Der Internist

, Volume 50, Issue 9, pp 1111–1126

Interstitielle Nephritis

Authors

  • J. Halbritter
    • Medizinische Klinik und Poliklinik für Endokrinologie und Nephrologie, Department für Innere Medizin, Neurologie und DermatologieUniversitätsklinikum Leipzig, A.ö.R., Leipzig
  • C. Mayer
    • Medizinische Klinik und Poliklinik für Endokrinologie und Nephrologie, Department für Innere Medizin, Neurologie und DermatologieUniversitätsklinikum Leipzig, A.ö.R., Leipzig
  • F.M. Rasche
    • Medizinische Klinik und Poliklinik für Endokrinologie und Nephrologie, Department für Innere Medizin, Neurologie und DermatologieUniversitätsklinikum Leipzig, A.ö.R., Leipzig
  • K. Amann
    • Nephropathologische AbteilungUniversitätsklinikum Erlangen
    • Medizinische Klinik und Poliklinik für Endokrinologie und Nephrologie, Department für Innere Medizin, Neurologie und DermatologieUniversitätsklinikum Leipzig, A.ö.R., Leipzig
CME - Weiterbildung - Zertifizierte Fortbildung

DOI: 10.1007/s00108-009-2463-2

Cite this article as:
Halbritter, J., Mayer, C., Rasche, F. et al. Internist (2009) 50: 1111. doi:10.1007/s00108-009-2463-2

Zusammenfassung

Die interstitielle Nephritis beschreibt entzündliche Krankheitsentitäten, die im Wesentlichen im tubulointerstitiellen Raum stattfinden. Auslöser für interstitielle Nephritiden sind Medikamente (z. B. Antibiotika, nichtsteroidale Antirheumatika, Protonenpumpenhemmer), Infektionen und Systemerkrankungen. Die Klinik reicht vom asymptomatischen Verlauf über Flankenschmerzen bis zum akuten Nierenversagen. Häufig kommt es zu charakteristischen, detektierbaren tubulären Partialfunktionsstörungen: tubuläre Proteinurie (α1-Mikroglobulin), Hyperphosphaturie mit Hypophosphatämie, Aminoazidurie, verminderte H+-Sekretion mit metabolischer Azidose mit inadäquat hohem Urin-pH-Wert, Glukosurie, Salzverlust. Bei der medikamentös induzierten Form ist das Weglassen des auslösenden Agens oberstes Prinzip, nach Infektionsausschluss hat sich die Gabe von Kortikosteroiden bewährt. In der Mehrzahl der Fälle mit akutem Verlauf ist mit einer günstigen Prognose zu rechnen, bei der chronischen Verlaufsform, bei der auch die Glomeruli betroffen sind, bedarf es aller supportiven Maßnahmen im Sinne der Behandlung der chronischen Niereninsuffizienz, um eine weitere Funktionsverschlechterung bis zur Entwicklung einer ESRD („end-stage renal disease“) abzuwenden.

Schlüsselwörter

Interstitielle NephritisTubulointerstitielle Nephritis und Uveitis (TINU)AnalgetikanephropathieBalkan-NephritisLithium-Nephropathie

Interstitial nephritis

Abstract

Drugs such as antibiotics, non-steroidal anti-inflammatory drugs and proton pump inhibitors, infections and systemic diseases can trigger interstitial nephritis. The clinical outcome varies from asymptomatic progression to acute kidney injury. Interstitial nephritis often leads to characteristic and detectable partial tubular disorders such as tubular proteinuria (α1-microglobulin), phosphaturia with hypophosphatemia, aminoaciduria, diminished H+ secretion with metabolic acidosis with inadequate high urinary pH, glucosuria and salt loss. The main principle of treatment is avoidance of the inducing agent. In addition corticosteroids have been proven usable after exclusion of an infection so that a good prognosis can be expected for acute nephritis in the majority of cases. In chronic forms the interstitial nephritis involves the glomeruli as well as potentially resulting in end-stage renal failure in the long run. Supportive therapies are then required in the sense of chronic renal failure in order to prevent further functional loss up to end-stage renal disease.

Keywords

Interstitial nephritisTubulointerstitial nephritis and uveitis (TINU)Analgesic nephropathyBalkan-endemic nephropathyLithium kidney disease

Alle Nephropathien könnte man grob und unter Bezug auf die anatomischen Strukturen in Glomerulopathien und tubulointerstitielle Nephropathien einteilen. Letztere können u. a. als Entzündung und damit als tubulointerstitielle Nephritis (TIN) ablaufen.

Vom Medizinstudenten bis hin zum ausgebildeten Nephrologen erfreut sich der Formenkreis der TIN keiner besonderen Beliebtheit, da diese Krankheitsgruppe aufgrund ihrer außerordentlichen Heterogenität klinisch bisweilen schwer fassbar ist. Unter dem Begriff TIN „versammelt“ sich eine Reihe von zum Teil sehr unterschiedlichen Erkrankungen, die als gemeinsames Merkmal die inflammatorische Schädigung des renalen Interstitiums, meist unter Einbeziehung des Tubulussystems (proximaler und distaler Tubulus, Henle-Schleife, Sammelrohre) aufweisen. Im Unterschied zu den sich vorwiegend am Glomerulum manifestierenden Erkrankungen (Glomerulonephritiden und -pathien) mit partiellem oder vollständigem Verlust der Filtrationsleistung, steht bei der TIN eine Einschränkung der typischen tubulointerstitiellen Funktionsleistungen der Niere im Vordergrund. Diese bestehen zum einen in der Homöostase des Elektrolyt-, Säure-Base- und Volumen-Haushaltes, zum anderen in der Blutdruckregulation, Produktion und Abbau von Hormonen sowie Regulation der Endharnzusammensetzung. Glomerulopathien und TIN können akut und/oder chronisch ablaufen. Im akuten Fall sind meist nur die Glomeruli bzw. nur das Tubulointerstitium befallen, im chronischen Verlauf werden alle anatomischen Nierenstrukturen in die Pathogenese mit einbezogen. Darüber hinaus treten viele Erkrankungen auch als Mischformen beider Krankheitsgruppen auf. So können Systemerkrankungen, wie
  • Wegener-Granulomatose,

  • Sarkoidose,

  • systemischer Lupus erythematodes (SLE),

Gemeinsam ist den TIN die inflammatorische Schädigung des renalen Interstitiums, meist unter Einbeziehung des Tubulussystems
Glomerulopathien und TIN können akut und/oder chronisch ablaufen

eine tubulointerstitielle Beteiligung aufweisen, jedoch primär die Glomeruli bzw. andere Organe betreffen.

Die akute interstitielle Nephritis (AIN) lässt sich nach der Ursache in medikamenteninduziert, (para-) infektiös, autoimmun und idiopathisch unterteilen. Hierbei nimmt die medikamentös induzierte Form den mit Abstand überwiegenden Teil der in der Literatur beschriebenen Fälle ein (Tab. 1; [1]). Die chronische interstitielle Nephritis (CIN) kann sich grundsätzlich aus jeder akuten Verlaufsform entwickeln und zeichnet sich durch typische histologische Merkmale wie interstitielle Fibrose und tubuläre Atrophie aus.
Die CIN zeichnet sich durch interstitielle Fibrose und tubuläre Atrophie aus
Tab. 1

Ursachen von tubulointerstitiellen Nephritiden

Ursachen

Anteil (%)

Medikamentös induziert

70–80

Infektassoziiert

10–15

Assoziation mit Systemerkrankungen

- Sarkoidose

- Sjögren-Syndrom

- Systemischer Lupus erythematodes (SLE)

- M. Wegener

- Weitere

5–10

Tubulointerstitielle Nephritis und Uveitis Syndrom (TINU)

<1

Idiopathisch

<1

Angesichts der außerordentlichen Heterogenität der TIN ist es nicht verwunderlich, dass es eine Vielzahl von Klassifikationen gibt. Eine WHO-abgeleitete Version zeigt Tab. 2. Es ist Aufgabe dieses Artikels, die klinische Herangehensweise mit einer entsprechend gründlichen Interpretation der serologischen und Urinparameter bei der Diagnostik besonders hervorzuheben, um die Diagnose TIN überhaupt stellen zu können.

Tab. 2

Abgewandelte WHO-Klassifikation der tubulointerstitiellen Nephritiden

Nephropathie mit primärer tubulointerstitieller Schädigung

Allergisch

- Akute interstitielle Nephritis (AIN)

- Chronische interstitielle Nephritis (CIN)

Infektiös

- Pyelonephritis

- „Hemorrhagic fever with renal syndrome“ (z. B. Hantanephritis)

- HIV-assoziierte Nephropathie

Immunmediiert

- Sarkoidose

- Sjögren-Syndrom

- TINU

- Transplantatabstoßung (!)

Toxisch

- Analgetikanephropathie (v. a. Mischanalgetika, 5-ASA-Präparate)

- Calcineurininhibitorinduzierte Nephritis (Ciclosporin A, Fk506)

- Chinesische-Kräuter-Nephropathie (Aristocholsäure)

- Schwermetallnephropathien (Lithium, Blei, Cadmium, Quecksilber)

Physikalisch

- Strahlennephritis

Metabolisch

- Salzverlustsyndrome

- Uratnephropathie

Hereditär

- Zystinose

- Hyperoxalurie

- Sichelzellanämie

- Medullär-zystische Nephropathie

- (Salzverlust)

- Endemische Balkan-Nephropathie

Neoplastisch

- Multiples Myelom mit den Entitäten Leichtkettennephropathie, Amyloidose, Fanconi-Syndrom, Cast-Nephropathie

- Lymphoproliferative Erkrankungen

Nephropathie mit sekundärer tubulointerstitieller Schädigung

Glomerulopathie

Vaskulopathien

Strukturelle Nephropathien

- Zystische Nierenerkrankungen

- Obstruktive Uropathie

- Refluxnephropathie

Diagnostik und Klinik

Tubulointerstitielle Nephritiden werden im Allgemeinen stark unterschätzt. Das liegt auch daran, dass man mit der glomerulären Filtrationsrate (GFR) und dem Kreatinin als grundlegende Parameter in der Diagnostik eigentlich nur die renale Filtrationsleistung (bzw. die Primärharnbildung von etwa 170 l/Tag), also nur glomeruläre Prozesse abbildet. Der Primärharn wird jedoch im Tubulussystem um das 100-Fache konzentriert, darüber hinaus finden essenzielle Austauschprozesse zwischen Tubuluslumen und Blutkreislauf statt. Es wird somit klar, dass GFR und Kreatinin den kompletten Nierenstatus eigentlich schlecht darstellen. Die Diagnose TIN wird daher erst mit einer Vielzahl weiterer indirekter Parameter möglich.
Durch die Parameter glomeruläre Filtrationsrate und Kreatinin werden nur glomeruläre Prozesse abgebildet
Die Diagnose TIN wird erst mit einer Vielzahl weiterer indirekter Parameter möglich

Im klinischen Alltag wird meist erst an eine TIN gedacht, wenn andere Nephropathien ausgeschlossen wurden. Prinzipiell steht am Anfang die Erhöhung der renalen Retentionsparameter mit einer entsprechenden Klinik im Vordergrund. Das nephrotische bzw. nephritische Syndrome werden über die typische Klinik bzw. Laborbestimmungen ausgeschlossen. Jedoch kann eine TIN bei beiden klinischen Syndromkomplexen ebenfalls eine Rolle spielen. Klinisch können vom relativ symptomarmen Verlauf über Flankenschmerzen bis zum akuten Nierenversagen mit den typischen Urämiesymptomen (Übelkeit/Erbrechen, Überwässerung, Oligurie/Anurie) ein breites Spektrum an Beschwerden beobachtet werden.

Oberstes Gebot der Diagnostik ist zunächst die penible Durchforstung der Medikamentenliste nach potenziellen renalen Noxen. Wenn ein zeitlicher Zusammenhang des Nierenversagens mit der Verabreichung eines Medikaments besteht, ist dies ein starker Hinweis für eine medikamententoxische TIN. Leukozytenzylinder und Eosinophilie im Urinsediment erhärten den Verdacht. Leider werden relativ inflationär verschriebene, aber potenziell nephrotoxische Medikamente, z. B. Protonenpumpenhemmer, Acetylsalicylsäure und ihre Derivate, oft als harmlos betrachtet (Tab. 3).
Die potenzielle Toxizität häufig eingenommener Medikamente wird oft unterschätzt
Tab. 3

Häufig eingenommene Medikamente, die eine tubulointerstitielle Nephritis (akut und/oder chronisch) auslösen können

Antibiotika

- Penicilline, Cephalosporine, Fluorchinolone

- Rifampicin

- Sulfonamide

- Aminoglykoside

Virostatika

- Indinavir, Aciclovir

NSAR

- Acetylsalicylsäure (ASS), Ibuprofen, Indometacin, Metamizol

- Zxyklooxygenase (COX)-2-Hemmer (z. B. Celecoxib)

- 5-Aminosalizylsäure (5-ASA, Mesalazin)

Protonenpumpenhemmer

- Omeprazol, Lansoprazol

Diuretika

- Thiazide

- Schleifendiuretika (Furosemid)

- Triamteren

Andere

- Allopurinol (!)

- H2-Rezeptorblocker (z. B. Cimetidin)

- Glitazone (z. B. Rosiglitazon)

- VEGF („vascular epidermal growth factor“)-Antikörper (AK)

In der Basisdiagnostik sollten Differenzialblutbild, Elektrolytbestimmungen (Na+, K+, Ca+, Phosphat, Cl), renale Retentionsparameter (Kreatinin, Harnstoff), Kataboliemarker (Albumin, Gesamteiweiß, Phosphat (Cave: Retention bei höhergradigem Nierenversagen), Parathormon, Urinstix, Urinsediment, Blutgasanalytik, Spot- oder 24-Stunden-Sammelurin (Elektrolyte, Proteine), C-reaktives Protein (CRP) und ggf. Procalcitonin (indizieren infektiöse Genese) bis hin zu Antikörperdiagnostik bei entsprechendem Verdacht (ANA-Screening, dsDNA-AK, Anti-GBM-AK, ANCA-Screening) bestimmt werden. Eine Eosinophilie im Differenzialblutbild kann eine allergisch-medikamentöse Komponente indizieren, ist allerdings auch unter anderen Konstellationen anzutreffen. Jedoch lösen Medikamente nicht nur allergische Nephritiden aus, sondern können auch die renale Hämodynamik empfindlich stören (Tab. 3). Zur endgültigen Diagnosesicherung ist die Nierenbiopsie als der Goldstandard anzusehen. Sie ist vorwiegend bei unklaren bzw. prolongierten Verläufen indiziert. Hierbei sollte sich das Bild einer vorwiegend T-lymphozytären und monozytären interstitiellen Infiltration mit resultierendem Ödem zeigen (Abb. 1, Abb. 2, [2]).
Zur endgültigen Diagnosesicherung ist die Nierenbiopsie als der Goldstandard anzusehen
In Einzelfällen, wie bei der Sarkoidose oder Tuberkulose, kann es zusätzlich zu interstitieller Granulombildung kommen (granulomatöse interstitielle Nephritis), die bei der Tuberkulose im Gegensatz zur Sarkoidose mit zentral-verkäsenden Granulomen einhergeht (Abb. 3, Abb. 4). Glomeruläre Auffälligkeiten sind für die Diagnosestellung klassischerweise nicht notwendig. Allerdings kann es insbesondere bei Systemerkrankungen (SLE, Wegener-Granulomatose; Abb. 5) zu einem histologischen Mischbild aus glomerulärer und tubulointerstitieller Schädigung kommen. Nicht selten zeigt sich in der Biopsie eine rapid-progressive Glomerulonephritis, weshalb grundsätzlich die Indikation zur Biopsie eher großzügig gestellt werden sollte. Die Biopsie bietet außerdem den Vorteil, den Grad der interstitiellen Fibrose einzuschätzen, die der Endzustand einer jeden Nephritis ist. Der Grad der interstitiellen Fibrose korreliert in der Regel weit stärker mit der Progredienz des Nierenversagens als glomeruläre Veränderungen.
Die Indikation zur Biopsie ist eher großzügig zu stellen, da sich nicht selten eine rapid-progressive Glomerulonephritis zeigt
Der Grad der interstitiellen Fibrose korreliert i.d.R. stärker mit der Progredienz des Nierenversagens als glomeruläre Veränderungen
https://static-content.springer.com/image/art%3A10.1007%2Fs00108-009-2463-2/MediaObjects/108_2009_2463_Fig1_HTML.jpg
Abb. 1

Akute abszedierende interstitielle Nephritis. Zahlreichen kleine herdförmige Infiltrate aus Lymphozyten und vor allem neutrophilen Granulozyten. Paraffinschnitt, HE-Färbung, Vergr. 4:1. b Destruktion der Tubuli durch die entzündlichen Infiltrate sowie kleinste interstitielle Einblutungen. Das hier miterfasste Glomerulum zeigt hingegen keinerlei pathologische Veränderungen. Paraffinschnitt, HE-Färbung, Vergr. 20:1

https://static-content.springer.com/image/art%3A10.1007%2Fs00108-009-2463-2/MediaObjects/108_2009_2463_Fig2_HTML.jpg
Abb. 2

Chronisch-interstitielle Nephritis. Schütteres lymphoplasmazelluläres interstitielles Entzündungsinfiltrat, das nur noch ganz vereinzelt auf das Tubulusepithel übergreift. Die Tubuli sind etwas rarefiziert und zeigen Zeichen der Epithelschädigung (Vakuolisierung und Abflachung des Epithels). Im Interstitium erkennt man bereits eine leichte diffuse Faservermehrung. Paraffinschnitt, HE-Färbung, Vergr. 20:1

https://static-content.springer.com/image/art%3A10.1007%2Fs00108-009-2463-2/MediaObjects/108_2009_2463_Fig3_HTML.jpg
Abb. 3

Nieren-Tuberkulose. Zentral verkäsendes Epitheloidzellgranulom mit einzelnen Langhans-Riesenzellen in der Peripherie des Granuloms. Paraffinschnitt, HE-Färbung, Vergr. 10:1

https://static-content.springer.com/image/art%3A10.1007%2Fs00108-009-2463-2/MediaObjects/108_2009_2463_Fig4_HTML.jpg
Abb. 4

Sarkoidose der Niere. Diffuse interstitielle Entzündung mit einzelnen kleinen Epitheloidzellgranulomen ohne zentrale Verkäsung und zahlreichen mehrkernigen Riesenzellen. Paraffinschnitt, HE-Färbung, Vergr. 10:1

https://static-content.springer.com/image/art%3A10.1007%2Fs00108-009-2463-2/MediaObjects/108_2009_2463_Fig5_HTML.jpg
Abb. 5

M. Wegener. Gefäßassoziiertes Granulom mit leichter interstitieller Begleitentzündung und Ödem. Paraffinschnitt, HE-Färbung, Vergr. 10:1

Selbst für Nephrologen ist es oft nicht einfach, die vielfältigen Laborstörungen, die mit einer TIN verbunden sein können, richtig einzuordnen. Je nachdem, welche anatomischen Nierenstrukturen betroffen sind, kann man verschiedene partielle Tubulusfunktionsstörungen beobachten, die aufgrund vielfältiger Kompensationsmechanismen jedoch keineswegs obligat in Erscheinung treten müssen. Der Vollständigkeit halber sei erwähnt, dass eine Reihe der im Folgenden beschriebenen Veränderungen genetisch verursacht sein können bzw. nicht unbedingt auf einer entzündlichen Genese beruhen müssen.
Je nach betroffener anatomischer Struktur entstehen verschiedene partielle Tubulusfunktionsstörungen

Schäden am proximalen Tubulus

Im proximalen Tubulus werden nach freier glomerulärer Filtration vor allem Bikarbonat, Glukose, Aminosäuren, Phosphat und α1-Mikroglobulin rückresorbiert. Hier gesetzte Schäden betreffen vorwiegend Veränderungen in diesen Parametern.
Im proximalen Tubulus werden vor allem Bikarbonat, Glukose, Aminosäuren, Phosphat und α1-Mikroglobulin rückresorbiert

Inadäquat hoher Urin-pH-Wert (renal-tubuläre Azidose Typ II mit Bikarbonaturie und metabolischer Azidose)

Etwa 90% des frei filtrierten Bikarbonats wird im proximalen und 10% im distalen Tubulus in „Zusammenarbeit“ mit Na+ rückresorbiert (Bikarbonatregeneration, Abb. 6). H+ wird wiederum vorwiegend im distalen Tubulus aktiv in das Tubuluslumen sezerniert. Dort wird es von ebenfalls sezerniertem NH3 gebunden, das als NH4+ nicht rückresorbiert werden kann und somit ausgeschieden wird.

https://static-content.springer.com/image/art%3A10.1007%2Fs00108-009-2463-2/MediaObjects/108_2009_2463_Fig6_HTML.gif
Abb. 6

Proximale Rückresorptionsprozesse. Na+ kann passiv aus dem Tubuluslumen in die Tubuluszelle eintreten. Ein entsprechender osmotischer Gradient wird über die basolateral gelegene Na+/K+-ATPase generiert, der mit Na+ auch Wasser rückresorbiert. Des Weiteren werden Aminosäuren, Phosphat und Glukose („sodium dependent glucose transporter 2“, SGLT-2) über diesen Mechanismus mittransportiert. Außerdem gelangt Na+ über einen aktiven Na+/H+-Austauscher in die Tubuluszelle. Über diesen Mechanismus werden H+ in das Tubuluslumen sezerniert. Dieses H+ stammt aus der Dissoziation bzw. dem chemischen Gleichgewicht von Wasser in der Tubuluszelle. H+ wird nun im Tubuluslumen mit Bikarbonat (HCO3) zu H2CO3 (Kohlensäure) vereinigt, was über die Karboanhydrase (CA) katalysiert wird. Kohlensäure zerfällt im chemischen Gleichgewicht zu Wasser und CO2. Letzteres kann wieder passiv in die Tubuluszelle eintreten und sich dort mit OH-, welches aus der Dissoziation bzw. dem chemischen Gleichgewicht von Wasser in der Tubuluszelle stammt, wieder zu Bikarbonat zu vereinigen (CA). Über einen aktiven Kotransport mit Na+ an der „Blutseite“ der Tubuluszelle wird Bikarbonat wieder dem Organismus zugeführt. Schäden am proximalen Tubulus ziehen deshalb eine ganze Reihe von Störungen nach sich

Ein proximaler Tubulusschaden hat nun vielfältige Auswirkungen: Bikarbonat wird nicht rückresorbiert. Dadurch verliert der Organismus chronisch Bikarbonat, eine metabolische Azidose ist die Folge. Gleichzeitig kommt es zur Bikarbonaturie, sodass ein inadäquat hoher Urin-ph-Wert >5,5–6,0 resultiert. Je nachdem wie stark die Schädigung ausgeprägt ist, kann der proximale Tubulus ab einem bestimmten Punkt des Bikarbonatmangels im Serum wieder Bikarbonat rückresorbieren (zusätzlich kann der distale Tubulus ein Teil der Bikarbonatrückresorption – indirekt über die H+-Sekretion – wieder kompensieren). In der Essenz stellt sich ein neues Fließgleichgewicht ein, der Urin-pH-Wert sinkt wieder ab. Das Versagen der Karboanhydrase ist auch Teil der Bikarbonaturie. So wird auch verständlich, warum Karboanhydrasehemmer wie Azetazolamid bzw. Ifosfamid diese Störung verursachen können.

Glukosurie bei normaler Blutglukose, Phosphaturie, Aminoazidurie und tubulärer Proteinurie (α1-Mikroglobulin)

Die Glukoserückresorption hat eine begrenzte Kapazität: Ab Blutglukosekonzentrationen von 9–10 mmol/l (160–180 mg/dl) wird die Kapazität überschritten und Glukose erscheint im Urin. Kann man jedoch im Urin trotz normaler Blutglukose Glukose nachweisen, muss eine Störung der renalen Rückresorption und damit eine tubulointerstitielle Schädigung angenommen werden. Der Vollständigkeit halber sei erwähnt, dass es renale Beteiligungen bei genetischen Syndromen gibt (z. B. „maturity-onset diabetes of the young“, MODY), die mit einer erniedrigten renalen „Glukoseschwelle“ einhergehen.
Lässt sich Glukose im Urin trotz normaler Blutglukose nachweisen, muss eine tubulointerstitielle Schädigung angenommen werden
Beobachtet man eine Hypophosphatämie, die man anderweitig, wie z. B. bei einer Katabolie bzw. inadäquaten Ernährung, nicht erklären kann und die gleichzeitig von einer Hyperphosphaturie begleitet wird, ist ebenfalls eine tubulointerstitielle Beteiligung anzunehmen. Durch den renalen Phosphatverlust entmineralisieren die Knochen, was in eine Vitamin-D-resistente Rachitis münden kann. Zu beachten ist, dass bei höhergradigem chronischen Nierenversagen (CKD-K/DOQI ab Stadium 3) bzw. prolongiertem akuten Nierenversagen die Phosphatausscheidung der Nieren (vorwiegend proximaler Tubulus) deutlich nachlässt.
Bei höhergradigem chronischem oder prolongiertem akutem Nierenversagen lässt die renale Phosphatausscheidung deutlich nach

Eine Aminoazidurie kann ebenfalls detektiert werden. Eine Trias aus Glukosurie, Hypophosphatämie und Aminoazidurie wird auch als Debré-deToni-Fanconi-Syndrom bzw. als Fanconi-Syndrom bezeichnet.

Wenn α 1-Mikroglobulin im Urin erscheint, ist eine tubuläre Funktionsstörung ebenfalls wahrscheinlich. Dieses Protein wird glomerulär frei filtriert und zu 99% proximal-tubulär rückresorbiert.

Hervorzuheben ist, dass eine TIN-assoziierte Proteinurie zumeist unter 1,5 g/Tag liegt.

Schäden am distalen Tubulus

Hier gelegene Schäden führen zur Störung der aktiven H+- und NH3-Sekretion mit konsekutiver metabolischer Azidose (renal-tubuläre Azidose Typ I). Beide Metaboliten gelangen nicht in das Tubuluslumen. Sekundär ist auch die Bikarbonatrückresorption gestört. Im Serum fallen mehr Protonen an, die gepuffert werden müssen, auf der anderen Seite geht Bikarbonat im Urin verloren. Im Resultat steigt – wie bei einer proximalen Schädigung – der Urin-pH-Wert inadäquat an.

Bikarbonat, das im Tubuluslumen gewöhnlich Protonen puffert, bindet nun kompensatorisch Na+, K+ und Ca2+, was zu einer osmotischen Diurese mit dem Verlust dieser Ionen führen kann. Dem Bikarbonatverlust versucht der Organismus nun über verschiedene Prozesse durch eine vermehrte Retention von hauptsächlich Chlorid (Anion) zu entgegnen, wodurch netto eine hyperchlorämische, metabolische Azidose entsteht. Da es unter diesen Bedingungen in der Nettobilanz zu keinem weiteren Anionenverlust kommt, bleibt die Anionenlücke normal. Die Hyperkalzurie kann zusätzlich im chronischen Verlauf zu einer Nephrolithiasis (Nierensteine) und Nephrokalzinose führen. Ergänzend sei vermerkt, dass Störungen im Kaliumhaushalt vom Ausmaß der Nierenschädigung abhängen. Unter einer metabolischen Azidose wird Kalium aus den Zellen in den Blutkreislauf getrieben, gleichzeitig geht es über den Urin über die beschriebenen Prozesse verloren. Je nachdem, welcher Prozess überwiegt, kann das Serumkalium erniedrigt, normal oder erhöht sein. In jedem Fall ist eine adäquate Beurteilung des Kaliumhaushaltes nur über eine ergänzende Blutgasanalytik möglich!
Langfristig kann eine Hyperkalzurie auch Nephrolithiasis und Nephrokalzinose verursachen
Störungen im Kaliumhaushalt hängen vom Ausmaß der Nierenschädigung ab

Schäden am spätdistalen Tubulus bzw. den Sammelrohren

Die meisten Schäden dieser Art haben in den wenigsten Fällen eine entzündliche Genese und werden hier nur der Vollständigkeit halber erwähnt.

Unter den Bedingungen einer diabetischen Nephropathie findet man häufig einen hyporeninämischen Hypoaldosteronismus. Aldosteronmangel entsteht auch durch eine Nebenniereninsuffizienz bzw. therapeutisch durch Medikamente, die in das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System eingreifen.

Spezifische Formen

Medikamentös induzierte akute interstitielle Nephritis

Medikamentös bedingte AIN (Tab. 1, Tab. 2, Tab. 3) zeigen klassischerweise und vorwiegend Zeichen der allergischen Reaktion mit der Trias aus Fieber, Exanthem und Eosinophilie. In Reihenuntersuchungen wurde jedoch ersichtlich, dass diese Trias insgesamt als eher unspezifisch angesehen werden muss. Lediglich 20 bis 30% der Patienten boten einzelne Merkmale, nur 10% zeigten die komplette Trias [1, 3]. Im Urinsediment beobachtet man typischerweise eine sterile Leukozyturie; ebenfalls als Ausdruck einer Hypersensitivitätsreaktion kann eine Eosinophilurie (>1% der im Urin befindlichen Leukozyten) beobachtet werden [4]. Zeichen der renalen Funktionseinschränkung treten bei 80% der Patienten innerhalb der ersten 3 Wochen nach Ansetzen des Medikaments auf [5]. Es besteht keine feste Dosisabhängigkeit. Auch nach Wiederansetzen der entsprechenden Substanz kann es zu einer Rekurrenz der Erkrankung kommen. Besteht nach dem Absetzen der entsprechenden Medikation eine stabile klinische Situation mit Verbesserung der Retentionswerte, kann in den meisten Fällen auf eine Nierenbiopsie verzichtet werden.
Typisch sind eine sterile Leukozyturie und eine Eosinophilurie
Besteht nach dem Absetzen der Medikation eine stabile klinische Situation mit verbesserten Retentionswerten kann meist auf eine Nierenbiopsie verzichtet werden

Besonders häufig beschrieben wurde die Assoziation der AIN mit dem heute in Deutschland und den USA nicht mehr zugelassenen β-Laktam-Antibiotikum Methicillin [5, 6, 7]. Auch unter allen anderen gebräuchlichen Penicillin- und Cephalosporinantibiotika sowie Gyrasehemmern (insbesondere Ciprofloxacin) sind, wenn auch in geringerer Häufigkeit, zahlreiche Fälle von AIN berichtet worden. Seltener ist unter der Einnahme von Protonenpumpenhemmern (insbesondere Omeprazol, Pantoprazol, Lansoprazol) das Auftreten einer AIN beschrieben [8, 9, 10]. In jüngster Zeit wurde auch unter der Gabe von Glitazonen (Rosiglitazon, [11]) und den relativ neu eingeführten VEGF-Antikörpern über bioptisch gesicherte Fälle berichtet (Tab. 3, [12]).

Neben den allergischen Reaktionen können Störungen der renalen Hämodynamik im Vordergrund stehen. Nichtsteroidale Antirheumatika (NSAR) blockieren die Zyklooxygenase, wodurch über eine verminderte renale Prostaglandinsynthese eine Vasokonstriktion mit Gefahr der Tubulusnekrose verursacht wird. Dies gilt ebenso für die im Rahmen der chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen häufig verordneten Aminosalizylate (5-ASA; [13]). Es sollte nicht unerwähnt bleiben, dass das relativ häufig eingesetzte Schmerzmittel Metamizol zu den NSAR zählt und daher grundsätzlich nicht unbedenklich ist.
NSAR blockieren die Zyklooxygenase und verursachen so eine Vasokonstriktion mit Gefahr der Tubulusnekrose

Medikamentös induzierte chronische interstitielle Nephritis

Die meisten akuten TIN können in eine CIN (Tab. 3) übergehen, von denen auf Grund ihrer besonderen Folgen nur zwei Varianten erwähnt sein sollen.

Analgetikanephropathie

Diese Form der CIN geht mit Papillennekrosen einher, welche durch langjährige exzessive Analgetikaeinnahme, vor allem von Mischanalgetika und dem seit 1986 nicht mehr frei verfügbarem Phenacetin verursacht wird. Der Anteil der Analgetikanephropathie an der Gesamtklientel der Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz lag ursprünglich bei etwa 1–3% [14, 15], ist aber in den vergangenen 10 bis 15 Jahren vermutlich aufgrund der restriktiveren Vergabe von (phenacetinhaltigen) Mischanalgetika in den meisten westlichen Ländern deutlich kleiner geworden. Patienten mit dauerhaftem Konsum des frei erhältlichen Phenacetinmetaboliten Paracetamol (kumulativ mehr als 5000 Tabletten/Lebenszeit) zeigen jedoch ein deutlich erhöhtes Risiko für die Entwicklung einer Niereninsuffizienz [16]. In der Nurses Health Study [17] war unter 1700 eingeschlossenen gesunden Frauen eine Abnahme der Nierenfunktion mit der gehäuften Einnahme von Paracetamol assoziiert.
Dauerhafter, hoher Paracetamolkonsum erhöht das Risiko für die Entwicklung einer Niereninsuffizienz

Der Pathomechanismus der Nephrotoxizität von Phenacetin/Paracetamol ist nur unzureichend bekannt. Es wird angenommen, dass sich reaktive Metaboliten im Mark anzureichern vermögen, wo sie mittels Lipidperoxidation Zellschäden anrichten. Hinzu kommt der Verbrauch von Glutathion im Rahmen des Paracetamolmetabolismus. Bei exzessivem Verbrauch kann es zu einer Erschöpfung der Glutathionreserven mit der Folge der Akkumulation reaktiver Metaboliten kommen.

Lithium-Nephropathie

Patienten mit einer bipolaren (manisch-depressiven) Störung erhalten häufig über längere Zeiträume Lithiumpräparate. Lithium interferiert direkt mit dem antidiuretischen Hormon (ADH). Bei bis zu 20% der Patienten kommt es zu einer ADH-Resistenz [nephrogener Diabetes insipidus (NDI)] mit verminderter Wasserreabsorption, Polyurie, Polydipsie und Harnkonzentrierungsstörung [18]. Unter Umständen ist die ADH-Resistenz irreversibel.
Lithium interferiert direkt mit ADH
Ebenso wurde das gehäufte Auftreten einer partiellen distal-tubulären Azidose Typ I beobachtet. Darüber hinaus kann Lithium bei entsprechend kumulativer Dosis zu einer CIN mit milder Niereninsuffizienz führen [19, 20]. Histologisch zeigt sich neben interstitieller Fibrose und tubulärer Atrophie das spezifische Merkmal der tubulären Dilatation mit Ausbildung von Mikrozysten, welche sich auch in Ultraschall- und MRT-Reihenuntersuchungen finden ließen [21, 22]. Nach Beendigung der Lithiumtherapie besteht eine überwiegend günstige Prognose mit Verbesserung der Nierenfunktion. In seltenen Fällen, vor allem bei Langzeitgabe über 20 Jahre, bestand trotz Absetzens der Medikation eine progrediente Funktionsverschlechterung mit konsekutiver Dialysepflicht [22].
Histologisch zeigen sich interstitielle Fibrose, tubuläre Atrophie und tubuläre Dilatation mit Mikrozysten

Infektiös induzierte akute interstitielle Nephritis

Grundsätzlich kann jede Art der renalen Infektion, so die akute Pyelonephritis, durch direkte Schädigung mit einer AIN einhergehen. Ein anderer Mechanismus ist die indirekte Schädigung des Tubulointerstitiums durch Zytokine, die sekundär durch bakterielle oder virale Pathogene freigesetzt werden. Am Beispiel der Leptospirose konnte die tubulointerstitielle Aktivierung des NF-κB-Pathways über „Toll-like“-Rezeptoren durch Hüllproteine des Erregers nachgewiesen werden. Dies führt in der Folge zur Einwanderung von Leukozyten und konsekutiver Inflammation des Gewebes [23].

Die in Teilen Deutschlands häufigste infektiöse Ursache stellt die endemisch auftretende Hantavirusinfektion dar. Insbesondere in Baden-Württemberg/Bayern ist hierbei überwiegend der durch Nagetiere übertragene Serotyp Puumula anzutreffen: Dieser ist Auslöser einer AIN, die als Nephropathia endemica bezeichnet wird und im Unterschied zu vornehmlich im asiatischen und südosteuropäischen Raum vorkommenden Serotypen mit einer günstigen Prognose einhergeht. Zu beobachten sind ein plötzlicher Beginn mit hohem Fieber, Thrombozytopenie, Kopf- bzw. Gliederschmerzen gefolgt von Proteinurie, Oligurie sowie dem Anstieg der Retentionswerte. Typischerweise gelangen diese Patienten nur zur Diagnostik, wenn die Diureseeinschränkung, die durchaus interindividuell variiert, überhaupt vom Patienten bemerkt wird. Der serologische IgM-Antikörper-Nachweis mit den höchsten Titern 8 bis 25 Tage nach Symptombeginn kann bei entsprechender Klinik als diagnostisch beweisend angesehen werden [24]. Weitere Erreger, die häufiger zu einer AIN führen sind Streptokokken, Legionellen und das Zytomegalievirus (CMV; Abb. 4).
Die Puumula-bedingte Nephropathia endemica hat eine günstige Prognose
Tab. 4

Infektiöse Ursachen von tubulointerstitiellen Nephritiden

Bakterien

- Streptokokken

- Leptospiren

- Legionellen

- Brucellen

- Tuberkulose

Viren

- Hantavirus

- Zytomegalievirus (CMV)

- Ebstein-Barr-Virus (EBV)

- Humanes Immundefizienzvirus (HIV)

- Polyomavirus

Pilze

- Candidiasis

- Histoplasmosis

Autoimmune AIN

Eine Vielzahl von Systemerkrankungen geht im Verlauf mit einer akuten interstitiellen Nephritis einher. Oftmals stellt diese jedoch nur eine Form der renalen Manifestation dar. So zeigt sich die Nierenbeteiligung bei der Sarkoidose zumeist in Form einer Störung des Kalziumhaushalts mit folgender Hyperkalzurie/Hyperkalzämie und den möglichen Komplikationen Polyurie, Nephrolithiasis und Nephrokalzinose. Seltener kommt es zu einer AIN mit nichtverkäsenden Granulomen im Interstitium (granulomatöse interstitielle Nephritis).

Bei bis zu 25% der Patienten mit Sjögren-Syndrom [25], das primär mit lymphatischen Infiltraten der exokrinen Speichel- und Tränendrüsen assoziiert ist, verläuft die renale Manifestation häufiger in Form einer AIN mit charakteristischen Tubuluspartialfunktionsstörungen wie der renal-tubulären Azidose (RTA), dem Fanconi-Syndrom oder dem nephrogenen Diabetes insipidus [26]. Diese können zum Teil der Sicca-Symptomatik vorausgehen und somit als Erstmanifestation der Erkrankung vorkommen. Histologisch zeigt sich bei Sjögren-Patienten mit RTA (Typ I) die Abwesenheit von ATP-abhängigen Protonenpumpen im distalen Tubulussystem, welches in einer hypokaliämischen metabolischen Azidose mit Unfähigkeit zur Ansäuerung des Urins resultiert [27]. Der genaue Pathomechanismus im Rahmen des Immungeschehens ist jedoch bislang unklar.
Beim Sjögren-Syndrom können renale Symptome früher auftreten als die Sicca-Symptomatik

Auch Kollagenosen (systemischer Lupus erythematodes) und Vaskulitiden (Wegener-Granulomatose) können im Rahmen der renalen Manifestation neben der typischen glomerulären Pathologie (Glomerulonephritis) eine interstitielle Nephritis ausbilden.

TIN nach Nierentransplantation

Die bedeutendsten Ursachen der interstitiellen Nephritis bei Transplantatempfängern sind zum einen die Polyoma-BK-Virusnephropathie, zum anderen die Infektion mit CMV. Beide Erreger weisen eine hohe Durchseuchung in der Allgemeinbevölkerung auf: 70–90% (!) für Polyoma-BK [28]. Das BK-Virus wurde erstmalig 1971 aus dem Urin eines Nierentransplantationspatienten mit den Initialen B.K. isoliert. Die Inzidenz der BK-Nephropathie korreliert mit dem Grad der Immunsuppression. Das zur Gruppe der Polyomaviren gehörige BK-Virus verbleibt normalerweise nach Erstinfektion in der Kindheit in einem Latenzstadium in renalen Epithelien, ohne symptomatisch zu werden [29]. Die Übertragung kann auch über das Spenderorgan erfolgen. Beim nierentransplantierten Patienten stellt sich die BK-Virusnephritis zumeist als akute Abstoßungsreaktion mit Transplantatfunktionsverschlechterung, ggf. begleitet von Fieber dar. Der Nachweis der sog. Decoy-Zellen im Urin (infizierte Tubuluszellen mit intranukleären basophilen Einschlüssen) ist hinweisend, aber nicht ausreichend sensitiv oder spezifisch. In einer prospektiven Untersuchung wurde eine Sensitivität von 71% beschrieben [30]. Vielmehr wurde in derselben Studie der positive Nachweis einer erhöhten Viruslast im Plasma mittels Polymerasekettenreaktion („polymerase chain reaction“, PCR) mit einer Sensitivität von knapp 100% bei einer Spezifität von 88% angegeben. Der Nachweis einer erhöhten Viruslast im Plasma eignet sich daher besonders gut als Screeningtest. Bei gleichzeitiger Funktionsverschlechterung der Transplantatniere sollte daher eine bioptische Sicherung erfolgen.
Die Inzidenz der BK-Nephropathie korreliert mit dem Grad der Immunsuppression
Histologisch zeigen sich charakteristische Zellveränderungen. Darüber hinaus gilt der immunhistochemische Nachweis von BK-Virus oder dem kreuzreagierendem SV40-T-Antigen als pathognomonisch. Die entscheidende therapeutische Maßnahme ist die Reduktion der Immunsuppression, insbesondere des Calcineurininhibitors (Ciclosporin, Tacrolimus) und der Antimetaboliten (Mycophenolatmofetil, Azathioprin; [31]).
Als pathognomonisch gilt der immunhistochemische Nachweis des BK-Virus oder des kreuzreagierenden SV40-T-Antigens

Bei unzureichendem Ansprechen können zusätzlich antivirale Substanzen wie Cidofovir zum Einsatz kommen. Allerdings ist Cidofovir selbst nephrotoxisch, sodass eine entsprechende Therapie gut gesteuert werden muss. Die Datenlage hierzu ist noch unzureichend [32, 33]. Unbehandelt verlieren bis zu 80% der Betroffenen ihr Transplantat.

Bei der CMV-Infektion nach Nierentransplantation steht klinisch neben einem Mononukleose-ähnlichem Bild mit Fieber, Myalgie, Thrombozytopenie und Leukopenie der Organbefall von Leber (Hepatitis), Lunge (Pneumonie) und Gastrointestinaltrakt (Colitis) im Vordergrund. CMV-Reaktivierungen treten in bis zu 50–70% innerhalb der ersten drei Monate nach der Transplantation auf. Inwieweit der renale Virusbefall selbst eine Transplantatabstoßung begünstigt bzw. inwieweit die Begleiterscheinungen der CMV-Infektion zu verminderter Nierenperfusion, akuter Tubulusnekrose und Transplantatdysfunktion führen können, ist umstritten. In der Diagnose ist der neben dem positiven pp65-Antigen-Nachweis die Viruslastbestimmung mittels PCR zunehmend erste Wahl. Therapeutisch wird sowohl die Reduktion der Antimetaboliten (insbesondere MMF) als auch der Einsatz von Ganciclovir und Valganciclovir empfohlen [34, 35].

TINU (tubulointerstitielle Nephritis und Uveitis)-Syndrom

Seit der Erstbeschreibung 1975 [36] wurde in der Literatur über mehr als 150 Fälle berichtet [37], die als Gemeinsamkeit eine typischerweise bilaterale Uveitis mit schmerzhafter Augenrötung sowie eine akute interstitielle Nephritis als Ausdruck der renalen Beteiligung aufwiesen. Die Augenbeteiligung geht für gewöhnlich der Nephritis mehrere Wochen voraus und überdauert diese. Es besteht eine Prädominanz für das weibliche Geschlecht (2–3:1) bei einem mittleren Erkrankungsalter von 15 Jahren [38]. Der Pathomechanismus ist nicht genau bekannt. Es wird eine T-Zell-vermittelte Hypersensitivitätsreaktion vermutet. Die klinischen Zeichen sind unspezifisch und entsprechen den oben genannten. Mitunter kommt es zu Tubuluspartialfunktionsstörungen wie Aminoazidurie, Glukosurie und Phosphaturie mit möglicher Osteomalazie (Fanconi-Syndrom). Darüber hinaus sind keine spezifischen Laborbefunde nachweisbar. In einem Teil der Fälle wurden erhöhte ANA-, ANCA- und Rheumafaktortiter gemessen [39]. Ein Ansprechen auf Glukokortikosteroide ist charakteristisch. Die Erkrankung ist überwiegend selbstlimitierend und besitzt vor allem im Kindesalter eine sehr günstige Prognose.
I.d.R. geht die Augenbeteiligung der Nephritis mehrere Wochen voraus und überdauert diese
Vermutet wird eine T-Zell-vermittelte Hypersensitivitätsreaktion
Ansprechen auf Glukokortikosteroide ist charakteristisch

Balkan-endemische Nephritis

Die endemisch im südosteuropäischen Raum auftretende Balkan-endemische Nephritis (Balkan-Nephritis, BEN) ist eine idiopathische Form der chronisch-interstitiellen Nephritis. In einigen Regionen Bosniens leiden bis zu 10% der Dialysepatienten an einer BEN [40]. Auffallend ist die Tatsache, dass die überwiegende Mehrzahl der Betroffenen beruflich in der Landwirtschaft tätig ist. Pathogenetisch werden daher sowohl Umwelt- als auch genetische Faktoren diskutiert. In letzter Zeit rückt zunehmend die Aristocholsäure, eine aus chinesischen Kräutern (Aristolochia fangchi) stammende mutagene und nephrotoxische Substanz, die häufig in frei verkäuflichen Abführmitteln enthalten ist, in den Mittelpunkt des Interesses [41].

Diese ist auch für die sogenannte Chinesische-Kräuter-Nephropathie verantwortlich. Zwischen dieser und der Balkan-Nephritis bestehen zahlreiche Parallelen, sodass gemutmaßt wurde, dass es sich um eine gemeinsame Krankheitsentität handelt [25]. Aufgrund des langsam fortschreitenden Verlaufs nimmt die Nierenfunktion stetig ab, oft bis zur terminalen Niereninsuffizienz. Als Frühzeichen können eine tubuläre Dysfunktion mit kleinmolekularer Proteinurie (β2-Mikroglobulin, Neopterin), Glukosurie und Aminoazidurie angesehen werden [42]. Darüber hinaus sind neben einer normochromen Anämie (ebenfalls in Analogie zur Chinesischen-Kräuter-Nephropathie) zahlreiche atypische Zellverbände im Bereich der ableitenden Harnwege zu finden, die in die Spätkomplikation des Urothelioms münden. Die Inzidenz ist etwa 2- bis 10-fach gegenüber nichtendemischen Regionen erhöht [43, 44].
Chinesische-Kräuter-Nephropathie und Balkan-Nephritis sind möglicherweise eine nosologische Entität
Mögliche Frühzeichen sind tubuläre Dysfunktion mit kleinmolekularer Proteinurie, Glukosurie und Aminoazidurie

Typischer klinischer Fall mit tubulointerstitieller Beteiligung

Eine 70-jährige Patientin aus dem Altersheim, medikamentös geführt mit Schleifendiuretika, Spironolacton und Kalium (Kalinor® Brause!), wird massiv dehydriert, komatös, mit hohen Entzündungsparametern (Tab. 5) sowie liegendem Blasendauerkatheter in der Notaufnahme vorgefahren.

Tab. 5

Ausgewählte Laborwerte der vorgestellten Patientin

Serum

Glukose

4,61 mM

(4,16 – 6,38)

Kreatinin (Jaffe)

662 µM

(44 – 80)

eGFR (MDRD)

5,4 ml/min

(>60; Cave: MDRD-GFR>60 nicht validiert! Normale GFR: >90 ml/min)

Harnstoff

54,7 mM

(2,20 – 7,00)

Natrium

136,8 mM

(135 – 145)

Kalium

8,2 mM

(3,6 – 4,8)

Kalzium (total)

2,56 mM

(2,02 – 2,60)

CRP

162,71 mg/l

(<5,0)

pH

7,01

Blutbild

Hämoglobin

5,7 mM

(7,3 – 10,8)

Hämatokrit

0,290

(0,35 – 0,47)

Retikulozyten

7

(7 – 15/1000)

MCV

84,1 fl

(82 – 101)

MCHC

19,7 mM

(20 – 22,5)

Thrombozyten

515 exp 9/l

(150 – 300)

Leukozyten

13,3 exp 9/l

(4,0 – 9,0)

Urin-Stix

Dichte

1,025 kg/l

(1,001–1,030)

pH

6,0

(5,0–7,5)

Leukozyten

500/µl

(negativ)

Nitrit

Negativ

(negativ)

Protein

0,75 g/l

(negativ)

Glukose

3 mM

(negativ)

Ketonkörper

Negativ

(negativ)

Urobilinogen

Normal

(<17 µM)

Bilirubin

Negativ

(negativ, µL)

Erythrozyten

250/µl

(negativ)

Urinsediment

Leukozyten

Massenhaft

Erythrozyten

Vereinzelt

Im Vordergrund der Gefahren steht zunächst die Hyperkaliämie, deren Pathogenese sicher mehrere Aspekte aufweist: Initial wurde offensichtlich eine Herzinsuffizienz mit Spironolacton behandelt. Wegen trotzdem bestehender Ödeme wurden Schleifendiuretika dazugegeben. Wegen einer resultierenden Hypokaliämie wurde Kalinor® verabreicht (die Plausibilität dieser Therapie ist hier nicht Gegenstand der Beschreibung). Initial ist wahrscheinlich über diese Therapie eine metabolische Alkalose initiiert worden. Mit zunehmender Exsikkose wurde die Patientin komatös, die Alkalose schlug bei massivem Harnwegsinfekt mit akutem prärenalen Nierenversagen in eine massive Azidose um (fehlende Bikarbonatregeneration, eingeschränkte H+-Sekretion). Die Hyperkaliämie ist nun das Ergebnis aus Oligurie, akutem dehydratationsassoziiertem Nierenversagen, massiver metabolischer Azidose, oraler Kaliumzufuhr und Spironolactontherapie.

Ältere renale Retentionsparameter waren nicht verfügbar. Es zeigte sich eine noch normozytäre, leicht hypochrome Anämie mit fehlendem Retikulozytenanstieg. Die Anämie tendierte aufgrund der systemischen Infektion schon in Richtung mikrozytär, hypochrom. In der Zusammenfassung lag offensichtlich eine renale Anämie vor, die auf ein eher schon länger anhaltendes Nierenversagen hinweist.

Die Anämie zeigt sich unter der massiven Dehydratation eher unterschätzt. Im Nachhinein stellten sich zusätzlich noch blutende Magenulzera heraus, die differenzialdiagnostisch bei normozytär-normochromer Anämie sowie fehlendem Retikulozytenanstieg aufgrund der chronischen Niereninsuffizienz auch berücksichtigt werden mussten. Der Mangel an Erythropoetin lässt die Retikulozyten trotz „Blutungsreiz“ nicht ansteigen.

Bei normalem Blutzucker zeigt sich nun trotzdem Glukose im Urin. Dies kann in Richtung TIN interpretiert werden. Des Weiteren ist der Urin-pH-Wert bei starker systemischer Azidose eher als inadäquat hoch einzuschätzen (weiterer Hinweis). Die moderate Proteinurie sowie die Erythrozyturie sind sicher ein Ergebnis des Harnwegsinfektes, hinweisgebende Akanthozyten bzw. Erythrozytenzylinder fanden sich nicht. Die Proteinurie könnte auch tubulärer Natur sein, wurde aber hier nicht getestet. Nitrit war negativ, was differenzialdiagnostisch Staphylokokken und Enterokokken impliziert, die kein Nitrit herstellen. Nachgewiesen wurde jedoch eine E.-coli-Sepsis. So ist das negative Nitrit wahrscheinlich das Ergebnis einer fehlenden Nitratzufuhr über die Ernährung, was neben den befähigten Bakterien die zweite Voraussetzung für eine Nitritproduktion darstellt.

In der Zusammenfassung liegt hier ein Harnwegsinfekt vor, der anhand des Urin-Stix bereits auf eine tubulointerstitielle Beteiligung im Sinne einer Pyelonephritis hinweist. Ein Flankenschmerz war bei der Patientin aufgrund des komatösen Zustandes nicht zu eruieren.

Therapie

Die therapeutischen Maßnahmen richten sich nach der potenziellen Ursache. Der oberste Grundsatz in der Behandlung einer jeden Nephropathie ist die penible Durchforstung der Medikamentenliste nach potenziellen Noxen. Ist das Medikament identifiziert, muss es dauerhaft aus der Anwendung eliminiert werden. In der Mehrzahl der Fälle (>70%) kann allein dadurch eine Verbesserung der Nierenfunktion beobachtet werden. Stellt sich diese innerhalb der ersten 3 bis 5 Tage nicht ein, ist ein Therapieversuch mit Glukokortikosteroiden angezeigt (z. B. Tag 1–3: 250 mg Prednisolon i.v., Erhaltungsdosis: 1 mg/kg Körpergewicht/Tag über 8–12 Wochen). Der positive Effekt einer solchen Behandlung konnte in mehreren nichtkontrollierten Untersuchungen eindeutig gezeigt werden [6, 45, 46, 47]. Zudem gibt es Hinweise, dass gerade eine frühe Einleitung der Steroidgabe bei ausbleibender Verbesserung der Nierenfunktion, mit einer besseren Prognose verbunden ist [47]. Gleichwohl muss angemerkt werden, dass eine Glukokortikosteroidtherapie oftmals die Ultima Ratio darstellt, die nicht immer mit einem klaren pathogenetischem Verständnis der klinischen Situation einhergeht.
Oberster Grundsatz in der Behandlung jeder Nephropathie ist die penible Suche nach der potenziellen Noxe
Bei >70% bessert sich allein durch Noxenkarenz die Nierenfunktion
Bei ausbleibender Besserung durch Noxenkarenz scheint die frühe Einleitung der Steroidtherapie mit einer günstigeren Prognose verbunden
Die NSAR-verursachte Form der AIN spricht kaum auf Steroide an. Die Pathogenese besteht hier in einer Konstriktion der afferenten und efferenten Gefäße der Niere (afferent >> efferent) über die Prostaglandinsynthesehemmung. Eine wichtige vasodilatatorische Komponente fällt nun aus. Daraus wird auch verständlich, warum Steroide kaum Wirkung zeigen. Im Falle von fehlendem Ansprechen auf Steroide (Steroidresistenz), einer Steroidabhängigkeit oder etwaiger Kontraindikation für ein solches Vorgehen kann ein Therapieversuch mit MMF vorgenommen werden. Allerdings ist die Datenlage hierzu unbefriedigend. In einer Studie mit 8 eingeschlossenen Patienten, bei denen Steroidabhängigkeit bestand, konnte durch Einsatz von MMF in 6 von 8 Fällen Steroidfreiheit und eine Verbesserung der Nierenfunktion erreicht werden [48].
Bei Steroidresistenz, Steroidabhängigkeit oder Steroidkontraindikation kann MMF eingesetzt werden

Steht eine infektiöse Ursache der Nephritis zu vermuten, stellt die antimikrobielle/antivirale Therapie die entscheidende Maßnahme dar. Zumeist kann hierdurch eine rasche Verbesserung der Nierenfunktion erreicht werden. Glukokortikosteroide sollten in diesen Fällen vermieden werden.

Die bei der renalen Sarkoidose vorkommende granulomatöse interstitielle Nephritis hingegen reagiert in der Regel gut sensibel auf Glukokortikosteroide (1 mg/kg Körpergewicht/Tag). Häufig ist eine über Monate durchzuführende Erhaltungstherapie notwendig, da es bei zu raschem Ausschleichen zu Rezidiven mit erneuter Verschlechterung der Nierenfunktion kommen kann [49]. Es muss jedoch darauf hingewiesen werden, dass die Sarkoidose erst einmal erkannt werden muss, da gerade diese Erkrankung ein sehr variables klinisches Bild zeigt. Zielführend kann hier eine Hyperkalzämie sein, die von einer Parathormonsuppression begleitet wird. Dabei muss keine Nephrokalzinose auftreten. Ebenso kann der 1,25-Vitamin-D3-Spiegel normal sein, wenn auf der einen Seite eine höhergradige Niereninsuffizienz besteht, die mit einer deutlichen Reduktion der 1,25-Vitamin-D3-Synthese einhergeht und auf der anderen Seite eine extrarenale 1,25-Vitamin-D3-Produktion in den Makrophagen die Niereninsuffizienz sozusagen kompensiert. Sieht man unter diesen Bedingungen eine Hyperkalzämie, so ist eine ossäre Sarkoidose mit Osteolysen wahrscheinlich. Differenzialdiagnostisch ist an tumoröse Erkrankungen zu denken, dabei kann die Bestimmung des „PTH related peptide“ hilfreich sein. Das TINU-Syndrom hat vor allem im Kindesalter meist eine so günstige Prognose, dass auf die Gabe von Kortikoiden verzichtet werden kann.
Hinweisend auf eine Sarkoidose ist eine von einer Parathormonsuppression begleitete Hyperkalzämie
Vor allem im Kindesalter hat das TINU-Syndrom meist eine günstige Prognose
Die Behandlung der chronisch-interstitiellen Nephritis ist häufig supportiver Art und beschränkt sich zumeist auf die konsequente Einstellung der progressionsbestimmenden Faktoren. Neben dem Weglassen der auslösenden Ursache (Analgetika, Lithium, Aristocholsäure usw.) profitieren die Patienten von einer strengen Blutdruckeinstellung (<130/80 mmHg) und der Minimierung der Proteinurie [50]. Eine spezifische Behandlung der interstitiellen Fibrose ist derzeit noch nicht verfügbar.
TIN-Patienten profitieren von einer strengen Blutdruckeinstellung und der Minimierung der Proteinurie

Es gibt Hinweise dafür, dass Renin eine Rolle spielt als profibrotischer Faktor im Sinne einer verstärkten interstitiellen Fibrose. Offensichtlich tragen ACE-Hemmer und AT1-Rezeptorblocker aufgrund der konsekutiv-vermehrten Reninexpression zu diesem Sachverhalt bei. Theoretisch müssten Reninantagonisten hier von Vorteil sein, allerdings sind dazu kaum Daten verfügbar.

CME-Fragebogen

Welcher Marker ist nicht typisch für eine tubuläre Dysfunktion?

Albuminurie.

β2-Mikroglobulin.

Neopterin.

Aminoazidurie.

Glukosurie.

Welche der folgenden Krankheiten geht nicht mit einer tubulointerstitiellen Nephropathie (TIN) einher?

Sarkoidose.

Rapid progressive Glomerulonephritis.

Systemerkrankungen [systemischer Lupus erythematodes (SLE), M. Wegener].

Analgetikanephropathie.

Nierenarterienstenose.

Mit welcher der folgenden Untersuchungen kann eine tubulointerstitielle Nephritis (TIN) sicher diagnostiziert werden?

Venöse Blutgasanalyse (BGA).

Serumkreatinin.

Nierensonographie.

Eosinophilie im Urin.

Nierenbiopsie.

Welche Substanzgruppe bzw. Substanz gehört nicht zu den klassischen Auslösern einer medikamentös induzierten tubulointerstitiellen Nephritis (TIN)?

Protonenpumpenhemmer (PPI).

β-Laktam-Antibiotika.

Nichtsteroidale Antirheumatika (NSAR).

4) Kortikosteroide.

5) Chinolone.

Welche der folgenden Störungen ist keine typische Begleiterscheinung der akuten tubulointerstitiellen Nephritis (TIN)?

Salzverlustsyndrom.

Renal-tubuläre Azidose Typ 1.

Nephrogener Diabetes insipidus.

Nephrotisches Syndrom.

Fanconi-Syndrom.

Bei welcher Autoimmunerkrankung kommt es besonders häufig (bis zu 25% der Fälle) zu einer akuten tubulointerstitiellen Nephritis (TIN)?

Systemischer Lupus erythematodes (SLE).

M. Wegener.

Churg-Strauss-Syndrom.

M. Basedow.

Sjögren-Syndrom.

Bei welcher klinischen Situation kann eine tubulointerstitielle Nephritis (TIN) mit Granulombildung einhergehen?

Balkan-endemische Nephritis

Sarkoidose.

TIN durch Chinolon-Einnahme.

Systemischer Lupus erythematodes.

Lithium-Nephropathie.

Welche Antwort ist falsch: Typisches klinisches und laborchemisches Zeichen für eine Nephropatia endemica ist:

Fieber.

Oligurie bzw. Anstieg der Retentionswerte.

Proteinurie.

Thrombozytopenie.

Makrohämaturie.

Welche Antwort ist richtig: Wichtigste Therapiestrategie bei medikamentös-toxischer tubulointerstitieller Nephritis (TIN) ist/sind:

Kortikosteroide.

Dialysetherapie.

Weglassen des potenziell auslösenden Medikamentes.

AT1-Rezeptorblocker.

Antibiotikatherapie.

Bei einer Lithium-Nephropathie finden sich typischerweise die folgenden Symptome/sekundären Krankheitsbilder:

Hämorrhagische Zystitis.

Zentraler Diabetes insipidus.

Renal-tubuläre Azidose Typ II.

Papillennekrosen.

Polyurie und Polydipsie.

Interessenskonflikt

Der korrespondierende Autor gibt an, dass kein Interessenkonflikt besteht.

Copyright information

© Springer Medizin Verlag 2009