Der Internist

, Volume 51, Issue 12, pp 1571–1581

Neue orale Antikoagulanzien

Werden sie die Vitamin-K-Antagonisten verdrängen?

Authors

    • FESC, Klinik am SeeRehabilitationszentrum für Innere Medizin
  • S. Alban
    • Pharmazeutisches InstitutChristian-Albrechts-Universität zu Kiel
  • D. Westermann
    • Centrum für Herz-, Kreislauf- und Gefäßmedizin, Medizinische Klinik II – Kardiologie und PulmologieCharité – Universitätsmedizin Berlin
Arzneimitteltherapie

DOI: 10.1007/s00108-010-2725-z

Cite this article as:
Völler, H., Alban, S. & Westermann, D. Internist (2010) 51: 1571. doi:10.1007/s00108-010-2725-z

Zusammenfassung

Langjährige praktische Erfahrung unter Einbeziehung des Patienten, gepaart mit intensiver wissenschaftlicher Begleitung, haben die Vitamin-K-Antagonisten zu einem Eckpfeiler der dauerhaften Prophylaxe und Therapie internistischer Erkrankungen werden lassen. Bekannte Limitationen in der Pharmakokinetik und -dynamik, umständlich erscheinende Therapiekontrolle auf der einen sowie die bevorstehende Verfügbarkeit innovativer Produkte mit gezielter Antikoagulationshemmung ohne Kontrollbedarf auf der anderen Seite fordern eine aktuelle Bestandsaufnahme. Für die perioperative Endoprothetik konnte für den direkten Thrombininhibitor Dabigatranetexilat sowie die Faktor-Xa-Inhibitoren Rivaroxaban und Apixaban inzwischen der Effektivitätsnachweis im Vergleich zu niedermolekularen Heparinen erbracht werden; zur kurzfristigen Thromboseprophylaxe bei internistischen Erkrankungen wird ihre Wirksamkeit zurzeit untersucht. Für die langfristige Gabe (6 bzw. 24 Monate) zur Therapie tiefer Beinvenenthrombosen bzw. zur Schlaganfallprophylaxe bei Vorhofflimmern existieren bereits Daten für den direkten Thrombininhibitor Dabigatranetexilat, dessen Effektivität im Vergleich zu Vitamin-K-Antagonisten bei ähnlichem Sicherheitsprofil in Abhängigkeit der Dosierung gleich oder überlegen ist. Allerdings werden die langjährig erprobten Vitamin-K-Antagonisten weiterhin so lange die Basis der oralen Antikoagulationstherapie darstellen, bis offene Fragen z. B. bezüglich unzureichender Therapieadhärenz (Abbruchrate bis 20%) oder existierender Arzneimittelinteraktionen der neuen Konkurrenzprodukte beantwortet sind.

Schlüsselwörter

DabigatranetexilatRivaroxabanApixabanThromboseVorhofflimmern

New oral anticoagulants

Better than vitamin K antagonists?

Abstract

Many years of practical use and intensive scientific research have allowed vitamin K antagonists to become a cornerstone of treatment of internal diseases. Nevertheless, limitations in pharmacokinetics and -dynamics of vitamin K antagonists and the availability of new drugs in regard to a targeted anticoagulation therapy ask for a new review of the situation. Proof of effectiveness for the perioperative prophylaxis of venous thrombosis after hip and knee replacement has already been achieved for the direct thrombin inhibitor dabigatran etexilate as well as for the factor Xa inhibitors rivaroxaban und apixaban compared to low molecular weight heparins. These new drugs are now also investigated in patients with internal diseases. For the long-term application (6 or 12 months) concerning the treatment of venous thrombosis and/or stroke prophylaxis in patients with atrial fibrillation data is already available for the direct thrombin inhibitor dabigatran etexilate. Depending on its dosage its effectiveness in comparison with vitamin K antagonists is equal or even better without disadvantages in safety. However, vitamin K antagonists will remain the standard oral anticoagulation until open questions regarding e.g. insufficient therapy adherence (with termination rates up to 20%) or problems with drug interactions of the new competitive products have been completely answered.

Keywords

Dabigatran etexilateRivaroxabanApixabanThrombosisAtrial fibrillation

Nach über 30-jähriger Forschung ist es nun endlich gelungen, oral verfügbare Produkte mit gezielter Antikoagulationshemmung zu entwickeln, die das Potenzial besitzen, eine Alternative zur Therapie mit den Vitamin-K-Antagonisten (VKA) darzustellen. Daher werden in diesem Beitrag zunächst die Grundzüge der Hämostase und die sich daraus ergebenen pharmakologischen Angriffspunkte erläutert. Anschließend wird die derzeitige Datenlage sowohl des direkten Thrombininhibitors (DTI) Dabigatranetexilat, im Folgenden Dabigatran genannt, als auch der Faktor-Xa-Inhibitoren (DXI; Rivaroxaban und Apixaban) beschrieben. Hierbei wird in übersichtlicher Form auf den Einsatz in der perioperativen Endoprothetik eingegangen, bevor der Stand der Wissenschaft in klassischen Indikationsgebieten der inneren Medizin erläutert wird.

Gegenwärtig sind in Deutschland nahezu 700.000 Patienten auf eine dauerhafte orale Antikoagulationstherapie mit VKA angewiesen. Aufgrund der altersabhängigen Zunahme von Venenthrombosen/Lungenarterienembolien und v. a. Vorhofflimmern ist unter Berücksichtigung der demografischen Entwicklung mit einem weiteren Anstieg zu rechnen. Dank einer konsistenten Datenlage liegen von großen Fachgesellschaften evidenzbasierte Leitlinien zum dauerhaften Einsatz von VKA vor, die z. B. für Patienten mit Vorhofflimmern laut nationalen (AFNET) und internationalen Registern (EuroHeart) zunehmend (bis zu 70%) im Routinebetrieb umgesetzt werden [26, 27]. Das als notwendiges Übel angesehene Monitoring gewährleistet im klinischen Alltag die Überprüfung der Therapieadhärenz bzw. lässt Rückschlüsse auf die Wirksamkeit der Therapie zu. Das International-Normalized-Ratio- (INR-)Selbstmanagement hat dabei in den letzten 2 Jahrzehnten zur weiteren Optimierung der individuellen Therapie mit VKA für einen Teil der Patienten beigetragen [17].

Bei Antikoagulation mit Vitamin-K-Antagonisten bestehen Limitationen

Dennoch gibt es bekannte Limitationen wie das verzögerte Einsetzen bzw. Abklingen der Wirksamkeit, die interindividuelle Variabilität des antikoagulatorischen Effekts, der enge therapeutische Bereich oder auch Nahrungsmittel- und Medikamenteninteraktionen (Tab. 1). Dazu kommen noch logistische Einschränkungen, die die Therapiesteuerung von in ihrer Mobilität eingeschränkten Patienten in strukturschwachen Gegenden beinhalten.

Tab. 1

Nachteile der Vitamin-K-Antagonisten (VKA) und klinische Konsequenzen

Nachteile

Klinische Konsequenzen

Langsames Einsetzen der Wirkung (Latenzzeit 2 bis 7 Tage), begleitet von initial erhöhter Gerinnungsneigung

Gleichzeitige Therapie mit Heparin notwendig

Lange Halbwertszeit und verzögertes Abklingen der Wirkung

Schlechte Steuerbarkeit, Notwendigkeit für perioperatives „bridging“ mit Blutungs- und Thromboemboliegefahr

Hohe Plasmaproteinbindung (98%), genetisch bedingte Variabilität der Metabolisierung

Große inter- und intraindividuelle Schwankungsbreite der Wirkung; engmaschiges INR-Monitoring erforderlich

Enges therapeutisches Fenster

Fehlender therapeutischer Effekt bei Unterdosierung, Blutungsrisiko bei Überdosierung

Medikamenten- und Nahrungsmittelinteraktionen

Engmaschige Kontrollen und Dosisanpassung bei Änderung der Begleitmedikation (z. B. Antibiotika) und bei Nahrungsumstellungen (z. B. auf Reisen)

INR International Normalized Ratio.

Hämostase und pharmakologische Angriffspunkte

Das Hämostasesystem besteht aus zellulären und humoralen Komponenten. Es wird zwischen der thrombozytären und plasmatischen Gerinnung, der Fibrinolyse und den jeweiligen Regulationsmechanismen differenziert. Die verschiedenen Reaktionswege sind durch vielfache Wechselwirkungen miteinander verbunden und beeinflussen sich gegenseitig. So ist z. B. die Bezeichnung der thrombozytären Gerinnung als „primäre Hämostase“ irreführend, da die plasmatische Gerinnungskaskade zeitgleich mit der initialen Adhäsion initiiert wird.

Thrombozytäre Gerinnung

Die innerhalb von Sekunden bis Minuten ablaufende thrombozytäre Gerinnung wird durch einen Endotheldefekt ausgelöst, durch den die thrombogene subendotheliale Matrix freigelegt wird. Der dreiphasige Prozess besteht aus:

1. Initiation mit der primären Kontaktaufnahme und festen Adhäsion der Thrombozyten,

2. Extension mit Thrombozytenaktivierung, „shape change“ (d. h. Veränderung ihrer Membranoberfläche), Sekretion, Entstehung von Mikropartikeln sowie reversibler Aggregation und schließlich

3. Stabilisierung mit Bildung irreversibler Fibrinogenbindungen zwischen den Thrombozyten und der Festigung des Thrombus durch Fibrin.

Plasmatische Gerinnung

Die plasmatische Gerinnung ist ein selbstamplifizierender und dynamisch regulierter Prozess proteolytischer Reaktionen, der an den Oberflächen von „tissue factor“ (TF, Gewebefaktor) exprimierenden Zellen und aktivierten Thrombozyten (Plättchen) bzw. Mikropartikeln stattfindet [19]. Sie führt zur Bildung von Thrombin, dem Schlüsselenzym der Hämostase, und dem Endprodukt Fibrin. Die einzelnen Enzymreaktionen sind miteinander verknüpft, da das Substrat (inaktives Proenzym) jeweils in das Enzym (aktiver Gerinnungsfaktor) des nächsten Enzymkomplexes überführt wird.

Die plasmatische Gerinnung wird in die Phasen der Initiation, Amplifikation und Propagation unterteilt. Die Einteilung in die intrinsische und extrinsische Gerinnungsaktivierung gilt heute als obsolet [25]. Initiiert wird die Gerinnung durch TF, der in hohen Konzentrationen v. a. von subendothelialen Zellen exprimiert wird und als Kofaktor von Faktor VIIa (FVIIa) fungiert. Der FVIIa/TF-Komplex aktiviert geringe Mengen FIX und FX. Durch den Prothrombinasekomplex (FXa/FVa) werden Spuren von Thrombin (FIIa) gebildet, das dann v. a. zu Thrombozyten in der Umgebung diffundiert (Abb. 1).

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Abb. 1

Phasen der plasmatischen Gerinnung auf Membranoberflächen von „tissue factor“ (TF) exprimierenden Zellen und Plättchen

Dieses Thrombin reicht zwar nicht für die Bildung eines stabilen Fibringerinnsels, amplifiziert aber seine eigene Generierung, indem es FXI und die Kofaktoren FV und FVIII aktiviert. Ferner sorgt es als einer der wichtigsten Thrombozytenaktivatoren für die weitere Aktivierung von Thrombozyten, die dadurch u. a. ihre Membranoberflächen verändern und Mikropartikel abspalten. Dies ermöglicht die Generierung großer Thrombinmengen in der folgenden Propagationsphase.

Die Propagationsphase findet auf den Oberflächen von aktivierten Plättchen und Mikropartikeln statt, die mit ihren Phospholipiden und Rezeptoren optimal für die Bindung und enzymatischen Reaktionen der beteiligten Faktoren ausgestattet sind [25]. Der FXa des Prothrombinasekomplexes, der für die massive Thrombinbildung verantwortlich ist, ist in der Propagationsphase v. a. das Produkt des Tenasekomplexes (FIXa/FVIIIa). Neben den Amplifikationsreaktionen bewirkt Thrombin nun auch die Entstehung eines stabilen Fibringerinnsels. Indem es die Fibrinopeptide A und B abspaltet, können die Fibrinogenmonomere polymerisieren. Der durch Thrombin aktivierte FXIIIa katalysiert die kovalente Vernetzung der Fibrinmonomere untereinander sowie mit Proteinen der extrazellulären Matrix und der Thrombozytenmembran, sodass ein stabiles Gerinnsel entsteht.

Pharmakologische Angriffspunkte und Entwicklung

Angesichts der zentralen Bedeutung von Thrombin sowohl in der plasmatischen als auch der thrombozytären Gerinnung ist die Hemmung dieses Schlüsselenzyms oder die seiner Bildung mithilfe des FXa ein plausibles Konzept für eine effiziente medikamentöse Antikoagulation. Den Beweis liefern die Heparine, die allerdings jahrzehntelang erfolgreich eingesetzt wurden, ohne dass man ihren Wirkmechanismus kannte. Ihre antikoagulatorische Aktivität beruht v. a. auf der Hemmung von Thrombin und FXa, indem sie den endogenen Serinproteaseinhibitor Antithrombin in seiner Hemmwirkung beschleunigen.

Die Hemmung von Thrombin oder seiner Bildung ist ein plausibles Antikoagulationskonzept

Dementsprechend konzentriert sich die pharmazeutische Industrie auf die Entwicklung von FXa- und Thrombininhibitoren, d. h. Wirkstoffen, die mit hoher Affinität direkt an das aktive Zentrum des Enzyms binden und so kompetitiv die Bindung und Umsetzung der natürlichen Substrate verhindern. Die Bindung soll reversibel sein, da man in einer irreversiblen Reaktion ein höheres Blutungsrisiko sieht. Außerdem sollten die Substanzen selektiv wirken, d. h. möglichst nur FXa bzw. Thrombin und nicht zusätzlich andere der zahlreichen Serinproteasen im Körper inhibieren.

Die Strategie, entweder Thrombin oder FXa direkt zu hemmen, ist allerdings keineswegs neu. Seit über 30 Jahren versucht man, DTI zu entwickeln – ein steiniger Weg, der von vielen Rückschlägen gekennzeichnet ist [6]. Derzeit stehen 4 parenterale DTI für kleine Indikationsgebiete zur Verfügung: die rekombinanten Hirudine Lepirudin (Refludan®; Heparin-induzierte Thrombozytopenie, HIT-II) und Desirudin (Revasc®; nach Knie- und Hüftgelenkersatzoperationen), das Hirudinanalogon Bivalirudin (Angiox®; perkutane koronare Intervention) und Argatroban (Argatra®, HIT-II). Als erster oral anwendbarer DTI wurde 2004 Ximelagatran (Exanta®) zugelassen, jedoch wegen vermuteter Lebertoxizität 2006 wieder vom Markt genommen.

Einen Meilenstein in der Antikoagulation stellt Fondaparinux (Arixtra®) dar, das 2002 als erster selektiver FXa-Inhibitor zugelassen worden war und inzwischen ein ebenso breites Indikationsspektrum wie Enoxaparin aufweist. Seine klinischen Daten haben eindrucksvoll belegt, dass auch die selektive FXa-Hemmung wirksam sowie sicher ist und die Entwicklung direkter DXI (d. h. nicht wie Fondaparinux über Antithrombin hemmend) stimuliert [3].

Mit Dabigatran (Pradaxa®) wurde im März 2008 zum zweiten Mal ein oraler DTI zugelassen; im Oktober folgte die Zulassung des ersten oralen DXI Rivaroxaban (Xarelto®). Für Apixaban, ebenfalls ein oraler DXI, wurde die Zulassung für die Prophylaxe der venösen Thromboembolie (VTE) nach Hüft- und Kniegelenkersatzersatz im April 2010 beantragt. Einige weitere Substanzen befinden sich aktuell in Phase II der klinischen Prüfung [1]. Ob nun Thrombin oder FXa das bessere „target“ ist, liegt trotz wechselseitig angeführter pharmakologischer Begründungen im Bereich der Spekulation. Diese Frage kann nur durch den direkten Vergleich von DTI und DXI in großen klinischen Studien beantwortet werden und wird daher wohl noch lange unbeantwortet bleiben.

Vergleich pharmakologischer Eigenschaften

Während für Dabigatran und Rivaroxaban mit den Fachinformationen und den „assessment reports“ des Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP; [8, 9]) der europäischen Zulassungsbehörde legitimierte Informationen zur Verfügung stehen, kann man für Apixaban lediglich Daten aus der Fachliteratur heranziehen, die erfahrungsgemäß unter einem gewissen Vorbehalt zu betrachten sind. Alle 3 Antikoagulanzien besitzen einige Gemeinsamkeiten, die sie deutlich von den VKA unterscheiden.

Gemeinsamkeiten gegenüber den Vitamin-K-Antagonisten

Während die VKA in die Biosynthese der Gerinnungsfaktoren eingreifen und daher die maximale Antikoagulation erst nach 2 bis 3 Tagen erreicht ist und nach dem Absetzen nur langsam über mehrere Tage abklingt, entfalten die DTI bzw. DXI bereits nach 2–4 h ihre volle Wirkung, die nach dem Absetzen ihrer individuellen Halbwertszeit (Bereich 7–17 h) entsprechend schnell nachlässt.

Ebenfalls bedingt durch den Wirkmechanismus korreliert die Wirkung der neuen Antikoagulanzien im Gegensatz zu den VKA mit ihrer Pharmakokinetik, d. h. den Wirkstoffspiegeln; sie wird daher nicht wie die der VKA durch genetische und andere endogene Faktoren beeinflusst [4]. Die Pharmakokinetik und potenzielle Einflüsse sind heute bereits vor der Zulassung genau zu untersuchen. Sie ist bei den 3 Substanzen vorhersagbar und im klinischen Dosierungsbereich linear und erlaubt, abgesehen von Ausnahmen wie bei Dabigatran, ein einfaches körpergewichtsunabhängiges Fixdosisregime mit 1- bis 2-mal täglicher Ausgabe. Die interindividuelle Variabilität der Plasmaspiegel ist allerdings durchaus mäßig bis hoch und liegt z. B. für Rivaroxaban bei 30–40% und für Dabigatran bei 80% [8, 9]. Gemessen an den extremen Schwankungen der VKA ist dies jedoch wie bei vielen anderen Arzneistoffen akzeptabel.

Eine weitere Gemeinsamkeit sind die zwar vorhandenen, aber abschätzbaren und deutlich geringer ausgeprägten Interaktionen mit Arzneistoffen und keine relevanten Wechselwirkungen mit Nahrungsmitteln. Vor allem Letztere tragen dazu bei, dass die Wirkung von VKA auch intraindividuell beträchtlichen Schwankungen unterliegt und regelmäßig zur Dosisanpassung kontrolliert werden muss.

Entscheidend für den Wegfall des Routinemonitorings bei den 3 neuen Wirkstoffen ist sicherlich auch ihre deutlich größere therapeutische Breite. Dies wurde nicht nur tierexperimentell nachgewiesen, sondern zeigte sich auch in den Phase-II-Studien zur Dosisfindung. Es gibt etliche Studien, in denen sich über einen weiten Dosierungsbereich keine Dosisabhängigkeit der Wirksamkeit und/oder des Blutungsrisikos nachweisen lässt (FVIII; [1]).

Distinkte Bioverfügbarkeit und Konsequenzen

Neben diesen Gemeinsamkeiten gibt es aber auch deutliche Unterschiede in den Arzneistoffprofilen der 3 Antikoagulanzien, die teilweise auch klinisch relevant werden können (Tab. 2).

Tab. 2

Charakteristika der oralen direkten Inhibitoren Dabigatran, Rivaroxaban und Apixaban. (Laut Fachinformation, [5, 32])

Dabigatran

(Pradaxa®)

Rivaroxaban

(Xarelto®)

Apixaban

Arzneistoffcharakteristika

Molekülmasse

627,7 bzw. 471,5

436,0

459,5

Prodrug

Wirkform

Doppeltes Prodrug

Dabigatran

Nein

Rivaroxaban

Nein

Apixaban

Wirkprinzip

Direkte, selektive Thrombinhemmung

Ki 4,5 nM

Direkte, selektive FXa-Hemmung

Ki 0,4 nM

Direkte, selektive FXa-Hemmung

Ki 0,08 nM

Pharmakokinetik

Orale Bioverfügbarkeit

6,5%

PPI: ↓ ca. 30%

80–100%a

PPI: kein Einfluss

Ca. 50%

PPI: kein Einfluss

t(max)

Ca. 2 h

2–4 h

Ca. 3 h

Terminale Halbwertszeit

14–17 h

7–11 h

8–14 h

Plasmaproteinbindung

34–35%

92–95%

Ca. 87%

CYP450-Metabolisierung

Nein

Ca. 32%

(CYP3A4, CYP2J2)

?%

(CYP3A4)

Rate der Metabolisierung

Ca. 20%

Vor allem aktive Glucuroniden

Ca. 66% (Leber)

Keine aktiven Metaboliten

?%

Ausscheidung

Fäzesb ca. 6%

Urinb ca. 85%

(Aktiv)

Fäzes ca. 33%

Urin ca. 66%

(Ca. 33% aktiv)

Fäzesc ca. 56 %

Urinc ca. 25%

(Ca. 22% aktiv)

CYP450 Zytochrom P450, PPI Protonenpumpenhemmer.aVollständige Bioverfügbarkeit bei gleichzeitiger Nahrungsaufnahme.bProzent der resorbierten Dosis.cProzent der verabreichten Dosis.

So handelt es sich bei den beiden DXI Rivaroxaban und Apixaban um ungeladene, lipophile Substanzen, die nach oraler Gabe gut, im Fall von Rivaroxaban sogar nahezu vollständig, resorbiert werden. Dabigatran, der eigentliche Wirkstoff, ist hingegen als hochpolares, zwitterionisches Molekül oral appliziert inaktiv. Daher hat man Dabigatran, ein ungeladenes, lipophiles Prodrug, entwickelt, wodurch eine orale Bioverfügbarkeit von ca. 6,5% erreicht wird. Die saure Carboxylgruppe wurde in den Äthylester umgewandelt und die basische Amidingruppe als Carbamatester maskiert. Nach Resorption werden beide Prodrug-Funktionen sehr schnell durch Esterasen gespalten, sodass man bereits nach 2 h maximale Dabigatranplasmakonzentrationen findet. Angesichts der mäßigen Resorption wird verständlich, dass die Tagesdosis über 20-mal höher ist als die der beiden DXI.

Um der schlechten Wasserlöslichkeit von Dabigatran zu begegnen, wird die Arzneistofflösung auf Pellets aus Weinsäure aufgezogen, die in Kapseln gefüllt werden. Dadurch wird das erforderliche saure Milieu geschaffen, damit Dabigatran löslich und somit resorbierbar wird. Diese Formulierung hat jedoch klinische Konsequenzen, da sie zu gastrointestinalen Beschwerden und konsekutiv zur Beeinträchtigung der Compliance führen kann. Wegen der pH-Wert-abhängigen Löslichkeit von Dabigatran kommt es außerdem bei gleichzeitiger Einnahme von Protonenpumpenhemmern zu einer um ca. 30% verringerten Bioverfügbarkeit von Dabigatran, während dies bei den beiden DXI nicht der Fall ist.

Pharmakokinetik

Die Geschwindigkeiten des Anflutens und die Halbwertszeiten von Dabigatran und Rivaroxaban liegen zwischen denen der niedermolekularen Heparine und von Fondaparinux. Dies macht ihre bequeme einmal tägliche Gabe plausibel. Obwohl Apixaban sich ähnlich verhält, hat man sich hier für die 2-mal tägliche Applikation entschieden [5].

Beträchtliche Unterschiede gibt es hingegen in der Metabolisierung und Elimination. Dabigatran wird kaum metabolisiert, und die hauptsächlich gebildeten Glucuronoide (ca. 20%) wirken zudem noch gerinnungshemmend. Als wasserlösliche Substanzen werden Dabigatran und die Metaboliten überwiegend (ca. 80%) im Urin ausgeschieden. Wie zu erwarten, kommt es daher bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion zur Akkumulation. Aus diesem Grund ist Dabigatran bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz [Kreatinin-Clearance (KrCl) <30 ml/min] kontraindiziert. Älteren Patienten (>75 Jahre) und solchen mit moderater Nierenfunktionsstörung (KrCl 30–50 ml/min) wird eine reduzierte Dosis verabreicht.

Im Gegensatz zu Dabigatran werden Rivaroxaban und Apixaban über multiple Wege eliminiert. Rivaroxaban wird zu zwei Drittel in der Leber in inaktive Metaboliten umgewandelt, die zu etwa gleichen Teilen in den Fäzes und im Urin ausgeschieden werden. Die Biotransformation erfolgt zu 18% über das interaktionsrelevante Zytochrom-P450-Isoenzym CYP3A4, ferner über CYP2J2 sowie CYP-unabhängig. Ein Drittel der Substanz gelangt in aktiver Form in den Urin. Folglich ist das Akkumulationsrisiko geringer, sodass keine Dosisreduktion erforderlich ist und Rivaroxaban auch bei einer schweren Nierenfunktionsstörung (KrCl 15–29 ml/min) mit Vorsicht verabreicht werden kann. Trotz seiner Metabolisierung in der Leber zeigte sich bei mäßig eingeschränkter Leberfunktion keine klinisch relevante Veränderung der Pharmakokinetik [29], sodass Rivaroxaban selbst bei mittelschweren Leberfunktionsstörungen vorsichtig ohne Dosisreduktion angewendet werden kann. Bei schweren Lebererkrankungen, insbesondere in Verbindung mit einer Koagulopathie, ist Rivaroxaban wie alle anderen Antikoagulanzien kontraindiziert.

Auch Apixaban wird sowohl mit dem Urin als auch den Fäzes, jeweils teilweise in Form inaktiver Metaboliten, ausgeschieden. Etwa 25% der applizierten Dosis wurden im Urin, überwiegend unverändert (ca. 22%), und 56% (ca. 34% unverändert) in den Fäzes gefunden [32]. Man hofft, auch hier bei Nieren- und Leberfunktionsstörungen auf eine Dosisanpassung verzichten zu können. Die Metabolisierung von Apixaban erfolgt hauptsächlich durch CYP3A4, sodass mit gewissen Arzneimittelinteraktionen zu rechnen ist [36].

Interaktionen

Während es bei den parenteral verabreichten, sozusagen körpereigenen, wasserlöslichen Heparinen und Fondaparinux keinerlei pharmakokinetische Interaktionen gibt, ist diese Problematik grundsätzlich bei oral verabreichten Xenobiotika zu berücksichtigen. Die bekannteste Ursache für solche Wechselwirkungen ist die Metabolisierung des Arzneistoffes über bestimmte CYP-450-abhängige Enzyme der Familien CYP1 bis CYP3; aber auch verschiedene Transportproteine, die den aktiven transmembranären Transport von Arzneistoffmolekülen bewerkstelligen, spielen eine bedeutende Rolle.

Bei Rivaroxaban ist das Interaktionspotenzial mit Arzneistoffen zu berücksichtigen, die starke Inhibitoren oder Induktoren von CYP3A4 darstellen. Erstere führen zu einem verzögerten Abbau und bewirken so eine Akkumulation von Rivaroxaban; Letztere beschleunigen seine Elimination und können so den Thromboseschutz vermindern (Tab. 3). Aufgrund seiner Metabolisierung über CYP3A4 sind für Apixaban ähnliche Interaktionen zu erwarten.

Tab. 3

Besonderheiten der Anwendung und relevante Interaktionen von Dabigatran und Rivaroxaban. (Laut Fachinformation)

Dabigatran

(Pradaxa®)

Rivaroxaban

(Xarelto®)

Nierenfunktionsstörungen

KrCl ↓ → HWZ ↑↑↑, daher:

KrCl 30–50 ml/min/Alter >75 Jahre: Dosisreduktion

KrCl <30 ml/min:

Kontraindikation

KrCl ↓ → HWZ ↑, daher:

KrCl <15 ml/min:

Anwendung nicht empfohlen

Leberfunktionsstörungen (LFSt)

Leberenyzme >2-mal ULN:

Anwendung nicht empfohlen

Schwere Lebererkrankung:

Kontraindikation

Mittelschwere LFSt:

Anwendung mit Vorsicht

Schwere Lebererkrankung:

Kontraindikation

Pharmakokinetische

Interaktionen

Chinidin

(Starker P-gp-Inhibitor)

Kontraindikation

Amiodaron

Verapamila

(Starke P-gp-Inhibitoren):

Dosisreduktion

Andere starke P-gp-Inhibitoren:

Anwendung mit Vorsicht

Andere starke P-gp-Induktoren:

Anwendung mit Vorsicht

Azolantimykotikab

HIV-Proteasehemmer

(Starke CYP3A4- und zugleich

Starke P-gp-Inhibitoren)

Anwendung nicht empfohlen

Starke CYP3A4-Induktoren

Anwendung mit Vorsicht

HWZ Halbwertszeit, HIV „human immunodeficiency virus“, KrCl Kreatinin-Clearance, P-gp P-Glykoprotein, ULN „upper limit of normal“ (oberer Grenzwert des Normbereichs).aNeu seit Oktober 2009.bFloconazol mit Vorsicht anwendbar.

Zwar gibt es bei Dabigatran keine CYP-basierten Interaktionen, da es aber ein Substrat des Effluxtransporters P-Glykoprotein (P-gp) ist, sind relevante Wechselwirkungen mit Arzneistoffen, die P-gp inhibieren oder induzieren, zu beachten. Die Aktivität von P-gp vermindert die enterale Arzneistoffsabsorption; die renale und biliäre Ausscheidung wird gesteigert. Eine Hemmung bewirkt folglich einen Anstieg der Dabigatranspiegel, eine Induktion deren Abfall (Tab. 3).

Gewisse Limitationen der einzelnen Antikoagulanzien sollten nicht zu einer pauschal negativen Bewertung veranlassen, sondern eher unter dem Aspekt der „individualisierten Therapie“ betrachtet werden. Die durchaus unterschiedlichen Arzneistoffprofile bieten die Chance, die individuell am besten geeignete Therapie zu wählen. So mag beispielsweise Rivaroxaban für Patienten mit Nierenfunktionsstörungen besser geeignet sein als das akkumulierende Dabigatran, während diesem hingegen der Vorzug zu geben ist, wenn ein Patient gleichzeitig mit einem starken CYP3A4-Induktor wie etwa Phenytoin oder Carbamazepin behandelt wird.

Potenzielle Vor- und Nachteile

Vorteile

Mit ihrer schnell einsetzenden Wirkung entfällt die Notwendigkeit der überlappenden Therapie mit Heparinen oder Fondaparinux; mit der nach Absetzen rasch abklingenden Gerinnungshemmung ist auch die Überbrückungstherapie mit Heparinen bei „Marcumarpatienten“ vor invasiven Eingriffen nicht mehr erforderlich. Darüber hinaus könnten die oralen direkten Inhibitoren nicht nur die VKA ersetzen, sondern kommen bei bestimmten Indikationen auch als Alternative zur parenteralen Antikoagulation infrage [31].

Wirksamkeit und Sicherheit der neuen Antikoagulanzien sind bei vergleichsweise kurzer Wirkdauer besser abschätzbar.

Dass keine regelmäßigen INR-Kontrollen erforderlich und weniger Interaktionen zu berücksichtigen sind (u. a. wegen der größeren therapeutischen Breite), macht die Anwendung für den Arzt und den Patienten einfacher und bequemer. Dies könnte die Akzeptanz erhöhen, da viele Patienten die VKA-Therapie mit den regelmäßigen Kontrollen und den zu beachtenden Wechselwirkungen als Einschränkung in der Lebensqualität empfinden. Inwieweit sich diese Vorteile als ein Beitrag zur politisch proklamierten „Verbesserung der Arzneimitteltherapiesicherheit“ herauskristallisieren, bleibt abzuwarten [2].

Das Verhindern thromboembolischer Ereignisse auf der einen und hämorrhagischer Komplikationen auf der anderen Seite durch eine bessere medikamentöse Versorgung kann kosteneffektiv sein. Dies wurde bereits für die kurzfristige Gabe von Dabigatran in der perioperativen Endoprothetik berichtet [37].

Nachteile

Einige der Vorteile der neuen Antikoagulanzien können gleichsam auch als potenzielle Nachteile betrachtet werden. Beispielsweise ist vor einer breiten, undifferenzierten Anwendung zu warnen. Darüber hinaus kann der Verzicht auf die Therapiekontrolle als Nachteil empfunden werden, obwohl die Wirksamkeit und Sicherheit von Dabigatran und Rivaroxaban ohne regelmäßige Wirkspiegelkontrollen unter Studienbedingungen bewiesen worden sind. Im klinischen Alltag garantiert eine Verordnung allein jedoch noch keine Therapiesicherheit, da bei vergleichsweise kurzer Wirkdauer die Wirkstoffspiegel bei Patienten mit schlechter Compliance schnell subtherapeutische Bereiche erreichen. Sinnvoll ist daher zweifelsohne, über Optionen für ein Monitoring zu verfügen, um im Einzelfall eine patientenbedingte, akzidentelle oder absichtliche Über- oder Unterdosierung zu erkennen und die Dosis anpassen zu können. Daher wird derzeit intensiv an der Entwicklung und Validierung entsprechender Labormethoden gearbeitet.

Vor einer breiten, undifferenzierten Anwendung ist zu warnen

Eine Limitation, die aber für alle Antikoagulanzien außer Heparin (Protamin) und die VKA (Vitamin K) gilt, ist das Fehlen spezifischer Antidots, wobei deren Notwendigkeit von Experten durchaus konträr beurteilt wird.

Prophylaxe und Therapie venöser Thromboembolien

In Abhängigkeit vom Krankheitsbild und dessen Ausprägung beträgt bei fehlender Prophylaxe die Inzidenz tiefer Beinvenenthrombosen (TVT) sowohl in der konservativen als auch operativen Medizin zwischen 10 und 80% [12]. Um die Wirksamkeit eines antithrombotischen Medikaments überprüfen bzw. beurteilen zu können, sind Kenntnisse der Thromboseentstehung wichtig. Dabei sind biologische und physiologische Unterschiede zwischen arteriellem, venösem und mikrovaskulärem System ebenso zu berücksichtigen wie das Krankheitsstadium (z. B. bei Karzinomen) oder klinische Konditionen (z. B. Chirurgie), die zur Thrombose prädestinieren [23].

Bei einer spontanen Thromboseinzidenz zwischen 40 und 60% gelten Patienten nach elektivem Hüft- oder Kniegelenkersatz als ideale Studienpopulation zum Wirksamkeitsnachweis innovativer antithrombotischer Substanzen, da große orthopädische Eingriffe mit Weichteil- und Knochenverletzungen, Letztere mit intravasaler Embolisation von Knochenfragmenten sowie einer durch die perioperativ bedingte Beinlagerung hervorgerufenen venösen Stase einhergehen. Zudem ist die perioperative Intervention der Thromboseprophylaxe zeitlich limitiert (bis maximal 39 Tage) und damit das Studienergebnis schnell ablesbar. Daher liegt sowohl für Dabigatran als auch für die FXa-Inhibitoren Rivaroxaban und Apixaban jeweils ein umfangreiches Programm von Phase-III-Studien vor. Im Vergleich zu Enoxaparin konnte für Dabigatran in Europa das primäre Studienziel einer Nichtunterlegenheit („non-inferiority“) hinsichtlich Verhinderung venöser Thromboembolien nachgewiesen werden [7]. Das Blutungsrisiko war im Vergleich zu niedermolekularem Heparin (NMH) gleich niedrig. Rivaroxaban wies im RECORD-1 bis RECORD-4-Studienprogramm gegenüber NMH in allen Studien sogar eine bessere Effektivität bei gleicher Sicherheit in der Verhinderung des kombinierten Endpunkts, dem Auftreten von TVT und Mortalität, verglichen mit Enoxaparin, auf [20]. Inzwischen liegt auch für Apixaban bei Patienten nach Kniegelenkersatz der Effektivitätsnachweis vor [22]. Insgesamt haben die positiven Studienresultate zur Zulassung von Dabigatran und Rivaroxaban zur perioperativen Thromboseprophylaxe bei Knie- und Hüftgelenkersatz in Europa und Kanada im Jahr 2008 geführt.

Die kurzfristige Anwendung (bis zu 14 Tagen) zur Thromboseprophylaxe bei akuten internistischen Erkrankungen (z. B. akute Herzinsuffizienz, dekompensierte schwere chronisch obstruktive Lungenkrankheit oder Pneumonie) im Vergleich zu NMH wird zurzeit in großen Phase-III-Studien für Rivaroxaban (n=8000) und Apixaban (n=6524) untersucht [7]. Für den Einsatz in der inneren Medizin sind ebenfalls solche Studien interessant, die den Nachweis der Effektivität zur TVT-Therapie zum Gegenstand haben (Tab. 4). Dieses umso mehr, da die Anwendung über einen längeren Zeitraum erfolgt und somit den Vergleich mit VKA erlaubt. Während für alle 3 besprochenen Substanzen große Studienprogramme existieren, liegt für Dabigatran bereits der Effektivitätsnachweis für Nichtunterlegenheit vor. In die RE-COVER-Studie wurden 2564 Patienten mit TVT (ca. 70%), Lungenarterienembolie (ca. 20%) oder beidem (ca. 10%) aufgenommen und nach 9-tägiger (Median) Akuttherapie mit NMH entweder einer Therapie mit Dabigatran 2-mal täglich 150 mg (n=1273) oder Warfarin mit einem Ziel-INR-Wert von 2 bis 3 (n=1266) zugeordnet [34]. Während der sechsmonatigen Therapiezeit trat der primäre Studienendpunkt (objektiviertes, symptomatisches Thromboserezidiv und/oder damit assoziierter Tod) unter Dabigatran bei 2,4% (30 von 1274) und unter Warfarin bei 2,1% (27 von 1266) der Patienten auf. Somit war bei gleich hoher Rate schwerer Blutungen (1,6 bei Dabigatran vs. 1,9% bei Warfarin) das präspezifizierte Studienziel der Nichtunterlegenheit erreicht. Allerdings muss darauf hingewiesen werden, dass im Behandlungszeitraum von 6 Monaten bei nahezu jedem zehnten Patienten Dabigatran aufgrund von Nebenwirkungen abgesetzt werden musste (9,0 vs. 6,8%; p=0,05); hierbei traten Durchfälle (Trend) und Übelkeit (signifikant) häufiger auf.

Tab. 4

Einsatz neuer oraler Antikoagulanzien bei internistischen Erkrankungen in Zulassungsstudien (Phase III)

Faktor

Arzneistoff

Indikation

Tiefe Venenthrombose

Vorhofflimmern

Akutes Koronarsyndrom

IIa

Dabigatran

(Pradaxa®)

Therapie:

Prophylaxe:

++

(RE-COVER)

++

(RE-LY)

Xa

Rivaroxaban

(Xarelto®)

Therapie:

Prophylaxe:

+

(EINSTEIN)

(+) (MAGELLAN)

+

(ROCKET-AF)

(+)

(ATLAS-TIMI 51)

Xa

Apixaban

Therapie:

Prophylaxe:

(+)

(AMPLIFY)

(+)

(ADOPT)

+

(ARISTOTLE)

++

(AVERROES), Studie bei Warfarinkontraindikation

(+)

(APPRAISE-2)

++ Studie abgeschlossen, Wirksamkeit bestätigt; + Studie abgeschlossen, Ergebnis steht aus; (+) Studie begonnen.

Vorhofflimmern

Vorhofflimmern ist keine einheitliche Krankheitsentität. Diese häufigste Rhythmusstörung ist nicht nur durch strukturelle oder funktionelle Veränderungen des linken Vorhofs, z. B. bei arterieller Hypertonie, koronarer Herzerkrankung oder Diabetes mellitus bedingt, sondern kann auch durch lokale Trigger in den Pulmonalvenen oder genetisch bedingte elektrophysiologische Veränderungen ausgelöst werden [20]. Aufgrund dieser pathophysiologischen Erkenntnisse und der Verfügbarkeit neuer medikamentöser sowie interventioneller Therapieoptionen haben Patienten mit Vorhofflimmern in jüngster Zeit eine große Aufmerksamkeit erfahren. Unabhängig von der Konversationsrate durchgeführter Maßnahmen bleibt jedoch die Antikoagulation weiterhin die Basis einer effektiven Schlaganfallprophylaxe. Dieses umso mehr, da paroxysmales im Vergleich zu persistierendem/permanentem Vorhofflimmern bezüglich der Schlaganfallrate sich nicht unterscheidet [18]. War man bislang davon ausgegangen, dass 20–25% der Schlaganfälle kardioembolisch bedingt sind, erhöht sich dieser Anteil unter der Annahme, dass nicht wenige als bislang kryptogen eingestufte Schlaganfälle auch auf asymptomatische Vorhofflimmerepisoden zurückzuführen sind [10, 28]. Diese Erkenntnisse über den Spontanverlauf des Vorhofflimmerns und die demografische Entwicklung tragen zu einer deutlichen Zunahme der Erkrankung und der damit verbundenen Notwendigkeit einer Antikoagulation bei. Diese sollte leitlinienorientiert bei einem CHADS2-Score ≥2 (Herzinsuffizienz, arterielle Hypertonie, Alter >75 Jahre, Diabetes mellitus und 2 Punkte für Schlaganfall und/oder transitorische ischämische Attacke) oder bei kardiovaskulär erkrankten Patienten nach neuen Untersuchungen bereits bei einem Score ≥1 durchgeführt werden, zumal Schlaganfallpatienten mit Vorhofflimmern im Vergleich zu denen mit Sinusrhythmus eine höhere Mortalitätsrate bzw. ein größeres neurologisches Defizit aufweisen [11, 14, 21].

Unter Studienbedingungen gelingt mit dem Einsatz von VKA im Vergleich zu allen bisher verfügbaren Alternativen eine Reduktion der Schlaganfallrate um zwei Drittel [16]. Unter Alltagsbedingungen werden Patienten häufig aus Furcht vor Blutungen nicht oder in der Intensität unzureichend antikoaguliert [13]. Davon sind insbesondere Ältere betroffen, bei denen jedoch der größte Benefit zu erzielen ist [35]. Somit bestehen für dieses große Patientenklientel hohe Erwartungen bezüglich alternativer oraler Antikoagulanzien, die über ein schnelles Einsetzen und Abklingen der Wirksamkeit bei geringen Nahrungsmittelinterferenzen und Medikamenteninteraktionen verfügen und bei fehlendem Kontrollbedarf attraktive Alternativen darstellen.

Die bisher bei Patienten mit Vorhofflimmern am eingehendsten getestete Substanz ist Dabigatran. In der kürzlich publizierten RE-LY-Studie wurde die Gabe von Dabigatran (110 bzw. 150 mg, 2-mal täglich) vs. Warfarin bei über 18.000 Patienten mit Vorhofflimmern und mindestens einem weiteren Risikofaktor getestet (mittlerer CHADS2-Score 2,1; [6]). Die mit Warfarin behandelten Patienten lagen in 64% der Fälle im INR-Zielbereich zwischen 2 und 3 und wiesen in einem mittleren Kontrollintervall von 2 Jahren in 1,69% der Fälle den primären Endpunkt aus Schlaganfall und systemischer Embolisation auf. Unter Einsatz von 2-mal täglich 110 mg Dabigatran lag die Rate bei 1,53%, bei einer Dosierung von 2-mal täglich 150 mg bei 1,11% (Abb. 2). Während für die niedrige Dosierung das Studienziel einer Nichtunterlegenheit erreicht war, konnte für die hohe Dosierung sogar eine Überlegenheit mit einer Risikoreduktion von 34% erzielt werden [“hazard ratio“ 0,66 (0,53–0,82); p<0,001 für Überlegenheit]. Dabei waren die Blutungsraten unter Einsatz hoher Dosierungen vergleichbar mit Warfarin (3,11 vs. 3,36%) und bei niedriger Dosierung signifikant geringer (2,71%). Erwähnenswert ist, dass die Zahl hämorrhagischer Schlaganfälle (0,38% in der Warfaringruppe) unter beiden Dabigatrandosierungen geringer war (0,12% bei 110 mg bzw. 0,10% bei 150 mg 2-mal täglich). In der Gesamtgruppe war der Einsatz der hohen Dabigatrandosis bei gleicher Gesamtblutungsrate allerdings mit einer Erhöhung gastrointestinaler Blutungen um 50% verbunden [Hazard ratio 1,50 (1,10–1,89); p<0,001]. Dies traf insbesondere für Patienten älter als 75 Jahre und eine Subgruppe von über 3500 Patienten mit moderater Störung der Nierenfunktion [glomeruläre Filtrationsrate (GFR) 30–50 ml/min] zu. In ähnlicher Größenordnung war auch die Rate von Myokardinfarkten erhöht [2 auf 1000 behandelte Patienten; Hazard ratio 1,38 (1,00–1,91); p=0,048].

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Abb. 2

Gesamtsterblichkeit und Häufigkeit ischämischer bzw. hämorrhagischer Schlaganfälle sowie Myokardinfarkte unter Dabigatran vs. Warfarin bei 18.113 Patienten mit Vorhofflimmern (RE-LY-Studie); n.s. nicht signifikant. (Adaptiert nach [6])

Bezüglich des Nebenwirkungsprofils ist erfreulich, dass die gefürchtete Lebertoxizität im Vergleich zu Warfarin nicht erhöht war. In hohem Prozentsatz traten jedoch als typische Nebenwirkungen gastrointestinale Beschwerden wie Dyspepsien auf, die in 11,8 bzw. 11,3% der Fälle unter Dabigatran im Vergleich zu 5,8% der Fälle unter Warfarin signifikant häufiger waren. Diese Nebenwirkungen werden auf die besondere galenische Formulierung (s. Abschn. „Distinkte Bioverfügbarkeit und Konsequenzen“) zurückgeführt, die auch für die erhöhte Rate gastrointestinaler Blutungen verantwortlich sein könnte [1]. Unter dem Gesichtspunkt der Therapieadhärenz ist anzumerken, dass in der RE-LY-Studie die gastrointestinalen Nebenwirkungen in 21% der Patienten unter Dabigatran und in 17% unter Warfarin zum Studienabbruch führten (p<0,001). Dennoch gibt es mit Dabigatran in naher Zukunft (mit der Zulassung der Substanz für Vorhofflimmern wird im ersten Halbjahr 2011 gerechnet) eine Alternative zu VKA für Patienten mit Vorhofflimmern. Durch die relativ geringe Endpunkthäufigkeit (in die RE-LY-Studie wurden überwiegend Patienten mit niedrigem CHADS2-Score aufgenommen) ist die Zahl zu Behandelnder, um einen Schlaganfall im Vergleich zu Warfarin mit der hohen Dosis Dabigatran zu verhindern, allerdings hoch [“number needed to treat“ (NNT): 356].

Diese Zahl könnte unter dem Rivaroxaban niedriger ausfallen, da die über 14.000 Patienten der ROCKET-AF-Studie in über 80% einen CHADS2-Score ≥3 aufwiesen [34]. Die Ergebnisse des Vergleichs von 20 mg Rivaroxaban einmal täglich (15 mg bei Patienten mit einer KrCl zwischen 30 und 49 ml/min, darunter Ausschluss) im Vergleich zu Warfarin werden auf dem Kongress der American Heart Association (AHA) im November 2010 vorgestellt. Ein vergleichbares Studiendesign (ARISTOTLE) prüft den Einsatz von 2-mal 2,5 mg Apixaban an 18.206 Patienten über mindestens 12 Monate, bis 448 Ereignisse bezüglich des primären Endpunkts aus Schlaganfall (ischämisch/hämorrhagisch) und einer systemischen Embolie aufgetreten sind [24]. Der Einsatz von Apixaban bei 5600 Patienten mit Vorhofflimmern, die einer Therapie mit Warfarin nicht zugeführt werden konnten, erscheint nach einer Zwischenanalyse vielversprechend. Im Vergleich zu 81–324 mg Aspirin hat die Gabe von 5 mg Apixaban zu einer eindeutigen Reduktion von Schlaganfällen und systemischen Embolien geführt [30].

Akutes Koronarsyndrom

Eine weitere klinisch bedeutsame Zielgruppe sind Patienten mit akutem Koronarsyndrom, da sie neben der aktivierten Plättchenaggregation auch eine thrombusstabilisierende Fibrinaktivierung aufweisen und demzufolge eine kombinierte antithrombotische Therapie erfordern. Allerdings haben bislang die Dosisfindungs- (Phase-II-)Studien für mehrere Substanzen keine einheitliche Risikoreduktion erbracht und weisen in Abhängigkeit der Dosierung sowie der plättchenhemmenden Basistherapie bis zu 2-fach erhöhte Blutungsraten auf (Tab. 4). Der Stellenwert der neuen oralen Antikoagulanzien bei der Behandlung des akuten Koronarsyndroms wird so lange unklar bleiben, bis Ergebnisse der ATLAS-TIMI-51-Studie vorliegen, die als Phase-III-Studie den prophylaktischen Einsatz von Rivaroxaban prüft [15].

Ausblick und Perspektive

Sechzig Jahre nach der Einführung der VKA bestehen aufgrund der bislang vorliegenden Ergebnisse großer klinischer Studien mit Dabigatran sowie auch Rivaroxaban und Apixaban innovative Konkurrenzprodukte. Diese werden in Zukunft insbesondere um mehrere FXa-Antagonisten wie z. B. Edoxaban oder Betrixaban erweitert. Zurzeit existiert die größte Datenlage für Dabigatran, wobei neben dem perioperativen Einsatz zur Thromboseprophylaxe bei Knie- und Hüftgelenkersatz auch Effektivitätsnachweise bei internistischen Erkrankungen wie z. B. bei der Therapie von TVT und Lungenarterienembolien sowie v. a. bei Patienten mit Vorhofflimmern vorliegen. In Kürze werden auch die Daten zur Schlaganfallprophylaxe bei Vorhofflimmern für Rivaroxaban erwartet; beim Einsatz von Apixaban wurde eine Studie bei Patienten mit bestehenden Kontraindikationen für eine Therapie mit VKA vorzeitig beendet, da der FXa-Antagonist der Therapie mit Aspirin überlegen war.

Eine Zulassung besteht für Dabigatran und Rivaroxaban bislang nur für den perioperativen Einsatz bei Knie- und Hüftgelenkersatz. Für Dabigatran wird für Patienten mit Vorhofflimmern die Zulassung für das erste Halbjahr 2011 erwartet. Für andere internistische Erkrankungen (z. B. Pneumonie, Herzinsuffizienz) liegen noch keine oder wie im Fall des akuten Koronarsyndroms eine völlig unübersichtliche Datenlage vor. Diese ist vorwiegend durch unterschiedliche Dosierungen der Testsubstanz und die Kombination mit Thrombozytenfunktionshemmern bedingt sowie durch hohe Blutungsraten gekennzeichnet. Festzuhalten ist, dass im Vergleich zu VKA für Dabigatran die Effektivität einer Schlaganfallprophylaxe bei Patienten mit Vorhofflimmern in Abhängigkeit der Dosierung gleich oder überlegen und die Rate schwerwiegender Nebenwirkungen vergleichbar ist. Allerdings wurde die innovative Substanz unter kontrollierten Studienbedingungen bei jedem fünften Patienten aufgrund bestehender Unverträglichkeit im Zeitraum von 2 Jahren abgesetzt. Somit erhebt sich insbesondere für die Dauerbehandlung die Frage der Therapieadhärenz. Dieses umso mehr, da bis heute kein Testverfahren zur Überprüfung der Antikoagulationsintensität existiert. Auch muss auf – entgegen der Erwartung – bestehende Arzneimittelinteraktionen (z. B. Protonenpumpenhemmer) oder Kontraindikationen (z. B. eingeschränkte Nierenfunktion mit einer GFR ≤ 30 ml/min) hingewiesen werden.

Die innovativen Substanzen sind noch weit vom Anspruch des idealen Antithrombotikums entfernt.

Aussagen über fehlende Dosierungsanpassung bzw. Kontrollbedarf oder Arzneimittelinteraktionen sowie eine gute Verträglichkeit können zurzeit nicht unkritisch übernommen werden. Sollten die neuen oralen Antikoagulanzien ihre Zulassung für internistische Indikationen erhalten haben, ist für jede Substanz der Wirksamkeitsnachweis unter Alltagsbedingungen in standardisierten Beobachtungsstudien zu fordern.

Fazit

Aktuell existiert eine immense Datenlage für neue orale Antikoagulanzien, eine Zulassung allerdings nur für die perioperative Endoprothetik. Für internistische Erkrankungen, speziell Vorhofflimmern und TVT, liegen ebenfalls erste, ermutigende Ergebnisse großer Studien vor, sodass im ersten Halbjahr 2011 zumindest für Dabigatran mit der Zulassung gerechnet werden kann. Die derzeitige Datenlage lässt jedoch noch Fragen zu Dosierung, Komorbidität und Arzneimittelinteraktion offen. Auch ist bei fragwürdiger Therapieadhärenz ihr Einsatz bezüglich der Dauertherapie zu klären. Erst danach kann beantwortet werden, ob die einfach zu applizierenden und mit wenig Kontrollbedarf angekündigten neuen oralen Antikoagulanzien einen Vorteil für Patient und/oder Arzt sowie unter Berücksichtigung der Kosten auch für das Gesundheitssystem darstellen und die VKA verdrängen werden.

Interessenkonflikt

Prof. Dr. H. Völler erhielt Vortragshonorare der Firmen Pfizer Pharma GmbH und Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. Prof. Dr. S. Alban ist als Referentin für die Firma Bayer Vital GmbH tätig und erhielt im Jahr 2007 Beratungshonorar von der Firma Boehringer Ingelheim. Dr. D. Westermann gibt an, keinen Interessenkonflikt zu haben.

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