die Eosinophilen selbst sind nicht klonal expandiert, wohl aber kann eine andere klonale Zellvermehrung zugrunde liegen. Wichtigstes Beispiel ist die lymphozytäre Form des HES (L-HES) als Sonderform der HESR. Diese beruht auf einer klonalen T-Zellproliferation, die sich mit molekulargenetischen Methoden nachweisen lässt. Weiteres Kennzeichen des L-HES sind expandierte aberrante Immunphänotypen, z. B. CD3-negative, CD4-positive Lymphozyten [16]. Für solche Lymphozytenpopulationen konnte teilweise eine unkontrollierte Produktion von Zytokinen gezeigt werden, hier v. a. von Interleukin-5 (IL-5). Da IL-5 eines der wichtigsten die Eosinophilie stimulierenden Zytokine ist („Masterzytokin der Eosinophilen“), besteht in diesen Fällen ein unmittelbar nachvollziehbarer pathogenetischer Zusammenhang, der auch neue therapeutische Optionen aufzeigt (s. oben).

Idiopathische hypereosinophile Syndrome

Schließlich bleibt noch die Gruppe der HES ohne Nachweis einer zugrunde liegenden Erkrankung oder Veränderung zu nennen. Diese Formen werden als idiopathische HES klassifiziert.

Einen Überblick über die aktuelle Differenzierung von HES-Formen gibt Abb. 1.

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Abb. 1

Aktueller Vorschlag zur Klassifikation der HES. EGPA Eosinophile Granulomatose mit Polyangiitis; HES hypereosinophiles Syndrom; IBD „inflammatory bowel disease“

Pathomechanismen

Die gemeinsame pathogenetisch Endstrecke alles HES-Formen ist durch Eigenschaften der Eosinophilen selbst bestimmt. Drei prinzipielle Schädigungsmuster sind erkennbar:
  • direkte Einwirkung der Eosinophilen bzw. ihrer Granulainhalte,

  • Induktion der Fibrose, wahrscheinlich hauptsächlich durch TGF-β, und

  • thrombembolische Vorgänge.

Je nach vorliegender HES-Form können weitere Pathomechanismen hinzukommen. So unterscheidet sich etwa die eosinophile Granulomatose mit Polyangiitis (EGPA, früher Churg-Strauss-Syndrom) durch das zusätzliche Auftreten einer nekrotisierenden Vaskulitis von den anderen HES-Formen.

Eosinophile Granulomatose mit Polyangiitis

Die EGPA nimmt eine Sonderstellung unter den HES ein. An ihr lassen sich die noch bestehenden offenen Fragen zur sinnvollen Klassifikation und zur Pathogenese gut verdeutlichen: Die EGPA wäre in die Gruppe der HESR einzuordnen. Hauptunterscheidungsmerkmal zu allen anderen HES-Formen ist das Vorliegen einer nekrotisierenden Vaskulitis. Daher und wegen der in etwa 30% der Fälle nachweisbaren antineutrophilen zytoplasmatischen Antikörper (ANCA) wird die EGPA auch zur Gruppe der ANCA-assoziierten Vaskulitiden (AAV) gezählt.

Die eosinophile Granulomatose mit Polyangiitis zählt auch zu den ANCA-assoziierten Vaskulitiden

In einer eigenen Analyse konnten von etwa 250 HES-Fällen 150 sicher als EGPA klassifiziert werden [9]. Inwieweit sich die EGPA von den übrigen HES über die Vaskulitis hinaus unterscheidet, kann bisher nicht zufriedenstellend beantwortet werden, ist aber Gegenstand von Untersuchungen. Der ANCA-Nachweis, hier in der Regel der Nachweis von Myeloperoxidase(MPO)-p-ANCA, scheint nur bedingt aussagekräftig zu sein, da er oft primär negativ ausfällt und weil darüber hinaus speziell bei der EGPA ein rascher Verlust der ANCA nach Therapiebeginn festzustellen ist. Dies unterscheidet die EGPA von der mikroskopischen Polyangiitis, bei der Tests auf ANCA in der Regel auch unter Therapie nicht negativ ausfallen [2]. Die EGPA unterscheidet sich auch bezüglich ihres genetischen Hintergrunds von anderen AAV [20]; ein Vergleich zwischen EGPA und anderen HES steht noch aus und könnte helfen, die offenen Fragen zu beantworten. Schließlich konnte kürzlich gezeigt werden, dass die EGPA eine weitere Überlappung mit den systemischen Formen der „IgG4-related disease“ aufweist. Abb. 2 verdeutlicht die klassifikatorischen Überschneidungsprobleme.

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Abb. 2

Zwischen den Vaskulitiden, den IgG4-assoziierten systemischen Erkrankungen und den HES besteht eine substanzielle Überlappung, die die Klassifikation einer Erkrankung im Einzelfall stark erschweren kann. AAV ANCA-assoziierte Vaskulitis; ANCA antineutrophile zytoplasmatische Antikörper; EGPA eosinophile Granulomatose mit Polyangiitis; HES hypereosinophiles Syndrom; IgG4-RD „IgG4-related disease“

Klinische Manifestationen und Diagnostik

Nach Ausschluss einer HE im Zusammenhang mit anderen Erkrankungen, v. a. mit Parasitosen (Tab. 1), ist das Ziel der weiteren Diagnostik zum einen die Klassifikation des HES, zum anderen die Feststellung von Organmanifestationen.

Tab. 1

Ursachen einer sekundären Hypereosinophilie

Infektionserkrankungen

Parasiten

Würmer

Skabies

Bakterien

Scharlach

Tuberkulose

Pilze

Allergische bronchopulmonale Aspergillose

Viren

HIV

Erkrankungen mit allergischer Diathese

Asthma bronchiale

Atopische Dermatitis

Polyposis nasi

Malignome

Leukämien und Lymphome

Solide Tumoren

Sonstige Erkrankungen

Systemische Mastozytose

Morbus Addison

Aufgrund der oben dargestellten Schwierigkeiten mit einer einheitlichen, interdisziplinären Definition und Klassifikation der HES und wegen der Seltenheit dieser Erkrankungen liegen Daten zu klinischen Manifestationen aus größeren Kohorten nur in begrenztem Umfang oder für einzelne Entitäten vor. Dennoch zeichnen sich entitätsüberspannende Muster der Organbeteiligungen ab, die im Wesentlichen auf Eigenschaften der Eosinophilen selbst zurückzuführen sein dürften (s. oben).

Von hypereosinophilen Syndromen können prinzipiell alle Organsysteme betroffen sein.

Es lässt sich aber ein gewisser Organotropismus ausmachen. So ist das periphere Nervensystem im Sinne einer Neuropathie, z. T. auch mit Schwerpunktbildung, relativ häufig betroffen, während Manifestationen im Zentralnervensystem eine Rarität darstellen. Eher selten betroffen ist der Skelettmuskel im Sinne einer Myositis, während kardiale Beteiligungen oft festzustellen sind. Teleologisch kann spekuliert werden, dass dies mit der koevolutionär entstandenen Aufgabe der Eosinophilen in der Abwehr von Parasiten, insbesondere von Würmern, zusammenhängt, bei der mögliche Eintrittspforten und lebenswichtige Muskeln wie das Herz von besonderer Bedeutung waren. Dem entspricht die häufige Beteiligung der Haut (eosinophile Dermatitis), der Atemwege (Sinusitis, Polyposis) und der Lunge (eosinophile Alveolitis). Bei gezielter Suche ist auch eine Gewebseosinophilie des Gastrointestinaltrakts nicht selten. Sie bleibt jedoch oft oligo- oder asymptomatisch und ist in Ermangelung ausreichend validierter Referenzwerte gelegentlich schwer einzuordnen.

Prognostisch relevant und daher auch im Hinblick auf die Wahl der Therapien wichtig ist die Frage der Reversibilität möglicher Organschäden. So sind dauerhafte Schäden an der Haut, den oberen Atemwegen oder auch dem Gastrointestinaltrakt eher selten, während die peripheren Neuropathien häufig nur sehr zögerliche Rückbildungstendenzen zeigen. Tritt in Folge einer eosinophilen Alveolitis eine Lungenfibrose auf, ist auch diesbezüglich von einer dauerhaften Einschränkung durch die resultierende restriktive Ventilationsstörung auszugehen. Soweit sich dies bei insgesamt unzureichender Datenlage festmachen lässt, scheint die Herzbeteiligung die Prognose wesentlich zu bestimmen. Deutlich gezeigt werden konnte dies für die EGPA, bei der in mehreren Kohorten eine Herzinsuffizienz im Rahmen der Grunderkrankung mit einer signifikant erhöhten Mortalität assoziiert war [3, 9]. In Abb. 3 sind die Auswirkungen einer Herzbeteiligung anhand von Kaplan-Meier-Kurven der eigenen EGPA-Kohorte dargestellt. Die Häufigkeiten von Organbeteiligungen, wie sie in HES-Kohorten beschrieben wurden, sind in Tab. 2 aufgeführt. In Tab. 3 wird eine abgestufte Diagnostik vorgeschlagen.

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Abb. 3

Patienten mit einer EGPA-bedingten Herzinsuffizienz haben eine deutlich erhöhte Sterblichkeit gegenüber Patienten ohne eine solche Herzbeteiligung. EGPA Eosinophile Granulomatose mit Polyangiitis. (Adaptiert nach [9])

Tab. 2

Organbeteiligungen anhand ausgewählter publizierter HES-Kohorten

Ogbogu et al. 2009 (n = 188; [12])

Schooley et al. 1981 (n = 28; [15])

Nach Weller et al. 1994 (n = 105; [19])

Rothenberg et al. 2008 (n = 85; [13])

Moosig et al. 2012 (n = 150; [9])

Comarmond et al. 2012 (n = 383; [3])

HES;

11% FIP1L1-PDGRF-positiv;

17% mit TCR-Rearrangement

HES

HES

HES;

0% FIP1L1-PDGRF-positiv;

20% mit L-HES

EGPA

EGPA

Haut (%)

37

36

56

47

49

40

Lunge/Respirationstrakt (%)

25

43

49

41

61

91

Gastrointestinaltrakt (%)

14

11

23

18

29

23

Herz (%)

5

50

58

12

47

27

Peripheres oder zentrales Nervensystem (%)

Nicht bekannt

14

54

21

76

55

EGPA Eosinophile Granulomatose mit Polyangiitis; HES hypereosinophiles Syndrom; L-HES lymphozytäres HES.

Tab. 3

Diagnostisches Vorgehen bei Patienten mit Hypereosinophilie

Initiale Diagnostik

Erweiterte Diagnostik

Spezielle Diagnostik

Ausführliche Anamnese (Asthma, Atopie?)

Lungenfunktionstest einschließlich CO-Diffusionskapazität

Bronchoalveoläre Lavage

Körperliche Untersuchung, einschließlich Neurologie (Neuropathie?)

Hochauflösende CT des Thorax

Kardio-MRT, ggf. Myokardbiopsie

Röntgenaufnahme des Thorax

Echokardiographie

PET-CT

Sonographie des Abdomens

Gastro- und Koloskopie (mit Probenentnahme)

Nervenbiopsie

Labor: manuelles Differenzialblutbild, pro-BNP, ANCA, Kreatinin, ASAT, ALAT, LDH

Elektroneurographie

Lymphozytenimmunphänotypisierung

Erregerdiagnostik (u. a. Strongyloides-Serologie) einschließlich Stuhluntersuchung auf Wurmeier

Labor: Tryptase, IgG4, ECP

Knochenmarkbiopsie einschließlich genetischer Untersuchung

Hautbiopsie

Untersuchung auf T-Zellklonalität (aus Knochenmark oder Blut)

Untersuchung auf Zytokinprofile

ALAT Alanin-Aminotransferase; ANCA antineutrophile zytoplasmatische Antikörper; ASAT Aspartat-Aminotransferase; BNP natriuretisches Peptid Typ B; CT Computertomographie; ECP eosinophiles kationisches Protein; LDH Laktatdehydrogenase; MRT Magnetresonanztomographie; PET Positronenemissionstomographie.

Kardiale Beteiligung

Die Frequenz von Herzbeteiligungen liegt bei 20–50%, wobei der vermehrte Einsatz hochsensitiver diagnostischer Verfahren wie der kardialen Magnetresonanztomographie (MRT) eine Zunahme der Detektion erwarten lässt [11]. Auch am Herzen können prinzipiell alle anatomischen Strukturen betroffen sein, was in unterschiedlichen klinischen Manifestationen zum Ausdruck kommen kann.

Perikard

Eine Perikarditis mit eosinophilem Exsudat kann durch einen raumfordernden Charakter unmittelbar die Pumpfunktion beeinträchtigen (Tamponade) und sekundär im Sinne einer Perikardfibrose zu einer konstriktiven Funktionsstörung beitragen. Diagnostisch wegweisend sind hier die Echokardiographie, die Perikardpunktion und ggf. auch die Perikardbiopsie.

Myokard

Bei einer Kardiomyopathie im Rahmen eines HES steht klinisch oft eine Belastungsdyspnoe bzw. Leistungseinschränkung aufgrund einer eingeschränkten linksventrikulären Pumpfunktion im Vordergrund. Dabei kann nicht ohne Weiteres sicher zwischen einer bereits eingetretenen Vernarbung und einer floriden eosinophilen Myokarditis unterschieden werden. Goldstandard ist die Biopsie, die jedoch, insbesondere wenn sie zu oberflächlich erfolgt, oft mit einem „sample error“ einhergeht. Hier lässt sich durch Auswahl der Entnahmestelle mittels Kardio-MRT wahrscheinlich, wie bei anderen Formen der Myokarditis, die diagnostische Aussagekraft verbessern. Wie bereits für andere Gewebe gezeigt, ist es darüber hinaus wichtig, nicht nur nach intakten Eosinophilen zu fahnden, sondern auch deren Granulaprodukte immunhistochemisch nachzuweisen, z. B. ECP und eosinophiles Neurotoxin (ENT). In der Praxis wird man daher häufig auf die histologische Sicherung verzichten müssen.

Weitere Hinweise zur Unterscheidung eines Fibrosestadiums von einer noch aktiven Entzündung kann die Kardio-MRT liefern. Ein Beispiel zeigt Abb. 4. Darüber hinaus hat die Dynamik des Geschehens eine außerordentliche Relevanz: Während die Verschlechterung der Ejektionsfraktion (EF) bei der Myokardfibrose in der Regel schleichend über Wochen und Monate erfolgt, muss bei einer sehr raschen Abnahme innerhalb weniger Tage oder sogar Stunden eine floride Myokarditis angenommen werden. Unter immunsuppressiver Therapie kann es zu einer Erholung der linksventrikulären Pumpfunktion kommen. In anderen Fällen bleibt jedoch dennoch eine eingeschränkte EF bestehen bzw. es ist sogar eine progrediente Abnahme der EF zu beobachten. Daher sind regelmäßige Verlaufskontrollen erforderlich. Bildgebend wird zukünftig möglicherweise eine Kombination aus Kardio-MRT und Positronenemissionstomographie (PET) eine bessere Abgrenzung erlauben.

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Abb. 4

Nachweis der kardialen Beteiligung bei einem hypereosinophilen Syndrom in der Kardio-MRT mit „late enhancement“ (a) als Hinweis auf eine myokardiale Fibrose und Entzündung mit Nachweis eines korrespondierenden myokardialen Ödems in der T2-gewichteten Sequenz (b). Endomyokardfibrose (c) mit Darstellung der Fibrosierung und Entzündung (weiße Pfeile) sowie thrombotischer Auflagerungen (schwarze Pfeile). Die korrespondierende Ödemsequenz (d) zeigt die floride Entzündung. (In Kooperation mit der Radiologie der Segeberger Kliniken)

Endokard

Das Endokard kann im Sinne der Löffler-Endokarditis von Fibrosierungen betroffen sein. Auch hieraus resultiert letztlich eine diastolische Funktionsstörung. Des Weiteren weist das so geschädigte Endokard offenbar prokoagulatorische Eigenschaften auf, sodass es zur Thrombenbildung mit dem Risiko von Embolien kommen kann.

Reizleitung

In einigen Fällen kann auch das Reizbildungs- und Reizleitungssystem betroffen sein, was bis zu malignen Rhythmusstörungen führen kann. Fälle von plötzlichem Herztod bei HES sind wahrscheinlich auf diesen Mechanismus zurückzuführen. Die Differenzierung von anderen Ursachen gelingt hier per Ausschlussdiagnose, häufiger aber auch durch den Nachweis eines Therapieansprechens im Sinne von „glukokortikoidsensiblen“ Rhythmusstörungen.

Vaskulitis

Schließlich kann bei der HES-Sonderform der EGPA als weiterer kardialer Pathomechanismus eine Vaskulitis im Sinne einer Koronariitis oder einer „small vessel disease“ auftreten.

Alle genannten kardialen Manifestationen sind differenzialdiagnostisch von Ursachen abzugrenzen, die epidemiologisch a priori sehr viel wahrscheinlicher sind, beispielsweise die koronare Herzerkrankung.

Therapie

Ähnlich wie zur klinischen Präsentation der HES sind auch zu deren Therapie keine umfangreichen Daten aus qualitativ hochwertigen klinischen Studien verfügbar. Insbesondere die Heterogenität der HES spiegelt sich hier noch unzureichend wieder.

Wie bereits erwähnt, steht bei allen Formen der HES mit definierter Ursache deren Behandlung im Vordergrund. In Betracht kommen bei den HESN je nach Zytogenetik gezielte Therapien mit „small molecules“, wie den Tyrosinkinaseinhibitoren, oder klassische zytoreduktive Therapien, am häufigsten unter Einsatz von Hydroxycarbamid.

Bei den FIP1L1-PDGFR-α-positiven Formen ist Imatinib die Therapie der ersten Wahl.

Hier ist mit Ansprechraten und auch anhaltenden Remissionen in nahezu 100% der Fälle zu rechnen. Die Behandlung ist relativ gut verträglich. Anders als bei der chronischen myeloischen Leukämie (CML) scheint in den meisten Fällen eine tägliche Dosis von 100 mg auszureichen. Aus Fallserien ist bekannt, dass auch FIP1L1-PDGFR-α-negative HES-Patienten auf Imatinib ansprechen können. Allerdings sind die Ansprechraten hier mit etwa 10–20% deutlich geringer [1, 6, 8]. Dies legt die Vermutung nahe, dass weitere, bisher nicht nachweisbare Mutationen in Tyrosinkinasen bestehen, die zumindest eine gewisse Relevanz für die Pathogenese haben. Insofern erscheint auch bei diesen Formen der HES ein zeitlich begrenzter Therapieversuch mit Imatinib gerechtfertigt. Bei Patienten, die auf diese Therapie ansprechen, ist allerdings mit einer weniger dauerhaften Remission als bei FIP1L1-PDGRF-α-positiven Fällen zu rechnen.

Bei den idiopathischen HES und den HESR-Formen werden unterschiedliche zytoreduktive bzw. immunmodulatorische Medikamente jeweils in Kombination mit Glukokortikoiden (GC) eingesetzt. Dabei sprechen die meisten HES-Formen zunächst gut auf die GC-Medikation an. In der bisher größten untersuchten Kohorte lag die Ansprechrate auf die GC-Monotherapie > 80% bei einer Rate vollständiger Remissionen > 50% [12, 19]. Allerdings werden zur langfristigen Krankheitskontrolle oft inakzeptabel hohe Dosen mit entsprechenden unerwünschten Wirkungen benötigt. Hinsichtlich der Steroideinsparung wurden mäßige Ansprechraten auf Hydroxycarbamid, Interferon-α und Ciclosporin A berichtet, die Therapien mussten häufig wegen Ineffektivität oder unerwünschten Wirkungen abgebrochen werden. Darüber hinaus kommen weitere zytotoxische bzw. immunsuppressive Medikamente wie Cyclophosphamid, Methotrexat und Azathioprin zum Einsatz. Systematische Daten zu deren Effektivität liegen kaum vor. Ausnahmen bilden einige HES-Sonderformen, v. a. die EGPA, bei der beispielsweise die Effektivität von Cyclophosphamid gut belegt ist.

Antiinterleukin-5-Therapie

Auf die zentrale pathogenetische Bedeutung von IL-5 wurde bereits eingegangen. Die einzige größere, methodisch gute, randomisierte und placebokontrollierte Studie zu HES wurde mit Mepolizumab, einem IL-5-Antikörper, durchgeführt. Es wurden FIP1L1-PFGRF-α-negative Patienten eingeschlossen, deren täglicher Prednisolonbedarf bei mindestens 20 mg lag. Die 85 randomisierten Patienten erhielten 9 Infusionen mit 750 mg Mepolizumab in 4-wöchigen Abständen oder entsprechende Placeboinfusionen. Die GC-Dosis wurde nach Protokoll reduziert, soweit dies klinisch und anhand der Laborparameter möglich war. Als primärer Endpunkt war eine tägliche GC-Dosis ≤ 10 mg über mindestens 8 Wochen definiert. Diesen Endpunkt erreichten 84% in der Verumgruppe vs. 43% in der Vergleichsgruppe (p < 0,001; [13]). Eine Subgruppenanalyse dieser Studie zeigte, dass Mepolizumab auch bei der L-HES effektiv war und diesbezüglich kein wesentlicher Unterschied zu den anderen HES-Formen bestand [14].

Die Wirksamkeit von Mepolizumab konnte darüber hinaus in Fallserien und kleineren unkontrollierten Studien gezeigt werden. In einer eigenen Pilotstudie an 10 EGPA-Patienten mit aktiver Erkrankung erreichten 8 eine vollständige Remission, definiert als Fehlen von Krankheitsaktivität unter einer täglichen Prednisolondosis ≤ 7,5 mg/Tag. Hier konnte erstmals ein Effekt, der über die reine Steroideinsparung hinausgeht, nachgewiesen werden. Das Follow-up dieser Studie zeigte aber auch, dass es nach Absetzen von Mepolizumab zu den bei dieser Entität bekannten hohen Rezidivraten kommt. Somit sollten jetzt Überlegungen, Mepolizumab auch zum Remissionserhalt einzusetzen, im Fokus weiterer Studien stehen. Vertretbar erscheint dieser Ansatz nicht zuletzt, da alle bisherigen Mepolizumabstudien ein gutes Sicherheitsprofil der Substanz nachwiesen.

Die vorliegenden Daten haben bislang nicht zur Zulassung für eine der untersuchten Indikationen durch die U.S. Food and Drug Administration (FDA) oder European Medicines Agency (EMA) geführt. Weitere Ergebnisse bleiben daher abzuwarten, bevor die Substanz breiter eingesetzt werden kann. Der Hersteller GSK stellt die Substanz im Rahmen eines „compassionate use program“ einigen Prüfzentren zur Behandlung refraktärer, lebensbedrohlicher HES-Fälle zur Verfügung. Weitere Antikörper gegen IL-5 befinden sich in verschiedenen Stadien der klinischen Prüfung.

Fazit für die Praxis

  • HES sind seltene und komplexe Erkrankungen, deren Diagnostik und Therapie aufwendig sind und deren Prognose ungünstig ausfallen kann.

  • Nach initialem Ausschluss der wichtigsten Differenzialdiagnosen sollte die Behandlung an einem spezialisierten Zentrum erfolgen.

  • Die Diagnostik hat die Identifikation primär behandelbarer Ursachen sowie die Bestimmung der Organbeteiligungen zum Ziel.

  • Ist die Grunderkrankung gezielt behandelbar, steht deren Therapie im Vordergrund.

  • Bei den anderen HES-Formen wird eine Glukokortikoidtherapie durchgeführt, meist begleitet von einer steroidsparenden Medikation.

Interessenkonflikt

Der korrespondierende Autor gibt für sich und seine Koautoren an, dass kein Interessenkonflikt besteht.

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