Der Internist

, Volume 50, Issue 12, pp 1415–1424

Arzneimitteltherapie im Alter

Wo liegen die Probleme? Was soll man tun, was muss man lassen?
Arzneimitteltherapie

DOI: 10.1007/s00108-009-2518-4

Cite this article as:
Berthold, H. & Steinhagen-Thiessen, E. Internist (2009) 50: 1415. doi:10.1007/s00108-009-2518-4

Zusammenfassung

Der Arzneimittelgebrauch steigt im höheren Lebensalter parallel zur Krankheitslast (Multimorbidität) deutlich an. Ältere Menschen haben häufigere und schwerere unerwünschte Arzneimittelwirkungen als jüngere. Unabdingbar für eine sichere Medikation ist die Beachtung von physiologischen Veränderungen im Alter und ihrer Bedeutung für Pharmakokinetik und Pharmakodynamik sowie eine kritische Indikationsstellung mit klar definierten, am individuellen Gesamtkonzept orientierten Zielen. Wichtig ist die Durchführung von geriatrischen Assessments, die u. a. die Aktivitäten des täglichen Lebens, den Grad der Selbständigkeit in der Versorgung, den kognitiven Status, die soziale Situation, den Hilfebedarf sowie den Ernährungszustand erfassen. Das kalendarische Alter eines Patienten ist dagegen ein eher untergeordnetes Maß für medikamentöse Therapieentscheidungen. Praktische Hilfen (Dispensiersysteme, Hilfe bei visuellen, taktilen oder kognitiven Einschränkungen etc.) können Adhärenz und Sicherheit und damit den Therapieerfolg verbessern. Erkennen und Vermeiden von unerwünschten Arzneimittelwirkungen könnte die bedeutendste Einzelmaßnahme bei den potenziell reversiblen Leiden des Alters sein. Listen mit im Alter ungeeigneten Arzneimitteln sind wegen ihrer kategorischen Empfehlungen nur bedingt zielführend. Wünschenswert wäre eine stärkere Beachtung patientenseitiger Faktoren, um risikoträchtige Medikationen zu vermeiden.

Schlüsselwörter

Pharmakotherapie Ältere Patienten Multimorbidität Geriatrie Unerwünschte Arzneimittelwirkungen 

Drug therapy in the elderly

What are the problems? What are the dos and don’ts?

Abstract

With increasing age a clear increase in drug use exists in parallel with the age-related burden of disease. Elderly subjects have more frequent and more severe adverse drug reactions. Often polypharmacy causes a cascade which leads to the prescription of additional drugs to treat adverse drug reactions. To ensure safe medications, consideration of physiological changes and their relevance for pharmacodynamics and pharmacokinetics is necessary, as are critical prescription decisions with clearly defined individual therapeutic targets. Geriatric assessments should be performed more often. They comprise assessments of activities of daily living, the degree of autonomy and self-sufficiency, cognitive and nutritional status. Chronological age is only a minor criterion for prescription decisions. Practical help (dispensing devices, help when visual, tactile or cognitive impairments are present) will be able to improve adherence and thus safety and efficacy of drugs. Recognizing and preventing adverse drug reactions is probably the single most reversible affliction of geriatric medicine. Lists with potentially inappropriate medications (PIM) in the elderly are rather unsuitable due to their categorical character. Better consideration of patient-related factors and defining “potentially inappropriate patients (PIP)” seems preferable for preventing the prescription of risk-entailing medications.

Keywords

Drug therapy Elderly patients Multimorbidity Geriatrics Adverse drug reactions 

Ältere Menschen haben die größte Krankheitslast und daher auch den größten Nutzen von Arzneimitteln im präventiven, kurativen und palliativen Bereich. Im Jahre 2007 betrug in Deutschland der Anteil der Arzneimitteltagesdosen („defined daily dose“, DDD) bei Personen über 60 Jahren 64% der Gesamtverordnungen, obwohl der Anteil der GKV-Versicherten dieser Altersgruppe nur etwa 27% entspricht. Ältere Menschen erhalten im Durchschnitt täglich 3 DDD, Patienten mit kardiologischen Erkrankungen sogar 8 DDD [38]. Zahlreiche Patienten in dieser Altersgruppe nehmen bis zu 10 oder 15 verschiedene Arzneimittel täglich. Die Anzahl der von älteren Menschen verwendeten Arzneimittel wird in der Zukunft weiter ansteigen, bedingt durch eine älter werdende Bevölkerung, neue Therapiemöglichkeiten und vielleicht auch durch eine stringentere Umsetzung von Leitlinien. Diesen Verordnungsdaten steht eine Unterrepräsentierung von alten und multimorbiden Patienten in klinischen Studien gegenüber [46], sodass schon die Datenbasis für valide Empfehlungen in dieser Patientengruppe ungenügend ist. Ältere Patienten haben häufigere und schwerwiegendere unerwünschte Arzneimittelwirkungen als jüngere, auch wenn für Multimedikation adjustiert wird [29]. Viele dieser unerwünschten Arzneimittelwirkungen wären potenziell vermeidbar. Es gibt Stimmen, die unerwünschte Arzneimittelwirkungen als das in seiner Gesamtheit bedeutendste potenziell reversible Leiden in der Altersmedizin ansehen [4].

Zahlreiche Anstrengungen sind unternommen worden, um die Sicherheit und Wirksamkeit von Arzneimitteln bei älteren Patienten zu verbessern. Dabei stand die Entwicklung von Kriterien für potenziell mit erhöhten Risiken oder einem verminderten Nutzen assoziierten Wirkstoffen im Vordergrund (z. B. Beers-Kriterien). Im vorliegenden Manuskript wird versucht, patientenseitige Faktoren eher in den Vordergrund zu stellen, bzw. das Potenzial herauszuarbeiten, welches sich bei der gleichzeitigen Beachtung der patientenseitigen im Zusammenspiel mit wirkstoffbezogenen Faktoren ergibt.

“Ältere“ vs. „geriatrische“ Patienten

Wichtig ist die Unterscheidung „ältere“ Patienten und „geriatrische“ Patienten. Nicht das kalendarische Alter eines Menschen, sondern die Resultante aus physiologischen Veränderungen, Begleiterkrankungen, Begleitmedikationen und Verlust der Autonomie sind die entscheidenden Prädiktoren für das Auftreten von unerwünschten Arzneimittelwirkungen [17]. Klassische „geriatrische“ Patienten sind diejenigen Patienten, bei denen eine geriatrietypische Multimorbidität besteht. Diese ist durch das Vorhandensein mehrerer der in Infobox 1 zusammengestellten Merkmalskomplexe im Sinne eines geriatrischen Syndroms charakterisiert. Diese Patienten haben, im Vergleich zu nicht-geriatrischen Patienten, ein höheres Risiko des Verlusts der Autonomie im Alltag, ein höheres Risiko von Krankheitskomplikationen (z. B. Thrombosen, Infektionen, Frakturen) sowie ein höheres Risiko der Chronifizierung der gesundheitlichen Störungen bzw. funktionellen Einschränkungen. Aus der bestehenden Multimorbidität resultiert in der Regel eine Polypharmazie, die ihrerseits häufig zu komplexen arzneimittelbedingten Störungen oder Komplikationen führen kann [41].

Infobox 1

Merkmalskomplexe, die zur geriatrietypischen Multimorbidität beitragen

  • Frailty

  • Immobilität

  • Sturzneigung

  • Kognitive Defizite

  • Depression

  • Angststörung

  • Inkontinenz

  • Dekubitalulzera

  • Fehl- oder Mangelernährung, Sarkopenie

  • Störungen im Elektrolyt- und Flüssigkeitshaushalt

  • Chronische Schmerzen

  • Sensibilitätsstörungen

  • Sehstörungen

  • Hörstörungen

  • Herabgesetzte körperliche Belastbarkeit

Multimorbidität und Polypharmazie

Bei älteren Patienten ist Multimorbidität eher die Regel als die Ausnahme [45]: 80% der Menschen >65 Jahren haben mindestens eine chronische Erkrankung. Menschen im Alter zwischen 70 und 90 Jahren haben meist 5 bis 10 Dauerdiagnosen. Typische Komorbiditäten sind kardiovaskuläre Erkrankungen, Fettstoffwechselstörungen, Diabetes mellitus, chronisch obstruktive Lungenerkrankungen, Nierenfunktionsstörungen, Osteoporose, Arthrose, orthopädische Erkrankungen (z. B. Zustand nach Gelenkersatz), gastrointestinale Erkrankungen, Hyper- oder Hypothyreose, Depressionen, Morbus Parkinson und Demenz.

Menschen im Alter zwischen 70 und 90 Jahren haben meist 5 bis 10 Dauerdiagnosen

Arzneimittel gehören bei zahlreichen dieser Erkrankungen zu den prognoseverbessernden Therapien. Es ist nahe liegend, dass eine größere Zahl von Erkrankungen eine größere Zahl gleichzeitiger medikamentöser Therapien bedingt. Bei einer „leitliniengerechten“ Therapie kommen in vielen Fällen leicht >10 gleichzeitig gegebene Wirkstoffe zusammen [10]. Arzneimittel sind darüber hinaus die entscheidenden Behandlungsoptionen bei vielen akuten Erkrankungen insbesondere des höheren Lebensalters (z. B. Myokardinfarkt, Exazerbationen von Lungenerkrankungen, Ulcus ventriculi und duodeni, tiefe Venenthrombosen, akute Infektionskrankheiten). Selbstmedikationen, Lifestyle-Arzneimittel, Arzneimittel gegen Bagatellerkrankungen, Vitamine und Supplemente, Laxanzien, aber auch Beruhigungs- und Schlafmittel o. ä. runden das mögliche Medikationsspektrum eines alten Menschen ab.

Das Befolgen von (multiplen) Leitlinien bei der Behandlung älterer Patienten mit Multimorbidität kann für den Patienten aber auch nachteilig sein. Wie ein kürzlich erschienenes Review betont, schafft die leitlinienorientierte Therapie, wenn auch ungewollt, „pervertierte Anreize“ für das, was eigentlich wesentlich für die komplexe medikamentöse Behandlung dieser Patientengruppe wäre [10]: Ihr gelingt es nicht, die im Medikationsprozess in der Geriatrie entscheidenden Priorisierungen durchzusetzen. Dabei muss eingeräumt werden, dass die Entwicklung von geeigneten Leitlinien für multimorbide Patienten im Allgemeinen [18] und für den Bereich der Polypharmazie im Besonderen noch in den Kinderschuhen steckt und dass die Datenbasis aus validen Studien unzureichend ist [46]. Es gibt Schätzungen, dass sich das Risiko für eine unerwünschte Arzneimittelwirkung bei Älteren beim Gebrauch von 1 auf 4 Arzneimitteln verdoppelt und es bei 7 gleichzeitig verwendeten Arzneimitteln gar 14-fach erhöht ist [13]. Polypharmazie allein ist aber kein valider Indikator für eine gute oder schlechte Arzneimitteltherapie. Denn viele ältere Patienten profitieren auch von einer größeren Anzahl parallel verordneter Arzneimittel, wenn diese richtig verwendet werden und wenn der allgemeine Zustand des Patienten (z. B. aufgrund der Ergebnisse der Assessments) ihre Verwendung erlaubt. Anderslautende apodiktische Empfehlungen („nicht mehr als 5 Arzneimittel bei über 65-Jährigen“) sind nicht zielführend und könnten sogar dazu führen, bestimmten Patienten einen therapeutischen Benefit vorzuenthalten. Dass so viele Menschen bei uns ein hohes Alter erreichen, ist mit Sicherheit auch ein Effekt der medikamentösen Therapien, die heutzutage zur Verfügung stehen.

Unerwünschte Arzneimittelwirkungen durch Verschreibungskaskade

Die durch Polypharmazie erzeugten unerwünschten Arzneimittelwirkungen führen häufig zu weiteren Arzneimittelgaben, um die entstandenen Symptome zu behandeln. Diese können manchmal nicht klar von den Krankheitssymptomen abgegrenzt werden oder werden als neue Erkrankung gedeutet. So kommt es zu einer sich selbst erhaltenden und stärker werdenden Verschreibungskaskade ([35]; Abb. 1). Beispiele für solche Kaskaden zeigt Tab. 1. So kann die Behandlung von gastrointestinalen Beschwerden mit dem dopaminantagonistisch wirkenden Metoclopramid parkinsonähnliche Symptome bewirken. Die Symptomatik kann bei alten Menschen als idiopathischer M. Parkinson fehl gedeutet werden und eine entsprechende Therapie mit Parkinsonmitteln nach sich ziehen. Eine Fallkontrollstudie hat gezeigt, dass Patienten mit Metoclopramid eine 3-fach erhöhte Wahrscheinlichkeit hatten, mit Parkinsonmitteln behandelt zu werden, als Patienten ohne Metoclopramid und dass die Wahrscheinlichkeit für die Gabe von Parkinsonmitteln mit der Metoclopramiddosis korrelierte [3].

Die Verschreibungskaskade kann durchbrochen werden, indem beim Auftreten einer neuen Symptomatik (oder einer vermeintlich neuen Erkrankung) zunächst gefahndet wird, ob diese nicht als unerwünschte Arzneimittelwirkung von bestehenden medikamentösen Therapien erklärbar ist. Deren zwingende Indikation wäre dann kritisch zu reevaluieren. Alternativ sollten Dosisreduktionen oder nichtmedikamentöse Therapieverfahren erwogen werden.

Abb. 1

Verschreibungskaskade (nach [35]). Unerwünschte Arzneimittelwirkungen (UAW) ziehen häufig die Verschreibung neuer Arzneimittel nach sich, um die Symptome zu behandeln. Dadurch kann eine Kaskade von zusätzlichen UAW beginnen, die ihrerseits zu weiteren Arzneimitteltherapien führen können

Tab. 1

Beispiele für die Verschreibungskaskade bei unerwünschten Arzneimittelwirkungen

Initiale Behandlung

Primäre unerwünschte Arzneimittelwirkung

Medikamentöse Folgebehandlung

Nichtsteroidale Antiphlogistika

Anstieg des Blutdrucks

Antihypertensive Therapie

Thiaziddiuretika

Hyperurikämie

Urikostatika

Metoclopramid

Parkinsonartige Symptome

Parkinsontherapeutika

Physiologische Veränderungen im Alter

Im Alter kommt es zu physiologischen Veränderungen, welche einen Einfluss auf die Pharmakokinetik und Pharmakodynamik von Arzneimitteln haben können. Die wichtigsten dieser Veränderungen benennt Tab. 2.

Im Vordergrund der pharmakokinetischen Veränderungen steht die renale Eliminationsfunktion für Arzneimittel. Es kann sich dabei sowohl um einen (alters)physiologischen Rückgang der glomerulären Filtrationsrate als auch um krankheitsbedingte Einschränkungen der Nierenfunktion handeln. Wie die Baltimore Longitudinal Study of Aging allerdings gezeigt hat, besteht altersadjustiert eine große interindividuelle Variabilität des physiologischen Rückgangs der Nierenfunktion [30]. Im Durchschnitt nimmt die glomeruläre Filtrationsrate pro Jahr etwa um 0,75 ml/min ab. Bei einem Drittel der Menschen ist jedoch kein oder ein nur sehr geringer Abfall zu beobachten. Deshalb wird empfohlen, bei jedem alten Patienten eine individuelle Schätzclearance anhand standardisierter Formeln zu berechnen. Die dafür verbreitetsten Formeln sind diejenige nach Cockcroft [14] sowie die MDRD-Formel ([29]; Infobox 2). Inwieweit die Nierenfunktion für die Elimination eines bestimmten Arzneimittels relevant ist, kann man aus dem Q0-Wert ableiten, der in Tabellenwerken [8] oder über Online-Hilfen (http://www.dosing.de) verfügbar ist: je kleiner der Q0-Wert (extrarenale Dosisfraktion), umso größer der renal eliminierte Anteil. Eine Auflistung wichtiger renal eliminierter Arzneimittel zeigt Infobox 3.

Tab. 2

Altersassoziierte Veränderungen mit Relevanz für Pharmakokinetik und Pharmakodynamik

Pharmakokinetische Veränderungen

- Veränderte Resorption:

   - Verminderte Speichelsekretion (auch als unerwünschte Arzneimittelwirkung)

   - Verminderte Azidität des Magens (auch durch medikamentöse Säurehemmung)

   - Verzögerte Magenentleerung, verminderte Sekretion von Verdauungssäften

   - Verminderte Darmmotilität, reduzierte Splanchnikusdurchblutung

   - Aktive Transportprozesse weniger effizient

- Veränderungen in der Verteilung:

   - Hypoalbuminämie

   - Reduziertes extrazelluläres Volumen

   - Relative Zunahme des Fettgewebes, Verminderung des Körperwassers mit den entsprechenden Veränderungen der Verteilung von hydrophilen und lipophilen Arzneistoffen

- Erhöhte Bioverfügbarkeit von hepatisch metabolisierten Wirkstoffen (verminderter First-pass-Metabolismus)

- Verminderte Clearance bei eingeschränkter Organfunktion:

   - Niere (altersphysiologische Funktionseinschränkung oder krankheitsbedingte Niereninsuffizienz)

   - Leber

   - Herz

Pharmakodynamische Veränderungen

- Erhöhte Empfindlichkeit für Arzneimittel

- Verminderte Empfindlichkeit für Arzneimittel

- Gestörte Gegenregulationsmechanismen

- Paradoxe Reaktionen

Die Beachtung der Nierenfunktion bei der Dosierung hat die größte klinische Bedeutung für eine gute Arzneitherapie im Alter.

Auch die Veränderung der Körperzusammensetzung im Alter kann einen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Arzneimitteln haben. Insgesamt kommt es zu einer Erhöhung des Fettanteils und zu einem Rückgang des Wasseranteils im Körper. Das Verteilungsvolumen von lipidlöslichen, apolaren Substanzen nimmt daher zu, während das Verteilungsvolumen von hydrophilen Substanzen (kleinerer Extrazellulärraum) abnimmt [9]. Konsekutiv kann es beispielsweise im ersteren Fall zu einer Verlängerung der Eliminationshalbwertszeit (z. B. Diazepam) und im letzteren Fall zu überhöhten Spitzenkonzentrationen nach Bolusgabe von hydrophilen Wirkstoffen kommen.

Im Alter kann es auch zu einer verminderten Aktivität arzneimittelmetabolisierender Enzyme kommen. Bei Wirkstoffen mit einer hohen First-pass-Elimination (z. B. Chinidin, Diltiazem, Felodipin, Metoclopamid, Metoprolol, Midazolam, Morphin, Nifedipin, Pentazocin, Propranolol, Verapamil) kann es deshalb bei oraler Gabe zu einer erhöhten Bioverfügbarkeit kommen (Abb. 2a). Bei überwiegend hepatisch metabolisierten Arzneistoffen ohne nennenswerten First-pass (z. B. viele Benzodiazepine, Neuroleptika, Antidepressiva, Antiepileptika, Antiarrhythmika, Theophyllin) kann die Elimination bei Leberinsuffizienz verlangsamt sein, wodurch es zur Kumulation kommt (Abb. 2b). Die anderen pharmakokinetischen (z. B. Veränderungen der Plasmaeiweißbindung) und pharmakodynamischen Veränderungen sind in ihrer individuellen Relevanz schwer zu beurteilen und treten in ihrer Gesamtbedeutung eher hinter die Relevanz der Nierenfunktion zurück.

Denkbare pharmakodynamische Veränderungen wären:
  • erhöhte Empfindlichkeit (z. B. für anticholinerg wirksame Substanzen wie Neuroleptika, Antidepressiva, Antihistaminika),

  • verminderte Empfindlichkeit (z. B. für β-adrenerg wirksame oder β-blockierende Substanzen),

  • gestörte Gegenregulationsmechanismen (z. B. verstärkter Blutdruckabfall durch Antidepressiva, Vasodilatanzien, Bromocriptin, Diuretika, L-Dopa, Neuroleptika, Nitrate, Opiate, ACE-Hemmer),

  • paradoxe Reaktionen (z. B. auf Bendodiazepine, Barbiturate, Koffein, Hypnotika).

Abb. 2

Dosisanpassung bei Lebererkrankungen. (Adaptiert nach [8])

Infobox 2

Formeln zur Abschätzung der Nierenfunktion

Schätzformel nach Cockcroft und Gault

CCR [ml/min] = (140 − Alter) × Gewicht [kg] ∕ (72 × Serumkreatinin [mg/dl]) (bei Frauen × 0,85)

Schätzformel nach MDRD-Studie

GFR [ml/min] = 170 × Serumkreatinin [mg/dl]0,999 × Alter0,176 × Serumharnstoff [mg/dl]0,293 × Serumalbumin0,318 × Körperoberfläche ∕ 1,73 (bei Frauen × 0,762)

Infobox 3

Wichtige renal eliminierte Arzneimittela

  • Digoxin

  • β-Laktamantibiotika (Penizilline, Cephalosporine)

  • Aminoglykoside

  • Ofloxacin

  • Antimykotika (Flucytosin, Fluconazol)

  • Virostatika (Aciclovir, Famciclovir, Ganciclovir, Valaciclovir)

  • Einige β-Blocker (Atenolol, Nadolol, Sotalol)

  • H2-Antagonisten (Cimetidin, Famotidin, Ranitidin)

  • Lithium

  • ACE-Hemmer (nach Aktivierung der Prodrugs)

  • Hydrochlorothiazid

  • Metformin

  • Amantadin

a Liste nicht vollständig.

Funktionelle Defizite und geriatrisches Assessment

Einen wesentlichen Einfluss auf Wirksamkeit und Risiken der Arzneitherapie haben funktionelle Defizite, die im Allgemeinen im Alter zunehmen. Die Gruppe der älteren Patienten unterliegt insgesamt aber einem überaus heterogen ausgeprägten Alternsprozess. Dies betrifft sowohl den Morbiditätsgrad als auch die Veränderungen der Organfunktionen als auch den Grad der Funktionalität bei den Aktivitäten des täglichen Lebens. So findet man 80-Jährige, die kaum funktionelle Einbußen aufweisen, aber auch 65-Jährige, die bei einer ausgeprägten Multimorbidität ihre Autonomie und Selbsthilfefähigkeit weitgehend verloren haben.

Funktionelle Defizite werden in der Geriatrie mit standardisierten und validierten Assessments erfasst. Dazu gehören die Erfassung
  • der Mobilität (z. B. Tinetti-Test, Timed Up & Go),

  • der Selbsthilfefähigkeit (z. B. Barthel-Index),

  • der kognitiven Defizite (z. B. Mini Mental Status),

  • der Depressivität (z. B. geriatrische Depressionsskala),

  • des Ernährungszustands (z. B. Mini Nutritional Assessment),

  • der sozialen Situation (z. B. Sozialfragebogen nach Nikolaus).

Die entsprechenden Instrumente können aus dem Internet bezogen werden (z. B. Kompetenzzentrum Geriatrie beim Medizinischen Dienst der Krankenversicherung Nord, http://www.kcgeriatrie.de). Diagnostik und Dokumentation der funktionellen Kapazitäten anhand der Geriatrie-Assessments sind außerhalb der Altersmedizin noch nicht allgemein etabliert und ihre Nutzbarkeit auch für eine bessere Arzneimittelversorgung könnte noch gesteigert werden.

Zu den Einschränkungen der Alltagskompetenz gehört auch der praktische Umgang mit Arzneimitteln. Dieser kann beispielsweise durch Einschränkungen der Kognition, des Visus oder der manuellen Geschicklichkeit beeinflusst werden. Daraus können sich Störungen der Adhärenz mit den Folgen der Unter- oder Überdosierung ergeben.

Demenzielle Erkrankungen spielen eine immer größere Rolle, werden aber vor allem in ihren frühen Formen oder leichten Ausprägungen häufig gar nicht erkannt. Nach heutiger Datenlage ist eine Demenz bei den 75- bis 80-Jährigen in ca. 6% und bei den >85-Jährigen in ca. 25% der Fälle vorhanden [15]. Nicht alle Demenzkranken (falls überhaupt diagnostiziert) sind so gut versorgt, dass die fehlerfreie Umsetzung ihrer Medikation sichergestellt ist. Visusstörungen können dazu führen, dass Patienten die Packungsbeilagen nicht lesen können oder eine aus der Hand gefallene Tablette nicht wieder finden. Einschränkungen der Dexterität (auch in Kombination mit Visusstörungen) können dazu führen, dass Blisterpackungen nicht geöffnet, Tabletten nicht geteilt, Tropfen nicht abgezählt oder appliziert (Augentropfen!) oder Injektionen nicht durchgeführt (Insulin-Pens, Heparin) werden können. Bei der Verschreibung müssen Aspekte wie Teilbarkeit von Tabletten oder Eignung der Injektionshilfen (Lesbarkeit der Insulineinheiten!) berücksichtigt werden. Ein ständiger Wechsel der Fertigpräparate, wie er sich aufgrund der Rabattverträge oder Aut-idem-Verordnungen ergibt, kann sich dabei nachteilig auswirken.

Es ist offensichtlich, dass sich die Verordnung von Arzneimitteln im Einzelfall am Grad der individuellen Versorgung und Pflege eines Patienten im Alltag orientieren muss, insbesondere bei Notwendigkeit von Behandlungspflege. Die häusliche Versorgungssituation muss bei der Medikamenteneinstellung im Krankenhaus antizipiert werden, beispielsweise durch die rechtzeitige Umstellung auf einmal tägliche Gabe eines Wirkstoffs. Der Umgang mit Arzneimitteln ist durch technische Veränderungen verbesserungsfähig. So muss die geeignete Darreichungsform (Teilbarkeit etc.) gewählt werden, es können Medikamentendispenser oder Tablettenboxen zum Einsatz kommen oder es können Verblisterungen der gesamten Medikation für den häuslichen Gebrauch für mehrere Tage oder Wochen angefertigt werden (Kosten!). Im Falle einer gewährleisteten zuverlässigen häuslichen Versorgung oder Versorgung in einer Einrichtung kann ein schwieriger zu handhabendes Arzneimittel durchaus verwendet werden, während sich dieses dann verbietet, wenn die entsprechende Versorgung nicht gegeben ist.

Die Komplexität dieser Zusammenhänge konnte in bisherigen wissenschaftlichen Untersuchungen zur Arzneimittelsicherheit oder zur Adhärenz nur sehr begrenzt berücksichtigt werden, sodass Aussagen zu Nutzen und Risiken erst nach Adjustierung für die praktische Versorgungssituation möglich sind.

Arzneimittelinteraktionen

Mit der Anzahl der gleichzeitig verwendeten Arzneimittel steigt die Wahrscheinlichkeit für unerwünschte Arzneimittelwirkungen durch Arzneimittelinteraktionen. Wie eine Untersuchung an ambulanten älteren Patienten in den USA ergab, verwenden ein Drittel der Patienten >5 verschreibungspflichtige Arzneimittel gleichzeitig und die Hälfte zusätzlich nicht verschreibungspflichtige Arzneimittel und Nahrungssupplemente [32]. Bei etwa 4% der Patienten bestand das Risiko für eine schwere unerwünschte Arzneimittelwirkung als Folge von Interaktionen. Diese Daten sind ein Hinweis darauf, dass auch der Selbstmedikation bei der Arzneimittelanamnese mehr Aufmerksamkeit geschenkt werden muss.

Stürze

Sturzereignisse bei alten Menschen sind häufig (jährliche Sturzrate der >65-Jährigen ca. 30%) und teilweise mit schwerwiegenden Folgen behaftet [45]. In Einrichtungen lebende ältere Menschen stürzen häufiger und haben ernstere Folgen. Die Genese von Stürzen ist meist multifaktoriell, wobei Arzneimittel eine wesentliche Rolle spielen können.

Benzodiazepine sollten möglichst ganz vermieden werden

Sedativa sind eine wesentliche beteiligte Ursache für Stürze [44], das Risiko ist aber bei Multimedikation mit mehr als 4 Arzneimitteln auch unabhängig von der Art der Arzneimittel erhöht [34]. Entscheidend sind Stürze mit negativen Folgen, beispielsweise Frakturen, subduralen Hämatomen oder Notwendigkeit von Krankenhausaufnahmen. Das Risiko für Hüftfrakturen verdoppelt sich beim Gebrauch von langwirksamen Benzodiazepinen [33], die leicht durch kürzer wirksame Benzodiazepine ersetzt werden könnten [39]. Andere Autoren haben aber keinen eindeutigen Unterschied im Sturzrisiko zwischen lang- und kurzwirksamen Benzodiazepinen gefunden [28], sodass es sinnvoll erscheint, wenn Benzodiazepine möglichst ganz vermieden werden.

Die Prävention von Stürzen ist multifaktoriell, wobei der kritischen Revision der Medikationsliste eine vorrangige Bedeutung zukommt [2, 28]. Es gibt Belege aus qualitativ guten prospektiven Studien, dass die Prävention schwerer Verletzungen durch Sturzereignisse möglich ist, wobei der Veränderung und Reduktion der Arzneimittellisten eine wichtige, aber nicht die einzige Rolle zukommt [43].

Delirantes Syndrom

Bis zu einem Drittel der in Krankenhäuser aufgenommenen älteren Patienten zeigen Verwirrtheitszustände oder ein Delir (auch akute kognitive Dysfunktion oder Durchgangssyndrom genannt), das in der hyperaktiven (ca. 21%), hypoaktiven (ca. 29%) und gemischten Form (43%) in Erscheinung tritt (Übersicht bei [36]). Ein besonders hohes Risiko besteht u. a. bei höherem Alter, bestehenden kognitiven Defiziten, Infektionen, Störungen des Elektrolythaushalts, nach chirurgischen Eingriffen bzw. Narkosen (z. B. Hüft- oder Gefäßoperation), bei intensivmedizinischer Behandlung oder als Zeichen eines Entzugs.

Verwirrtheitszustände sind mit erhöhter Morbidität und Mortalität verbunden und prädisponieren zu häufigeren stationären Wiederaufnahmen und zu Einweisungen in Pflegeeinrichtungen. Erkennen und Behandlung eines Delirs verlaufen nicht immer optimal, viele Fälle wären aber grundsätzlich vermeidbar. Sowohl unter den prädisponierenden als auch unter den auslösenden Faktoren finden sich zahlreiche Arzneimittel, allen voran Benzodiazepine und andere Sedativa, anticholinerge Wirkstoffe, Narkotika, Antikonvulsiva, bestimmte Antidepressiva und Neuroleptika. Generell ist die Wahrscheinlichkeit für ein Delir mit der Anzahl der gleichzeitig verordneten Wirkstoffe korreliert. Besonderes Augenmerk verdient die Phase einer wiedereinsetzenden (kontrollierten) Medikation kurz nach stationärer Aufnahme, wenn zuvor eine schlechte Adhärenz bestanden hat.

Patienten mit eingeschränkter Lebenserwartung

Empfehlungen für Verschreibungsstrategien bei Patienten mit eingeschränkter Lebenserwartung, insbesondere falls diese kürzer als etwa 2 Jahre sein wird, sind noch nicht ausreichend entwickelt. Es scheint festzustehen, dass gegen das voraussehbare Ende der Lebensspanne (z. B. bei Malignompatienten oder Patienten mit einer Herzinsuffizienz in höherem Stadium) eine Überprüfung der Medikation zunehmend öfter vorgenommen werden sollte. Medikamentöse Therapieziele müssen unter Berücksichtigung der Lebenserwartung, der möglichen unerwünschten Arzneimittelwirkungen, der erforderlichen Therapiezeit bis zum Eintritt einer therapeutischen oder prognoseverbessernden Wirkung („time until benefit“; Beispiel: Osteoporosemittel) sowie vieler anderer Faktoren gegeneinander abgewogen werden [23], auch unter Berücksichtigung von Patientenpräferenzen. Eine graphische Darstellung der verschiedenen zu berücksichtigenden Komponenten zeigt Abb. 3. Qualitätsindikatoren einer guten Arzneimitteltherapie bei eingeschränkter Lebenserwartung wurden von Knight u. Avorn erarbeitet [25]. Es hat sich bewährt, bei Patienten mit eingeschränkter Lebenserwartung die Begleiterkrankungen formal mit einem Index zu erfassen (z. B. Charlson Komorbiditätsindex [12]).

Abb. 3

Rationale Verschreibung bei Patienten mit reduzierter Lebenserwartung (mod. nach [23]). Die patientenbezogenen Faktoren „Lebenserwartung“ und „Versorgungsziele“ sowie die medikationsbezogenen Faktoren „Zeit bis Benefit“ und „spezifische Therapieziele“ bilden die Seitenkanten des Pyramidenstumpfes. Eine angemessene Arzneimitteltherapie berücksichtigt diese Faktoren idealerweise auf jedem Höhenniveau in gleichem Maße. Die beiden Horizontalschnitte veranschaulichen 2 Versorgungssituationen mit mehr (A) oder weniger (B) verbleibender Zeit

Listen mit zu vermeidenden Arzneimitteln

Die Bemühungen zur Erarbeitung von Listen mit potenziell ungeeigneten Medikationen im Alter („potentially inappropriate medications“, PIM) stammen in den USA von Beers für den Bereich von Pflegeeinrichtungen [6, 7, 17], von Zhan [47] für den ambulanten Sektor und in Kanada von McLeod [31]. Eine weitere Liste wurde in Frankreich entwickelt [26]. Die Beers-Kriterien haben in den USA weit verbreitete Anerkennung in wissenschaftlichen Untersuchungen als ein Maß für die Verschreibungsqualität und Arzneimittelsicherheit bei älteren Patienten gefunden (siehe Literatur bei [11]). Sie haben darüber hinaus Aufnahme in die Kriterienlisten für staatliche Qualitätsberichte zur Gesundheitsversorgung gefunden [1]. Untersuchungen an ambulanten [27] und stationären Patienten [16] haben ergeben, dass etwa 20% der älteren Patienten ungeeignete Arzneimittel im Sinne der Beers-Kriterien erhalten.

Nichtsdestotrotz sind die Listen kritisiert worden [42]. So sind die entsprechenden Arzneimittel zum großen Teil bei uns ohnehin nicht oder nicht mehr in Gebrauch. Sogar in den USA ist der Anteil der unerwünschten Arzneimittelwirkungen an der Gesamtheit der unerwünschten Arzneimittelwirkungen, die auf die entsprechenden ungeeigneten Arzneimittel zurückzuführen ist, eher gering [11]. Das Zustandekommen der Listen beruht auf dem sog. Delphi-Verfahren, ein zwar akzeptiertes Verfahren bei Fehlen höhergradiger Evidenz, jedoch ist es kein Ersatz für nicht vorhandene qualitativ hochrangige Studien. Entscheidend aber ist das Argument der Kritiker, dass eine Ja/Nein-Festlegung auf die Eignung bzw. Nichteignung eines Wirkstoffs eine nicht zulässige Simplifizierung ist, bei der patientenseitige Faktoren (abgesehen vom kalendarischen Alter) keine Berücksichtigung finden. Beobachtungsstudien haben zudem ergeben, dass die Möglichkeit, anhand dieser Listen arzneimittelbedingte Schäden vorauszusagen, inkonsistente Ergebnisse erbracht hat [24]. Die Validität dieser Listen und ihre Brauchbarkeit für konkrete Verschreibungsentscheidungen ist deshalb in Frage zu stellen.

„Potentially inappropriate patients“

In einer im Juli 2009 veröffentlichten Studie wurde die Konkordanz zwischen den PIM-Kriterien und individualisierten patientenbezogenen Analysen der Medikation durch ein Expertenteam an mehr als 250 älteren Patienten mit ≥5 Arzneimitteln untersucht [42]. Insgesamt wurde nur eine geringe Konkordanz zwischen beiden Verfahren festgestellt. Mehr als die Hälfte der Wirkstoffe, die durch die Beers- bzw. Zhan-Kriterien als problematisch eingestuft wurden, wurden durch die Expertenbewertung im Einzelfall als unproblematisch angesehen. Umgekehrt identifizierten die Beers- bzw. Zhan-Kriterien nur 8 bzw. 15% der Wirkstoffe als problematisch, die von den Experten im Einzelfall als problematisch angesehen wurden. Diese Ergebnisse sind nicht überraschend und bestätigen die Sichtweise, dass „problematische“ Wirkstoffe in bestimmten Einzelfällen unter bestimmten Umständen durchaus geeignet sein können. Der klinische Kontext, in welchem Wirkstoffe unter vertretbaren Risiken eingesetzt oder nicht eingesetzt werden sollen, ist daher zumindest gleichwertig, wenn nicht sogar überwiegend durch patientenseitige im Vergleich zu wirkstoffbezogenen Faktoren determiniert. Es bietet sich an, dafür den analogen Begriff „potentially inappropriate patients“ (PIP) zu verwenden.

Listen mit potenziell ungeeigneten Wirkstoffen (entwickelt mit einer hohen Spezifität und großem positiv-prädiktivem Wert für mögliche Probleme) dienen allenfalls als eine einfache aber wenig sensitive Richtschnur, um vor möglichen arzneimittelbedingten Problemen zu warnen. Eine Weiterentwicklung der Listen mit potenziell ungeeigneten Arzneimitteln erfolgte durch die Arbeitsgruppe um Gallagher in Irland [5, 19, 20]. In einer prospektiven Überprüfung der Beers-Kriterien wurden validierte Verschreibungskriterien entwickelt (STOPP = Screening Tool of Older Persons‘ potentially inappropriate Prescriptions). Die häufigsten arzneimittelbedingten unerwünschten Wirkungen waren Sturzereignisse, kognitive Verschlechterung als Folge von psychotropen Wirkstoffen sowie gastrointestinale Blutungen und Nierenfunktionsstörungen durch nichtsteroidale Antiphlogistika. Während mit den Beers-Kriterien 48% der Störungen detektiert werden konnten, lag die Quote mit den STOPP-Kriterien bei 91%. Die Arbeitsgruppe verfolgt auch den umgekehrten Ansatz, nämlich eine evidenzbasierte Kriterienliste zu entwickeln, die Vorschläge für mögliche indizierte Arzneimitteltherapien enthält (START = Screening Tool to Alert doctors to Right, i.e. appropriate, indicated Treatments).

Konsequenzen für die Verschreibungspraxis

Von allen Fällen des Aufsuchens einer Rettungsstelle wegen unerwünschter Arzneimittelwirkungen durch ältere Menschen in den USA waren 33% durch nur 3 Arzneimittel bedingt: Insulin, Warfarin und Digoxin [11]. Das Risiko für eine notfallmäßige Einlieferung wegen dieser 3 Arzneimittel war 35-fach erhöht über das Risiko aller strengen Beers-Kriterien (d. h. Medikation immer ungeeignet). Jedoch sind in den meisten Fällen Insulin, Warfarin oder Digoxin indiziert und der Patient würde von einem Absetzen nicht profitieren. Sicheres Medikationsmanagement geht aber über ein bloßes Vermeiden (bzw. Absetzen) hinaus. Ein differenziertes, am individuellen Patienten orientiertes Vorgehen (z. B. therapeutisches Drugmonitoring), kann das Risiko für unerwünschte Arzneimittelwirkungen vermindern [21]. Dies kann auch durch eine Förderung der Geriatriekompetenz erreicht werden. Es sollte möglichst nach Outcomes priorisiert werden, die (i) häufig, (ii) schwerwiegend und (iii) beeinflussbar sind. Hilfreich kann auch die Einbeziehung von Laborwerten als Risikosignalen sein [22]. Eine von einem Expertengremium erarbeitete Liste der wichtigsten Parameter zeigt Tab. 3.

Tab. 3

Konsensusliste von Laborwerten, die als Risikosignale für unerwünschte Arzneimittelwirkungen dienen können. (Nach [22])

Hypoglykämie

Überhöhter INR-Wert (bzw. Quick-Wert)

Clostridium-difficile-Toxin

Hyperkaliämie

Hypokaliämie

Thrombozytopenie

Überhöhter PTT-Wert

Vermindertes TSH oder erhöhtes freies T4

Hyponatriämie

Leukopenie

Erhöhte Transaminasen

Erhöhtes Kreatinin

Erhöhtes TSH oder vermindertes freies T4

Agranulozytose oder Neutropenie

Erhöhte CK

INR: International normalized ratio; PTT: partielle Thromboplastinzeit; TSH: thyreoideastimulierendes Hormon; CK: Kreatinkinase.

Nicht die Ja/Nein-Entscheidung des behandelnden Arztes, ein bestimmtes Arzneimittel im Alter einzusetzen, sondern eine differenzierte Anwendung von Vorsichtsmaßnahmen und eine begründete Nutzen-Schaden-Abwägung wären dann die Qualitätsindikatoren für eine gute Arzneimitteltherapie. Die Eignung („appropriateness“) einer Arzneimitteltherapie ist definiert als ein überwiegender Nutzen bei vertretbaren Risiken. Ungeeigneter Gebrauch kann beschrieben werden als
  • Gebrauch eines Arzneimittels, wenn eigentlich kein Arzneimittel indiziert ist (Übertherapie),

  • Gebrauch des falschen Arzneimittels oder Gebrauch mit falscher Anwendung, z. B. betreffs der Dosierung (Fehlgebrauch),

  • fehlende Anwendung eines Arzneimittels, wenn eigentlich ein Arzneimittel indiziert wäre (Untertherapie).

Alle 3 Formen sind in der Praxis häufig zu finden [41]. Typische Arzneimittel für Übertherapie sind beispielsweise Antibiotika, Wirkstoffe zur Behandlung von gastrointestinalen Symptomen, Arzneimittel zur Behandlung von Angststörungen und Schlafmittel. Gründe für die Verschreibung sind bei diesen Wirkstoffgruppen häufig auch (aber nicht immer) die entsprechenden Verschreibungswünsche der Patienten oder ihrer Angehörigen.

Fehlgebrauch (z. B. falsche Auswahl, falsche Dosierung) führt häufig zu folgenden Symptomen bzw. UAW: Sturz, Delir, Verwirrtheitszustände, Exazerbation einer Herzinsuffizienz, Nierenfunktionsstörungen, Elektrolytstörungen, Sedierung, Obstipation, gastrointestinale Blutung, Harnretention, Sehstörungen, Mundtrockenheit, orthostatische Hypotension.

Untersuchungen zur Untertherapie sind noch nicht in wünschenswertem Maß vorhanden. Je nach Sichtweise zählen dazu Schutzimpfungen (Grippe, Pneumonie), Mittel gegen Hypertonie, Herzinsuffizienz, koronare Herzkrankheit, Lipidsenker, Inkontinenzmittel, Antidepressiva und Antidementiva. Es gibt zahlreiche Hinweise darauf, dass auch Hochbetagte von diesen Mitteln profitieren [40].

Fazit für die Praxis

Was soll man tun? Was soll man lassen? Beim geriatrischen Patienten ist möglicherweise mehr noch als in anderen Bereichen der Medizin ein individualisierter Gebrauch von Arzneimitteln erforderlich, für den es keine Patentrezepte gibt. Unter Berücksichtigung von einigen wenigen Grundsätzen (Infobox 4) kann die Verschreibungsqualität bei geriatrischen Patienten wesentlich erhöht werden. Grundsätzlich ist eine „konservative Verschreibungspraxis“ empfehlenswert [37], bei der gute klinisch-pharmakologische Kenntnisse, eine kritische Grundhaltung gegenüber den Risiken der Arzneimitteltherapie und eine an den Erfordernissen des einzelnen alten Menschen ausgerichtete strategische Verschreibung auf der Basis der geriatrischen Assessments wichtig sind.

Infobox 4

Arzneimitteltherapie bei geriatrischen Patienten

  • Geriatrische Assessments durchführen (und deren Ergebnisse beachten)

  • Strenge Indikationsstellung (periodisch überprüfen)

  • Klare therapeutische Zielsetzungen bzw. Hierarchisierung (Gesamtprognose)

  • „Potentially inappropriate medication“ (potenziell ungeeignete Medikationen) möglichst vermeiden oder unter besonders aufmerksamer Überwachung geben

  • Richtig dosieren (altersphysiologische Veränderungen beachten, Niereninsuffizienz)

  • „Start low – go slow“

  • Möglichst keine Arzneimittel mit langer Halbwertszeit

  • So wenig wie möglich Arzneimittel kombinieren (Interaktionen)

  • „Verschreibungskaskade“ identifizieren und Folgen beachten

  • Generell Zurückhaltung mit „Innovationen“

  • Beobachtung von Wirksamkeit und unerwünschten Arzneimittelwirkungen (Dokumentation!)

  • Hilfe bei der praktischen Durchführung der Arzneimitteltherapie sicherstellen, wenn nötig, bis hin zur Verordnung von Behandlungspflege

Interessenkonflikt

Der korrespondierende Autor gibt an, dass kein Interessenkonflikt besteht.

Copyright information

© Springer Medizin Verlag 2009

Authors and Affiliations

  1. 1.Geriatrie Charité Universitätsmedizin Berlin und Evangelisches Geriatriezentrum Berlin gGmbHBerlinDeutschland

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