Der Internist

, Volume 52, Issue 5, pp 505–517

Kardiale Endorganschäden bei Diabetes

Authors

    • Klinik für KardiologieHerz- und Diabeteszentrum Mecklenburg-Vorpommern
  • W. Kerner
    • Klinik für Diabetes und StoffwechselerkrankungenHerz- und Diabeteszentrum Mecklenburg-Vorpommern
Schwerpunkt

DOI: 10.1007/s00108-010-2732-0

Cite this article as:
Motz, W. & Kerner, W. Internist (2011) 52: 505. doi:10.1007/s00108-010-2732-0
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Zusammenfassung

Koronare Herzkrankheit und Typ-2-Diabetes mellitus stellen quasi eine Syntropie dar. Entsprechend sind Kardiologen und Diabetologen gefordert, herzkranke Diabetiker interdisziplinär zu betreuen. Die häufig zusätzlich bestehende Hypertonie hat beim Diabetiker eine besonders hohe Morbiditäts- und Mortalitätsrate in Folge der Beteiligung der koronaren Mikrozirkulation. Die koronare Herzkrankheit ist charakterisiert durch eine rasche Progression und diffuse Ausbreitung bis in die Peripherie. Entsprechend sollte bei einer schweren diabetischen koronaren Herzkrankheit eher ein koronarchirurgisches Vorgehen angestrebt werden als eine interventionelle Stenttherapie, die eher für weniger schwere Fälle in Frage kommt. Bei der antihyperglykämischen Behandlung ist bisher nur eine Reduktion kardiovaskulärer Endpunkte unter Metformin weitgehend gesichert. Die Therapie mit Glitazonen ist wegen einer Zunahme der koronaren Morbidität und Mortalität unter Rosiglitazon wieder verlassen worden. Inwieweit Glukagon-like-Peptid-I-Analoga und Dipeptidylpeptidase-4-Inhibitoren kardiovaskuläre Endpunkte reduzieren, muss abgewartet werden. Deswegen beschränkt sich eine endpunktorientierte antiglykämische Behandlung weiter auf Insulin, Metformin und Sulfonylharnstoffe.

Schlüsselwörter

Koronare HerzkrankheitArterielle HypertonieAntihyperglykämische BehandlungAortokoronare BypassoperationPerkutane Koronarintervention

Cardial target-organ damage in diabetes

Abstract

Coronary heart disease and type 2 diabetes mellitus can be considered as a syntropy. Accordingly, cardiologists and diabetologists should organize an interdisciplinary car of the patient with both cardiac disease and diabetes mellitus. Arterial hypertension is frequently present in the diabetic condition and increases further morbidity and mortality rates due to the involvement of the coronary microcirculation. Coronary artery disease is characterized by a rapid progression and a diffuse distribution particularly in the periphery. Consequently in severe diabetic coronary artery disease coronary bypass surgery should be preferred rather than percutaneous coronary stenting, which should be favored in less severe cases. In the antihyperglycemic treatment a reduction in cardiovascular endpoints has only be documented after metformin. Therapy with thiazolidinediones has been terminated due to an increase in coronary morbidity and mortality under rosiglitazone. In as much glukagon-like peptid-I analogues und dipeptidylpeptidase 4 inhibitors will reduce cardiovascular endpoints has to be waited for. Thus an endpoint orientated antihyperglycemic treatment is limited to insulin, metformin and sulfonylureas.

Keywords

Coronary artery diseaseArterial hypertensionAntihyperglycemic treatmentCoronary artery bypass surgeryPercutaneous coronary intervention

Koronare Herzkrankheit und Diabetes mellitus treten häufig gemeinsam auf. Beide Krankheitsbilder beeinflussen sich gegenseitig negativ und morbiditätsrelevant. Zwei Drittel aller Patienten, die in einem Herzkatheterlabor koronarangiographiert werden, haben einen manifesten Diabetes mellitus oder zumindest einen gestörten Glukosestoffwechsel. Entsprechend sind hier Kardiologen und Diabetologen als Internisten gefordert, interdisziplinär zusammen zu arbeiten.

Annähernd zwei Drittel aller Patienten, die wegen einer stabilen koronaren Herzkrankheit (KHK) in einem Herzkatheterlabor koronarangiographiert werden, haben einen pathologischen Glukosestoffwechsel [36]. Ein Drittel hat einen manifesten Diabetes mellitus und ein weiteres Drittel hat entweder einen pathologischen oralen Glukosetoleranztest oder zumindest einen gestörten Nüchternblutzucker. Nur ein Drittel hat einen normalen Glukosestoffwechsel. Dies hat zur Konsequenz, dass Kardiologen und Diabetologen interdisziplinär zusammenarbeiten müssen, da koronare Herzkrankheit und Typ-2-Diabetes mellitus quasi eine Syntropie darstellen.

Die European Society of Cardiology (ESC) und die European Association for the Study of Diabetes (EASD) haben gemeinsame Leitlinien zur Diagnostik und Behandlung von Patienten erstellt, die sowohl an einer Herzerkrankung als auch einem Diabetes mellitus erkrankt sind [40]. Hintergrund der Leitlinien ist die Tatsache, dass sich beide Krankheitsbilder gegenseitig prognostisch ungünstig beeinflussen. Folgendes diagnostisches Vorgehen wird empfohlen:
  • Hauptdiagnose Diabetes mellitus: Bei bisher nicht bekannter KHK sollte ein Elektrokardiogramm, eine Echokardiographie sowie ein Stresstest durchgeführt werden. Sollten diese Befunde auf eine koronare Herzkrankheit hindeuten, ist die Konsultation eines Kardiologen hinsichtlich der weiteren Behandlung der Myokardischämie (nicht-invasives oder invasives Vorgehen) erforderlich.

  • Hauptdiagnose koronare Herzkrankheit: Bei bisher nicht bekanntem Diabetes mellitus wird ein oraler Glukosetoleranztest, die Bestimmung der Blutlipide, der Blutglukose sowie des HbA1c empfohlen. Sind diese Befunde richtungsweisend für einen Diabetes mellitus oder weisen sie auf eine pathologische Glukosetoleranz hin, empfiehlt sich ein diabetologisches Konsil. Im Falle eines bekannten Diabetes mellitus sollte nach einer potenziell vorliegenden Nephropathie gesucht werden. Im Falle einer unzureichenden glykämischen Einstellung (HbA1c >7,0%) wird die Hinzuziehung eines Diabetologen empfohlen.

Dieser Diagnosealgorithmus ist sehr sinnvoll und zeigt die Notwendigkeit des interdisziplinären Vorgehens beim herzkranken Diabetiker (Abb. 1).

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Abb. 1

Diagnosealgorithmus abhängig vom Einweisungsgrund: Ist der Diabetes mellitus (DM) der Einweisungsgrund sollte ein Screening auf das Vorliegen einer koronaren Herzkrankheit (KHK) erfolgen (PCI: perkutane koronare Intervention), bei Einweisungsgrund sämtlicher Formen der koronaren Herzkrankheit ein Screening auf eine Störung des Glukosestoffwechsels (OGTT: oraler Glukosetoleranztest)

Diabetes und hypertensive Herzkrankheit

Die häufig zusätzliche bestehende arterielle Hypertonie stellt für Diabetiker ein zentrales Problem dar. Der Hypertonus tritt beim Diabetes – insbesondere bei einer Insulintherapie – doppelt so häufig auf wie bei der nichtdiabetischen Bevölkerung. Die wesentliche Zielorganschädigung bei der arteriellen Hypertonie ist die linksventrikuläre Hypertrophie, die früh zu einer Störung der diastolischen Funktion und später zu einer progressiven Dilatation des linken Ventrikels und Einschränkung der linksventrikulären Auswurffraktion führt. Bei identischer Blutdruckerhöhung lag die Prävalenz einer linksventrikulären Hypertrophie bei hypertensiv-diabetischen Patienten bei 72% und bei Hypertonikern ohne Diabetes mellitus bei 32% [19].

Der Hypertonus tritt beim Diabetes doppelt so häufig wie bei der nichtdiabetischen Bevölkerung auf

Eine weitere wesentliche Ursache für die hohe Morbiditäts- und Mortalitätspotenz der Konstellation „Hochdruck und Diabetes“ könnte die Beteiligung der Mikrozirkulation sein. Selbst Hypertoniker mit einem normalen Koronarangiogramm, d. h. ohne obstruktive atherosklerotische Veränderungen, haben in der Regel bereits eine eingeschränkte funktionelle Regulationsbreite des koronarvaskulären Systems um 30%. Die Media der mikrovaskulären Koronargefäße ist verdickt und hypertrophiert. Weiter besteht eine perivaskuläre Fibrose in der Umgebung der koronaren Widerstandsgefäße. Zusätzlich ist die endotheliale NO-vermittelte Dilatationskapazität der hypertensiven Kranzgefäße vermindert [22, 50].

Bei Diabetikern könnte die Störung der koronaren Mikrozirkulation mit konsekutiver Myokardischämie eine wichtige Rolle bei der Entwicklung einer Myokardschädigung im Sinne einer diabetischen Kardiomyopathie spielen. Auch Diabetiker, bei denen keine koronare Herzkrankheit besteht, haben eine eingeschränkte koronare Regulationsbreite. Bei Patienten mit insulinbehandeltem Diabetes mellitus, bei denen klinisch wegen einer Angina-pectoris-Symptomatik eine koronare Herzkrankheit vermutet wurde, jedoch koronarangiographisch Stenosen der großen epikardialen Kranzgefäße ausgeschlossen worden waren, fand man eine signifikante Störung der koronaren Mikrozirkulation. Im Vergleich zu normotensiven Kontrollpersonen mit einem normalen Glukosestoffwechsel konnte eine signifikante Reduktion des maximalen Koronarflusses, eine Verminderung der Koronarreserve und eine gestörte diastolische Funktion nachgewiesen werden [49].

Analog zur arteriellen Hypertonie ist die Endothelfunktion beim Diabetes mellitus früh gestört und es besteht im weitesten Sinne eine Störung der endothelialen NO-Kopplung mit der glatten Gefäßmuskulatur auf der Ebene der koronaren Mikrozirkulation. Die häufig zusätzlich vorliegende linksventrikuläre Hypertrophie prädisponiert bei vorhandenen obstruktiven atherosklerotischen Läsionen der epikardialen Kranzarterien und der simultan bestehenden Störung der koronaren Mikrozirkulation zu einer myokardialen Ischämie ([22]; Tab. 1)

Tab. 1

Arterielle Hypertonie und Diabetes mellitus haben ähnliche kardiale Endorganschädigungen und beeinflussen sich gegenseitig negativ

Linksventrikuläre Hypertrophie

Einschränkung der Koronarreserve

Störung der Endothelfunktion

Myokardfibrose

Arterielle Hypertonie

+

+

+

+

Diabetes mellitus

+

+

+

+

Arterielle Hypertonie + Diabetes mellitus

+++

+

+

++

Ein hypertoner Diabetiker besitzt im Vergleich zu normotensiven stoffwechselgesunden Personen ein 4-fach erhöhtes statistisches Risiko, einen tödlichen oder nicht-tödlichen Myokardinfarkt zu erleiden. Die International Society of Hypertension (ISH) und die Deutsche Hochdruckliga stufen jeden Hypertoniker mit zusätzlich bestehendem Diabetes mellitus bereits als einen Hochrisikopatienten ein, weil bei dieser Konstellation eine 20- bis 30%ige Wahrscheinlichkeit für das Auftreten eines kardiovaskulären Ereignisses innerhalb der nächsten 10 Jahre besteht. Aus diesem Grunde wird beim Vorliegen eines Diabetes mellitus eine medikamentöse antihypertensive Therapie mit dem Ziel gefordert, den systolischen Blutdruck <135 und den diastolischen <85 mmHg zu senken.

Antihypertensive Therapie

Generell unterscheidet sich die medikamentöse antihypertensive Therapie des Diabetikers nicht vom Nichtdiabetiker. Allerdings sind die empfohlenen niedrigen Zielblutdruckwerte in der Regel nur mit einer Kombinationstherapie aus 2–3 Medikamenten zu erreichen. Hinsichtlich der Auswahl der antihypertensiven Substanzen sollte man beachten, dass β-Rezeptorenblocker und Thiazide den Glukosestoffwechsel bei Typ-2-Diabetikern verschlechtern. Deshalb sollten diese Substanzen nicht an erster Stelle gegeben werden. Stattdessen empfiehlt es sich, mit einem ACE-Hemmer oder einem Angiotensin-I-Blocker zu beginnen. In der Life-Studie konnte gezeigt werden, dass Losartan dem selektiven β-Blocker Atenolol hinsichtlich der Reduktion kardiovaskulärer Endpunkte überlegen war [14, 32].

Diabetes und koronare Herzkrankheit

Bei Diabetikern ist die Inzidenz der koronaren Herzkrankheit und des akuten Myokardinfarkts gegenüber Stoffwechselgesunden deutlich erhöht. In einer kleinen finnischen Studie hatten Typ-2-Diabetiker dasselbe hohe Myokardinfarktrisiko wie Nicht-Diabetiker nach dem ersten Myokardinfarkt. Deutsche Registerdaten zeigen, dass Typ-2-Diabetiker bereits mit einem Nicht-ST-Strecken-Hebungsinfarkt eine vergleichbar hohe Mortalität wie Nicht-Diabetiker mit einem ST-Strecken-Hebungsinfarkt haben.

Eine wesentliche Ursache für die hohe Atherogenität des Typ-2-Diabetes mellitus dürften die zirkulierenden Glykosylierungsprodukte (AGE, RAGE) als Folge der Hyperglykämie und die koronare Endothelfunktionsstörung durch zirkulierende Zytokine sein. Weiterhin wird über eine Prädisposition zur Plaqueruptur berichtet. Auch besteht eine erhöhte Neigung der Thrombozyten zur Aggregation in Folge einer vermehrten Ausbildung von Glykoprotein-IIb/IIIa-Rezeptoren. Häufig bestehen bei Diabetikern zusätzlich eine arterielle Hypertonie und eine Dyslipidämie im Sinne einer LDL-Erhöhung. Die bekannte Atherogenität der arteriellen Hypertonie und hoher zirkulierender LDL-Partikel schädigen synergistisch mit dem Diabetes die Gefäße.

Im Koronarangiogramm zeigt sich typischerweise ein diffuser atherosklerotischer Befall der oft sehr kleinlumigen Kranzgefäße, der oft bis tief in die Peripherie reicht (Abb. 2). Deswegen sind katheterinterventionelle und herzchirurgische Verfahren technisch häufig schwierig und langfristig und oft nicht nachhaltig [21, 45, 47, 48].

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Abb. 2

Ein langjährig bestehender Diabetes mellitus führt an den großen epikardialen Kranzarterien zu einer diffusen Arteriosklerose, die häufig bis tief in die Peripherie reicht. a 73-jährige Patientin, 24 Jahre Typ-2-Diabetes, langstreckige Stenose des R. interventricularis anterior (Pfeile). b 51-jährige Patientin, 37 Jahre Typ-1-Diabetes, schwere diffuse Arteriosklerose sämtlicher Äste der linken Kranzarterie

Diabetes und koronare Revaskularisation

Stents

Es gab Hinweise, dass nach einer Implantation von Drug Eluting Stents (DES) das Risiko für eine unter Umständen tödliche koronare Spätthrombose höher ist als nach Implantation von Bare Metal Stents (BMS). In der kürzlich vorgestellten Basket-Prove-Studie [26] wurden 2314 Patienten randomisiert, um entweder einen Sirolimus freisetzenden Cypher®-Stent, einen Everolimus freisetzenden Xience-V®-Stent mit einem verbesserten Stentdesign oder einen BMS zu erhalten. Dabei zeigte sich, dass die Notwendigkeit einer erneuten Revaskularisationsmaßnahme nach Verwendung von DES signifikant geringer war als nach Verwendung des BMS, wobei sich kein Unterschied hinsichtlich Cypher®- oder Xience-V®-Stent fand. Hinsichtlich des kombinierten primären Endpunkts kardiovaskulärer Tod und nicht-tödlicher Myokardinfarkt fand sich kein signifikanter Unterschied in allen 3 Stentgruppen. Allerdings zeigte sich ein eindeutiger Trend zugunsten der DES. In der Basket-Prove-Studie hatten allerdings nur 18% aller Patienten einen Diabetes mellitus.

In einer umfangreichen Metaanalyse wurden DES und BMS bei 3852 Diabetikern verglichen [46]. Falls die duale Thrombozytenaggregationshemmung <6 Monate betrug, war die Mortalität nach DES höher als nach BMS, während sich kein Unterschied hinsichtlich Mortalität und Myokardinfarkt fand, wenn die duale Thrombozytenaggregationshemmung über ≥6 Monate ausgedehnt wurde. Allerdings war die Restenoserate unabhängig von der Dauer der dualen Thrombozytenaggregationshemmung nach DES- niedriger als nach BMS-Implantation. Eine geringere Rezidivrate zeigte sich auch in der Scorpius-Studie [9], in der ein Sirolimus freisetzender Cypher®-Stent gegenüber einem BMS untersucht wurde.

Die Verwendung von Drug Eluting Stents scheint bei Diabetikern die koronare Morbidität und Mortalität günstig zu beeinflussen

Die Verwendung von Drug Eluting Stents scheint bei Diabetikern die koronare Morbidität und Mortalität günstig zu beeinflussen

Randomisierte klinische Endpunktstudien mit Diabetes mellitus als primäres Einschlusskriterium stehen weiterhin noch aus. Nachdem die In-Stent-Rezidivstenose zu einem akuten Myokardinfarkt führen kann, ist es wahrscheinlich und konklusiv anzunehmen, dass die Verwendung von DES bei Diabetikern die koronare Morbidität und Mortalität günstig beeinflusst, wenn eine 12-monatige duale Behandlung mit Acetylsalicylsäure und Clopidogrel gewährleistet ist. Belastbare Daten, die eine Präferenz für einen speziellen DES rechtfertigen, stehen weiter aus.

Thrombozytenaggregationshemmung

Gerade Diabetiker haben eine erhöhte Gerinnungsbereitschaft und eine verstärkte Neigung zur Thrombozytenaggregation. Die Achillesferse der Drug-Eluting-Stents ist die Spätthrombose als Folge einer verzögerten beziehungsweise inkompletten Re-Endotheliasierung nach Stentimplantation. Die Deutsche Gesellschaft für Kardiologie (DGK) empfiehlt deswegen generell bei Diabetikern, unabhängig des Vorliegens weiterer Risikofaktoren, eine 12-monatige duale Behandlung mit Acetylsalicylsäure und Clopidogrel [44].

Clopidogrel hat einen sehr komplexen pharmakokinetischen Aktivierungsweg. 85% der Substanz wird durch zirkulierende Esterasen zu einem inaktiven Metaboliten abgebaut. Die restlichen 15% werden in der Leber durch 2 Cytochromaktivierungsschritte, insbesondere durch CYP2C19, aktiviert. Entsprechend resultiert nur eine lose Beziehung hinsichtlich einer Loading-Dose von 600 mg und der resultierenden Plättchenhemmung. Eine ausbleibende Plättchenhemmung unter Clopidogrel ist offensichtlich bei der Genese der koronaren Spätthrombose involviert. Prasugrel dagegen hat einen wesentlich einfacheren Aktivierungsweg: Rund 80% der Substanz werden nur über einen einzigen Cytochromaktivierungsweg aktiviert [52]. In den Untergruppen der Diabetiker und der Patienten mit einem ST-Strecken-Hebungs-Infarkt fand sich in der TIMI-38-Studie [33] eine signifikante Überlegenheit von Prasugrel gegenüber Clopidogrel hinsichtlich der klinischen Ereignisrate.

Zusammenfassend erscheint es sinnvoll, bei Diabetikern, die einen DES erhalten, Prasugrel gegenüber Clopidogrel zu bevorzugen. Inwieweit die neue Substanz Ticagrelor Vorteile gegenüber Prasugrel bietet, bleibt abzuwarten [51]. Auf jeden Fall sollte von der Implantation eines DES Abstand genommen werden, wenn die Notwendigkeit einer dauernden Kumarintherapie besteht, da eine Dreifachtherapie mit Acetylsalicylsäure, Thienopyridien (Clopidogrel/Prasugrel) und Kumarinen (Falithrom/Marcumar) mit einem hohen Blutungsrisiko einhergeht. Die Wirkung von CYP2C19 wird durch viele Phamaka und die genetische Konstitution beeinflusst.

Perkutane Intervention oder Bypass?

Zur Zeit gibt es 3 randomisierte Studien mit aktuellen Interventionstechniken, die zur Frage perkutane Intervention oder Bypassoperation generell und bei Diabetikern Antworten geben. Diese sind die SYNTAX-, die kleinere CARDIA- und die BARI-2D-Studie.

In der SYNTAX-Studie [42], wurden über 3000 Patienten mit koronarer 3-Gefäßkrankheit mit und ohne Beteiligung des linken Hauptstamms hinsichtlich Bypassoperation oder perkutaner koronarer Intervention (PCI) mit DES (Taxus®-Stent) randomisiert. Beide Behandlungsgruppen unterschieden sich nicht hinsichtlich der Gesamtmortalität. Die „major adverse events“ (Tod jeglicher Ursache, Schlaganfall, Myokardinfarkt und erneute Revaskularisationsmaßnahme) waren nach 12 Monaten in der PCI-Gruppe mit 17,8% gegenüber 12,4% in der Bypassgruppe signifikant erhöht, insbesondere durch eine erhöhte Rate von Revaskularisationseingriffen in der PCI-Gruppe. Die zerebrovaskulären Ereignissen waren in der PCI-Gruppe signifikant geringer als bei den operativ behandelten Patienten (0,6 vs. 2,2%, p=0,003). Die Schwere und Komplexität der koronaren Herzkrankheit wurden an Hand des SYNTAX-Scores ermittelt. In der Untergruppe mit einem hohen Score von ≥33 war der Unterschied in der kumulativen Ereignisrate am größten (PCI: 23,4%, Bypassoperation: 10,9%), während sich in der Untergruppe mit einem Score von 0–22 kein Unterschied fand.

Mittlerweile wurde auch die Untergruppe der 452 Diabetiker der SYNTAX-Studie [7] publiziert. Wie zu erwarten fand man in beiden Behandlungsgruppen eine höhere 1-Jahres-Mortalität bei den Diabetikern im Vergleich zu den Nichtdiabetikern. Im Vergleich zur Bypassoperation war die Mortalität nach Stenttherapie bei Diabetikern mit hochkomplexen Läsionen höher (4,1% vs. 13,5%). Weiterhin führte eine Stentbehandlung bei Diabetikern erheblich häufiger zu einer erneuten Revaskularisationsmaßnahme als eine Bypassoperation (6,4 vs. 20,3%). Bei Nichtdiabetikern war der Unterschied deutlich geringer (5,7% vs. 11,1%). Allerdings fand sich kein Unterschied in der Gesamtmortalität und in der Schlaganfallrate in beiden Interventionsgruppen (Abb. 3).

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Abb. 3

SYNTAX- Studie: Untergruppe Diabetiker nach 12 Monaten (adaptiert nach [7]). Bei Diabetikern traten postprozedurale Ereignisse nach koronarer Stenttherapie wesentlich häufiger als nach einer Bypassoperation auf (MACCE: „major adverse cardiac and cerebrovascular event“, MI: Myokardinfarkt, DES: Drug Eluting Stent)

Die CARDIA-Studie [28] ist die bisher einzige – allerdings kleine – randomisierte reine Diabetesstudie, in der die Stenttherapie mit der Bypasschirurgie verglichen wurde. Verwendet wurde der Sirolimus freisetzende Cypher®-Stent. Nach 1 Jahr war der primäre Endpunkt (Kombination aus Gesamtmortalität, Myokardinfarkt und Schlaganfall) in der operativ versorgten Gruppe (10,5%) und PCI-Gruppe (13,0%) nicht signifikant unterschiedlich. Allerdings war die Notwendigkeit einer erneuten Revaskularisationsmaßnahme in der PCI-Gruppe 5-mal höher als in der Bypassgruppe (11,8% vs. 2,0%; p<0,001).

In der BARI-2D-Studie [8] wurden 2368 Patienten mit Typ-2-Diabetes und koronarer Herzkrankheit in 2 Gruppen randomisiert. In der Revaskularisationsgruppe wurden die Diabetiker rasch revaskularisiert (PCI, Bypassoperation) und gleichzeitig intensiv medikamentös behandelt. Diese Gruppe wurde zusätzlich hinsichtlich nach PCI und Bypassoperation differenziert. Die 2. Gruppe erhielt primär eine intensive medikamentöse Therapie. Nach 5 Jahren unterschied sich die Überlebensrate (88,3%) der Revaskularisationsgruppe nicht von der medikamentös behandelten Gruppe (87,8%). In der PCI-Untergruppe unterschieden sich die Endpunkte wie Tod, Myokardinfarkt und Schlaganfall nicht von der medikamentös behandelten Gruppe, während in der Bypassoperationsuntergruppe diese Endpunkte signifikant niedriger als in der medikamentös behandelten Gruppe waren (22,4% vs. 30,5%).

Zusammenfassend kann man aus den 3 Studien (Tab. 2) schließen,
  • dass bei Diabetikern mit einer leichteren und diffusen koronaren Herzkrankheit generell eine Zurückhaltung mit Revaskularisationsmaßnahmen sinnvoll ist und

  • eine intensive medikamentöse Therapie bevorzugt werden sollte (BARI 2D).

  • Die PCI mit medikamentenbeschichteten Stents ist nur bei weniger komplexen Koronarläsionen gerechtfertigt (SYNTAX).

  • Dagegen sollten Diabetiker mit einer komplexen koronaren Dreigefäßkrankheit wegen der hohen Rate an Revaskularisationseingriffen eher operiert werden, anstatt interventionell behandelt werden (SYNTAX).

  • Die Empfehlung des Therapieverfahrens muss auf einer eingehenden Analyse des Koronarbefunds des individuellen Falles erfolgen. Idealerweise besteht ein etabliertes Konsil zwischen Kardiologen und Herzchirurgen.

Tab. 2

Vergleich der 3 Studien SYNTAX/Diabetes mellitus [7], CARDIA und BARI-2D hinsichtlich Mortalität, Tod, Myokardinfarkt, Schlaganfall und erneute Revaskularisationsmaßnahme

SYNTAX Diabetes mellitusa

CARDIAa

BARI 2Db

 

PCI-Stratum

OP-Stratum

PCI

OP

p

PCI

OP

p

PCI

Med

p

OP

Med

p

n

231

221

254

248

798

807

378

385

Mortalität

8,4%

6,4%

0,43

3,2%

3,2%

0,97

10,8%

10,2%

0,48

13,6%

16,4%

0,33

Ereignisse Tod, Myokardinfarkt, Schlaganfall

10,1%

10,3%

0,96

13,0%

10,5%

0,39

23,0

21,1%

0,15

22,4%

30,5%

0,01

Revaskularisationc

20,3%

6,4%

<0,001

11,8%

2,0%

<0,001

Follow-up: a 1 Jahr, b 3 Jahre. c Perkutane koronare Intervention (PCI) oder Operation (OP). Med: medikamentöse Behandlung.

Die oben genannten Studien bestätigen auch die klinische Erfahrung der Autoren, dass gerade bei der diabetischen koronaren Herzkrankheit mit ihren typischen diffusen bis in die Peripherie reichenden Befall häufig die Bypasschirurgie die wesentlich nachhaltigere Maßnahme ist als die Stenttherapie. Die Stenttherapie eignet sich insbesondere zur Versorgung von fokalen atherosklerotischen Läsionen.

Bei der diabetischen KHK ist die Bypasschirurgie häufig die nachhaltigere Maßnahme als die Stenttherapie

Beim akuten Myokardinfarkt ist bei Diabetikern wie auch bei Nichtdiabetikern die rasche direkte PCI gegenüber der Lysetherapie zu bevorzugen. Dies ist besonders wichtig, da Diabetiker eine höhere Infarktmortalität als Nichtdiabetiker haben. Eine chirurgische Maßnahme kommt beim akuten Myokardinfarkt nur in Ausnahmefällen in Betracht, wenn ein interventioneller Eingriff wegen einer speziellen Koronar- bzw. Stenoseanatomie nicht sinnvoll erscheint. Die Mortalität der Bypasschirurgie ist generell beim akuten Myokardinfarkt deutlich erhöht.

Diabetes, Herzinsuffizienz und Herzrhythmusstörungen

Diabetes ist ein ernster prognostisch ungünstiger Faktor bei der Herzinsuffizienz. Die Inzidenz ist bei Diabetikern doppelt bis 5-fach höher als bei Nicht-Diabetikern. In der ONTARGET-Studie fand man als Nebenbefund, dass die Inzidenz der Herzinsuffizienz bei Diabetikern deutlich gegenüber der Nicht-Diabetiker-Gruppe erhöht war. Inwieweit die diabetische Stoffwechsellage selbst klinisch relevant zur Entwicklung im Sinne einer diabetischen Kardiomyopathie einer Myokardinsuffizienz führt, ist bisher nicht geklärt. Tierexperimentell führt eine toxische Schädigung der Inselzellen des Pankreas zu einer Einschränkung der myokardialen Kontraktilität. Bei Diabetikern findet man häufig eine linksventrikuläre Hypertrophie, eine myokardiale Fibrosierung sowie eine diastolische und systolische Störung der Funktion des linken Ventrikels. Die häufige vorkommende Trias (i) Diabetes mellitus, (ii) arterielle Hypertonie und (iii) koronare Herzkrankheit prädisponiert offensichtlich besonders zur Entwicklung einer Myokardinsuffizienz [6, 27].

Generell unterscheidet sich die Therapie der Herzinsuffizienz nicht von Nichtdiabetikern.

ACE-Hemmer sind bei allen Schweregraden indiziert, Angiotensin-1-Rezeptorenblocker bei ACE-Hemmer-Unverträglichkeit und bei schweren Formen in Kombination mit ACE-Hemmern. Weiterhin sind β-Rezeptorenblocker (Metoprololtartrat, Bisoprolol, Carvedilol) wie bei Nichtdiabetikern als First-line-Substanzen empfohlen. Generell wird bei herzinsuffizienten Diabetikern eine enge Stoffwechselkontrolle empfohlen.

Aldosteronantagonisten können auch bei Diabetikern zusätzlich bei schweren Formen der Herzinsuffizienz eingesetzt werden. Allerdings ist eine sorgfältige Überwachung der Nierenfunktion und der Elektrolyte unabdingbar. Bei Diabetikern liegt häufig eine diabetische Nephropathie vor, sodass Aldosteronantagonisten in diesen Fällen sehr differenziert eingesetzt werden müssen. Hinsichtlich der Diuretikatherapie sollten Thiaziddiuretika eher mit Zurückhaltung angewendet werden, da diese den Glukosestoffwechsel ungünstig beeinflussen. Stattdessen sollte Schleifendiuretika der Vorzug gegeben werden.

Üblicherweise orientiert sich heute die Indikation zur oralen Antikoagulation bei Vorhofflimmern an den CHA2DS2-VASc-Score. Das Vorliegen eines Diabetes mellitus wird mit 1 Punkt bewertet, ein abgelaufener Schlaganfall mit 2 Punkten. Liegen mehr als 2 Punkte vor, wird eine orale Antikoagulation empfohlen [10].

Inzidenz und Prävalenz von ventrikulären Tachyarrhythmien sind bei Diabetikern gegenüber Nicht-Diabetikern erhöht. Diese interessanten, vorwiegend auf epidemiologischen Studien basierenden Befunde sind unbestritten. Allerdings haben diese Befunde in den Empfehlungen der internationalen Fachgesellschaften bisher keine Berücksichtigung gefunden, da es keine durch Studien abgesicherte Daten gibt, die eine differente Behandlung von Herzrhythmusstörungen bei Diabetikern rechtfertigen. Weiterhin gelten auch für Diabetiker die Empfehlungen zur Primär- und Sekundärprophylaxe des plötzlichen Herztodes wie für Nicht-Diabetiker [25].

Antihyperglykämische Behandlung und kardiovaskuläre Endpunkte

Die allgemein empfohlene und in der Praxis weitgehend akzeptierte medikamentöse Behandlung des Typ-2-Diabetes mit Metformin als primärem Antidiabetikum führt zu einer Senkung des HbA1c um 1% [43]. Die Senkung des HbA1c-Wertes ist umso größer, je höher dessen Ausgangswert ist [13]. Diese Beobachtung gilt nicht nur für Metfomin sondern für alle Antidiabetika insgesamt. Zusätzlich zu Metformin gegebene Antidiabetika bewirken folgende weitere Absenkungen des HbA1c-Wertes [37]:
  • Sulfonylharnstoffe 0,8%,

  • Glinide 0,7%,

  • Glitazone 1%,

  • Glukosidaseinhibitoren 0,7%,

  • Gliptine 0,8%,

  • Glukagon-like-Peptid-1-Analoga 1%.

Nach dem Arzneiverordnungsreport 2009 [41] wurden im Jahre 2008 in Deutschland jeweils ca. 500 Mio. definierte Tagesdosen Metformin und Sulfonylharnstoffe verordnet. Die Verordnungen aller anderen oralen Antidiabetika zusammen lagen unter 150 Mio. definierten Tagesdosen.

Therapieziele

Ein enttäuschendes Ergebnis der UKPDS (United Kingdom Diabetes Study) war der Befund, dass durch eine Senkung des HbA1c von 7,9 auf 7,0% die Herzinfarkte zwar von 11,5 auf 10,4/1000 Patienten/Jahr tendenziell, aber nicht signifikant gesenkt werden konnten (p=0,052; [3]). Aus dieser Beobachtung entwickelte sich die Mutmaßung, dass eine weitere Absenkung des HbA1c auf Werte unter 6,5% nötig ist, um das Risiko makrovaskulärer Ereignisse zu reduzieren, was sogar in manchen Leitlinien zum Ausdruck kam. In den letzten 10 Jahren wurde diese Hypothese in 3 großen randomisierten Studien geprüft: ACCORD, ADVANCE, VADT [4, 16, 20]. Eine aktuelle Metaanalyse, die diese 3 Studien und die UKPDS einschließt [12], kam zu folgendem Ergebnis: Eine intensive Blutzuckersenkung führt zu einer geringen, grenzwertig signifikanten Reduktion der „major adverse cardiac events“ (Hazard Ration 0,91; 95%-Konfidenzintervall 0,84–0,99). Dieses Ergebnis ist hauptsächlich auf die Reduktion nicht-tödlicher Herzinfarkte zurückzuführen (HR 0,85; CI 0,76–0,94). Gesamtmortalität und kardiovaskuläre Mortalität waren nicht signifikant vermindert. Die intensive Blutzuckersenkung führte erwartungsgemäß zu einer deutlichen und signifikanten Zunahme schwerer Hypoglykämien (HR 2,48; CI 1,91–3,21). In der Subgruppenanalyse zeigten sich Hinweise, dass Patienten mit kurzer Diabetesdauer und fehlenden Hinweisen auf eine makrovaskuläre Erkrankung mehr von einer intensiven Blutzuckersenkung profitieren könnten. Diese Vermutung wird durch das Ergebnis der UKPDS-Follow-up-Studie unterstützt [23].

Insgesamt scheint es vernünftig, für HbA1c als generelles Therapieziel Werte zwischen 6,5 und 7% zu postulieren. Dies ist als Kompromiss zwischen Vermeidung von mikro- und makrovaskulären Schäden und der Vermeidung schwerer Hypoglykämien aufzufassen.

Wichtig ist insgesamt, für jeden Patienten ein individuelles Ziel festzulegen.

Bei Patienten mit kurzer Diabetesdauer und fehlenden Anzeichen für makrovaskuläre Erkrankungen, die mit Antidiabetika behandelt werden, die keine Hypoglykämien verursachen (z. B. Metformin), können auch Werte unter 6,5% angestrebt werden. Bei Patienten mit bereits bestehenden makroangiopathischen Veränderungen, bei Patienten mit Hypoglykämieneigung und bei Patienten mit erhöhten Blutzuckerwerten trotz hoher Insulindosen sind auch Werte über 7% akzeptabel, speziell, wenn abzuschätzen ist, dass mikrovaskuläre Schäden die Lebensqualität und -erwartung des Patienten nicht beeinflussen werden.

Metformin

Seit der Publikation der UKPDS im Jahre 1998 [2] gilt Metformin als das Antidiabetikum der ersten Wahl zur Therapie des Typ-2-Diabetes mit Übergewicht. Bei mit Metformin „intensiv“ behandelten Patienten (HbA1c =7,4%) konnte nach 10,7 Jahren gegenüber den mit Diät „konventionell“ behandelten Patienten (HbA1c =8,0%) eine signifikante Reduktion des relativen Risikos für das Auftreten der primären Endpunkte beobachtet werden (32% für alle diabetesbezogenen Endpunkte, 42% für diabetesbezogenen Tod, 36% für die Gesamtmortalität). Unter den sekundären Endpunkten war die Reduktion des relativen Risikos für Myokardinfarkte mit 39% ebenfalls signifikant (p=0,01). Beim Vergleich der einzelnen medikamentösen Therapiearten (Metformin, Sulfonylharnstoffe, Insulin) schnitt Metformin bei der Risikoreduktion für alle diabetesbezogenen Endpunkte, für die Gesamtmortalität und für das Auftreten von Schlaganfällen signifikant besser ab als die anderen Medikamente.

In diesem Zusammenhang ist eine weitere Studie erwähnenswert, in der 390 bereits mit Insulin behandelte Typ-2-Diabetiker in randomisierter Reihenfolge zusätzlich für 4,3 Jahre entweder mit Metformin oder mit Placebo behandelt wurden ([29]; HOME-Studie). Der primäre Endpunkt (kombinierte mikro- und makrovaskuäre Mortalität und Morbidität) konnte durch die Therapie mit Metformin nicht beeinflusst werden, was bei der kurzen Therapiedauer und bei der Einbeziehung mikrovaskulärer Ereignisse nicht verwunderlich ist. Bemerkenswert ist jedoch eine signifikante Reduktion des makrovaskulären Risikos als sekundärem Endpunkt (relative Risikoreduktion 39%, p=0,02).

In einer kürzlich erschienenen Metaanalyse wurde der Einfluss der Therapie mit Metformin auf die kardiovaskulären Ereignisse und auf die kardiovaskuläre Mortalität von Typ-2-Diabetikern untersucht [30]. Diese Metaanalyse bestätigt den in der UKPDS beobachteten signifikanten Vorteil von Metformin gegenüber Placebo. Nicht bestätigt wird der in der UKPDS festgestellte Vorteil von Metformin gegenüber anderen medikamentösen Therapien. In der Metaregressionsanalyse zeigte sich ein signifikanter Zusammenhang zwischen der Reduktion kardiovaskulärer Ereignisse und der Studiendauer, was die Aussagekraft der UKPDS als der Studie mit der deutlich längsten Dauer unterstreicht.

Die schwerwiegendste Nebenwirkung der Therapie mit Metformin ist die sehr selten auftretende, aber potenziell letal verlaufende Laktatazidose. Als Risikofaktoren für das Auftreten einer Laktatazidose und damit als Kontraindikationen für die Verordnung von Metformin gelten Niereninsuffizienz, schwere Herzinsuffizienz, Leberzirrhose und perioperative Zustände. In Anbetracht der Seltenheit der durch Metformin induzierten Laktatazidose ist es nicht verwunderlich, dass wenig belastbare Daten zur Entstehung dieser Komplikation vorliegen, weshalb die Empfehlungen zur Vermeidung der Laktatazidose auf allgemeiner klinischer Erfahrung beruhen. In unserer Klinik erhalten alle Patienten mit einer nach MDRD (Modification of Diet Renal Disease) ermittelten renalen Clearance <60 ml/min, einer Herzinsuffizienz NYHA III und IV, allen Stadien einer Leberzirrhose sowie 2 Tage vor operativen Eingriffen kein Metformin. Nach neuerer Literatur [5, 17, 18] muss man daran zweifeln, ob es gerechtfertigt ist, Metformin Patienten mit schwerer Herzinsuffizienz vorzuenthalten. Es scheint, dass auch solche Patienten von Metformin hinsichtlich Mortalität und Verlauf der Herzinsuffizienz profitieren, ohne dass Laktatazidosen auftreten.

Sulfonylharnstoffe

Sulfonylharnstoffe sind neben Metfomin die am längsten verwendeten oralen Antidiabetika. Hauptvertreter dieser Substanzgruppe und am besten untersucht ist das Glibenclamid, das aus Marketinggründen in den letzten 15 Jahren zunehmend durch das wesentlich weniger gut untersuchte Glimepirid ersetzt wird. Glibenclamid ist eines der Antidiabetika, die in der UKPDS in einem der intensiven Therapiearme untersucht wurde [3]. Unter Glibenclamid war, wie unter Insulin, nach 10 Jahren bei einer HbA1c-Senkung von 7,9 auf 7,2% der Aggregatendpunkt für alle diabetesbezogenen Ereignisse signifikant um 18% vermindert (p=0,018). Diese Verminderung kam vor allem durch die Reduktion der mikrovaskulären Ereignisse zustande. Eine signifikante Reduktion der Herzinfarktrate war nicht festzustellen (−22%; p=0,056). Die Gewichtszunahme war unter Glibenclamid um 1,7 kg größer als unter konventioneller Therapie (p<0,001). Schwere Unterzuckerungen traten unter Glibenclamid bei 1,4% der Patienten/Jahr auf, im Vergleich zu 0,7% unter konventioneller Therapie. In einer populationsbasierten Studie aus England werden die Inzidenzraten von Hypoglykämien bei Typ-2-Diabetikern berichtet: Sie betragen unter Insulin 11,8, unter Sulfonylharnstoffen 0,9 und unter Metformin/Diät 0,05/100 Patientenjahre.

Die wichtigste Kontraindikation gegen die Verwendung von Glibenclamid ist die Niereninsuffizienz.

Die gestörte Nierenfunktion führt zur Akkumulation von Abbauprodukten von Glibenclamid mit hypoglykämischer Wirkung. Patienten mit einer MDRD-Clearance unter 40 ml/min sollten kein Glibenclamid erhalten.

Von verschiedenen Seiten wurde im letzten Jahrzehnt immer wieder versucht, Sulfonylharnstoffe in ihrer Bedeutung als wirksame und gut untersuchte Antidiabetika in Zweifel zu ziehen. Ein immer wieder gehörtes Argument ist die durch Sulfonylharnstoffe induzierte Erschöpfung der β-Zellen. Hierzu werden v. a. theoretische Überlegungen und tierexperimentelle Ergebnisse herangezogen. Diese Argumentation wurde jedoch erst kürzlich von kompetenter Seite sehr relativiert [39]. Hinzu kommen die Ergebnisse der UKPDS, mit denen gezeigt wurde, dass der Rückgang der Insulinsekretion über 6 Jahre (ca. 4%/Jahr) in allen Therapiegruppen (konventionelle Therapie, Metformin, Glibenclamid) vergleichbar war [1]. Des Weiteren wird seit langem immer postuliert, dass Sulfonylharnstoffe das Risiko für Myokardinfarkte erhöhen. Das beste und überzeugendste Gegenargument ist auch in diesem Fall die UKPDS, in der kein Unterschied in der Herzinfarktinzidenz zwischen konventioneller Therapie und der Therapie mit Insulin bzw. Sulfonylharnstoffen festgestellt werden konnte [3].

Ein ernst zu nehmendes Problem stellt allerdings die in der UKPDS gemachte Beobachtung dar, dass unter der Kombinationstherapie mit Metformin und Sulfonylharnstoffen 96% mehr diabetesbezogene Todesfälle auftraten (p=0,039) als unter Therapie mit Sulfonylharnstoffen allein (n=537). Dieses sehr bedenkliche Ergebnis konnte allerdings in mehreren Beobachtungsstudien an mehreren zehntausend Patienten nicht bestätigt werden [38]. Dennoch bleibt eine gewisse Unsicherheit, die nur durch eine neue randomisierte Studie aufgeklärt werden könnte. Es ist allerdings sehr unwahrscheinlich, dass sich ein Sponsor für eine solche Studie finden wird.

Glitazone

Als Rosiglitazon und Pioglitazon vor 10 Jahren auf den Markt kamen, war die Hoffnung groß, dass mit diesen Insulinsensitizern der Verlauf des Typ-2-Diabetes und insbesondere die diabetische Herzerkrankung günstig beeinflusst werden kann. Mit der Beseitigung bzw. Reduktion der Insulinresistenz werden die Komponenten des metabolischen Syndroms positiv beeinflusst, und es war durchaus denkbar, dass dies zu einer Reduktion der kardialen Endpunkte führt. Hinzu kam, dass die Glitazone den HbA1c-Wert wirksam senkten (um 1%) und keine Hypoglykämien auslösten.

Die erste Ernüchterung kam mit der PROactive-Studie [15], in der Pioglitazon bei Diabetikern mit makrovaskulären Erkrankungen als antidiabetische Zusatzmedikation gegen Placebo untersucht wurde. Trotz guter blutzuckersenkender Wirkung von Pioglitazon konnte der primäre Endpunkt, ein Aggregatendpunkt aus Gesamtmortalität und verschiedenen makrovaskulären Ereignissen, nicht signifikant beeinflusst werden. Ein gewisser Hinweis auf eine positive Wirkung des Pioglitazons ergab sich lediglich aus einem positiv beeinflussten sekundären Endpunkt für Gesamtmortalität, nicht-tödlichem Herzinfarkt und Schlaganfall.

Die entsprechende Endpunktstudie für Rosiglitazon ließ sehr lange auf sich warten und war erst 2009 beendet [24]. In dieser Studie (RECORD) konnte keine Abnahme der kardiovaskulären Mortalität und Morbidität verzeichnet werden. In der RECORD-Studie wurde ebenso wie in der PROactive-Studie eine Zunahme von Herzinsuffizienz und von Knochenfrakturen beobachtet. Von Nissen wurde nach Auswertung der frühen Zulassungsstudien 2007 der Verdacht geäußert, dass es unter Rosiglitazon zu einer Zunahme von kardialen Ereignissen kommt [34, 35], was nach weiteren Publikationen schließlich dazu führte, dass in Deutschland Ende 2010 die Zulassung von Rosiglitazon zurückgenommen wurde. Nach einer Entscheidung des Gemeinsamen Bundesausschuss wird Pioglitazon ab 01.04.2011 im Rahmen der vertragsärztlichen Versorgung nicht mehr verordnungsfähig sein. Grund ist ein fehlender Zusatznutzen dieses Medikaments.

GLP-1-Analoga und DPP-4-Inhibitoren

Die jüngste Gruppe von Antidiabetika sind die Glukagon-like-Peptid-1- (GLP-1-)Agonisten (Exenatid, Liraglutid) und die Dipeptidylpeptidase-4- (DPP-4-)Inhibitoren (Gliptine: Sitagliptin, Vildagliptin, Saxagliptin). Die Substanzen beider Gruppen wirken über eine Erhöhung der Konzentrationen von GLP-1 oder dessen Analoga. GLP-1-Analoga werden subkutan injiziert, DPP-4-Inhibitoren werden oral eingenommen. GLP-1 wirkt nicht nur über eine Stimulation der Insulinsekretion sondern über eine Vielzahl von nicht-insulinabhängigen Mechanismen (z. B. Hemmung der Magenentleerung, Hemmung der Glukagonsekretion u. a.). Da diese Medikamente keine Hypoglykämien auslösen und zu keiner Gewichtszunahme führen, kommen sie dem idealen Antidiabetikum sehr nahe. Im Falle der GLP-1-Agonisten wird sogar häufig eine deutliche Gewichtsabnahme verzeichnet.

Wir sollten uns allerdings davor hüten, den gleichen Fehler zu begehen wie bei den Glitazonen und diese Medikamente zu früh breit gefächert in die Therapie einzuführen. Noch gibt es keine Langzeitstudien mit kardiovaskulären Endpunkten zu beiden Medikamentengruppen. Langzeitstudien sind für alle Substanzen (außer für Vildagliptin, Novartis) begonnen worden, deren Beendigung für 2014–2017 geplant ist. Hinzu kommt, dass zum jetzigen Zeitpunkt unser Wissen über schwere Nebenwirkungen der Substanzen noch sehr begrenzt ist (Pankreatitis, C-Zell-Karzinom). Auch wenn diese Medikamente durchaus das Potenzial haben, die Sulfonylharnstoffe in Zukunft als Antidiabetika abzulösen, sollte ihre Verwendung zum jetzigen Zeitpunkt Spezialfällen vorbehalten bleiben.

Insulin

Wenn die HbA1c-Therapieziele nicht mehr mit oralen Antidiabetika zu erreichen sind, ist die Insulintherapie indiziert. Nach dem Ergebnis der UKPDS gibt es keinen Grund für einen besonders frühen Beginn der Insulintherapie, da Insulin und orale Antidiabetika, außer Metformin, sich in den kardiovaskulären Endpunkten nicht unterschieden. Es gibt kein Insulinregime, von dem in Langzeitstudien mit kardiovaskulären Endpunkten eine Überlegenheit über ein anderes Regime nachgewiesen wurde. Wir beginnen in der Regel unter Fortführung der Metformingabe mit der abendlichen Gabe von Verzögerungsinsulinen. Als nächster Schritt bei Überschreiten des HbA1c-Ziels kommt die präprandiale Injektion von Normalinsulin hinzu. Die primäre Gabe von Analoginsulinen ist in aller Regel nicht erforderlich und sollte nur in speziellen Fällen erfolgen (z. B. Hypoglykämieneigung; Tab. 3).

Tab. 3

Vergleich der verschiedenen medikamentösen Therapieformen hinsichtlich HbA1c, Hypoglykämien und kardiovaskuläre Endpunkte

HbA1ca (%)

Hypoglykämie

Langzeitstudien

Reduktion kardiovaskulärer Ereignisse

Metformin

−1,0

UKPDS, HOME

+ (sekundärer Endpunkt)b

Glibenclamid

−0,8

+

UKPDS

b

Insulin

+

UKPDS

b

Glitazone

 

−1,0

 

 

PROactive

RECORD

+ (sekundärer Endpunkt)

c

Gliptine

−0,8

Glukagon-like-Peptid-1-Agonisten

−1,0

a Für Metformin als Monotherapie, für alle anderen Kombination mit Metformin. b Reduktion mikrovaskulärer Ereignisse. c Aus Metaanalysen Hinweise für Zunahme kardiovaskulärer Ereignisse.

Auswirkungen auf kardiovaskuläre Ereignisse

In einer kürzlich erschienenen Arbeit haben Yudkin et al. [53] aus aktuellen Metaanalysen [11, 12, 31] berechnet, welche Auswirkungen die Senkung des Cholesterins um 1 mmol/l, des Blutdrucks um 10/5 mmHg und des HbA1c-Wertes um 0,9% auf kardiale Ereignisse (tödlicher und nicht-tödlicher Herzinfarkt, plötzlicher Tod) haben. Für die Cholesterinsenkung ergab sich eine Reduktion der Ereignisse um 23% („number needed to treat“, NNT 59), für die Blutdrucksenkung eine Reduktion um 22% (NNT 62) und für die HbA1c-Senkung eine Reduktion um 9,7% (NNT 140). Dies belegt klar die Priorität der Behandlung des erhöhten Blutdrucks und der Hyperlipidämie gegenüber der Blutzuckersenkung, wenn das Ziel die Vermeidung kardialer Ereignisse bei Patienten mit Typ-2-Diabetes ist.

Fazit für Praxis

  • Koronare Herzkrankheit und Typ-2-Diabetes mellitus stellen quasi eine Syntropie dar, wobei sich beide Krankheitsbilder gegenseitig enorm negativ und morbiditätsrelevant beeinflussen.

  • Beim Vorliegen eines Diabetes mellitus muss nach einer koronaren Herzkrankheit gefahndet werden, bei Vorliegen der Diagnose koronare Herzkrankheit nach einem Diabetes mellitus.

  • Beim Vorliegen einer arteriellen Hypertonie sind unbedingt Blutdruckwerte <135/85 mmHg anzustreben.

  • Liegt eine koronare 3-Gefäßkrankheit oder ein komplexer Koronarbefund vor, sollte der Bypassoperation gegenüber der Stenttherapie der Vorzug gegeben werden.

  • Bei Entscheidung für eine Stentbehandlung sollte ein Drug Eluting Stent verwendet werden, um die Möglichkeit einer dualen Thrombozytenaggregationshemmung zu haben.

  • Die antihyperglykämische Therapie beruht weiter auf den Säulen Metformin und Sulfonylharnstoffe.

  • Inwieweit kardiovaskuläre Endpunkte durch die GLP-I-Analoga und DPP-4-Inhibitoren günstig beeinflusst werden, bleibt abzuwarten.

  • Der angestrebte HbA1c-Wert sollte zwischen 6,5 und 7% liegen.

Interessenkonflikt

Der korrespondierende Autor gibt an, dass kein Interessenkonflikt besteht.

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