Der Internist

, 50:36

Glukokortikoide und Hypertonie

Authors

    • Präklinik - Interdisziplinäres NotfallzentrumStädtisches Klinikum München Bogenhausen
  • J.P. Wellhöner
    • Medizinische Klinik I Universitätsklinikum Schleswig Holstein, Campus Lübeck
  • M. Schütt
    • Medizinische Klinik I Universitätsklinikum Schleswig Holstein, Campus Lübeck
  • F. Sayk
    • Medizinische Klinik I Universitätsklinikum Schleswig Holstein, Campus Lübeck
Schwerpunkt: Therapierefraktäre und sekundäre arterielle Hypertonie

DOI: 10.1007/s00108-008-2197-6

Cite this article as:
Dodt, C., Wellhöner, J., Schütt, M. et al. Internist (2009) 50: 36. doi:10.1007/s00108-008-2197-6

Zusammenfassung

80% der Patienten mit einem Morbus Cushing entwickeln eine schwere arterielle Hypertonie. Zusätzlich führt ein chronischer Hyperkortisolismus zu einem metabolischen Syndrom mit Insulinresistenz, Übergewicht, Glukoseintoleranz und Fettstoffwechselstörungen, die ebenfalls zu dem Bluthochdruck beitragen bzw. seine Folgen aggravieren. Diese Effekte entwickeln sich in Abhängigkeit von der Glukokortikoidwirkung auf intrazelluläre Glukokortikoid- und Mineralokortikoidrezeptoren und werden durch die lokale Aktivität der Hydroxysteroiddehydrogenasen modifiziert. Durch die ubiquitäre, sehr spezifische Verteilung der Steroidrezeptoren in verschiedenen Organsystemen führt der Überschuss der Glukokortikoide zu sehr komplexen Veränderungen, die bei endogenem oder exogen induziertem Glukokortikoidüberschuss bedacht werden müssen. Im Mittelpunkt dieses Artikels stehen die Veränderungen der blutdruckregulierenden Systeme, die durch Glukokortikoide hervorgerufen werden und zur Entwicklung der arteriellen Hypertonie beitragen.

Schlüsselwörter

GlukokortikoideMineralokortikoideHypertonieSekundäre HypertonieBlutdruck

Glucocorticoids and hypertension

Abstract

Severe arterial hypertension is a hallmark of Cushing syndrome which occurs in 80% of the patients. Additionally, persistent cortisol excess induces obesity, hyperinsulinemia with disturbed glucose tolerance and dyslipidemia which all contribute to the development of hypertension and its deleterious sequelae. Cortisol effects are mediated through diversely distributed intracellular glucocorticoid and mineralocorticoid receptors which are protected by the 11-β-hydroxysteroiddehydrogenase type 2 in cells of some organs (i.e. kidney) but not in other. A highly complex clinical picture evolves in case of hypercortisolism due to the ubiquitous distribution of steroid receptors with different affinity and binding capacities for glucocorticoids. The present review focuses on the cortisol induced changes in blood pressure regulation which contribute to the development of hypertension.

Keywords

GlucocorticoidMineralcorticoidHypertensionSecondary hypertensionBlood pressure

Die Ausschüttung von Kortisol aus der Nebennierenrinde in einer Stresssituation dient dem Körper zur Umstellung auf Phasen mit erhöhtem Leistungsbedarf. Dabei werden letztlich alle körpereigenen Systeme so umgestellt, dass eine Bewältigung der Stresssituation erfolgreich verlaufen kann. Die metabolischen Umstellungen bewirken eine höhere Verfügbarkeit von benötigten Energieträgern trotz einer eingeschränkten Möglichkeit der externen Zufuhr von Nahrung, die Inflammation wird in ihrer Aktivität begrenzt und das kardiovaskuläre System wird in seiner Funktionsfähigkeit so optimiert, dass eine Steigerung der körperlichen Leistungsfähigkeit erreicht wird.

Eine chronische inadäquate Kortisolauschüttung führt zu vielfältigen Schäden des Organismus

Was in einer akuten Stresssituation wie z. B. einer Sepsis, die ohne adäquate Kortisolauschüttung nicht überlebt werden kann, lebensnotwendig ist, führt bei einer chronischen inadäquaten Aktivierung wie bei einem Morbus Cushing zu vielfältigen Schäden des Organismus. Neben der Immunsuppression führt vor allem die Akkumulation von Risikofaktoren wie Insulinresistenz, Übergewicht, Glukoseintoleranz, Fettstoffwechselstörungen und Bluthochdruck zu einer erhöhten Mortalität [10].

Physiologische Glukokortikoidwirkung

Kortisol entfaltet seine Wirkung über intrazelluläre genomische Rezeptoren, den Glukokortikoidrezeptoren (GR) mit einer geringen Affinität und einer ubiquitären Verteilung im Körper und den Mineralokortikoidrezeptoren (MR), die eine hohe Affinität zum Liganden aufweisen [21]. Die MR werden nur in bestimmten Organen wie z. B. der Niere exprimiert und haben eine deutlich niedrigere zelluläre Konzentration als die GR. In einigen Körperregionen wie z. B. dem distalen Nephron, den Schweißdrüsen oder dem Gefäßendothel binden die MR nur Aldosteron, weil das Kortisol vor der Bindung an den Rezeptor über die 11β-Hydroxysteroiddehydrogenase Typ 2 (11β-HSD-2) inaktiviert wird. Zellen anderer Organe weisen keine 11β-HSD-2 auf, sodass an den MR fast nur Kortisol bindet, das im Vergleich zum Aldosteron in sehr viel höheren Konzentrationen vorliegt [25].

Für die kardiovaskulären und metabolischen Folgen eines Hyperkortisolismus sind in diesem Zusammenhang zentralnervöse hippokampale Rezeptoren ebenso von Interesse wie MR im Myokard, der Gefäßmuskulatur und der Fettzellen. Eine weitere Reduktase, die 11β-Hydroxysteroiddehydrogenase Typ 1 dient der Regeneration von Kortisol aus Kortison und ist als gewebsständige Reduktase insbesondere in der Leber, dem Fettgewebe, Immunzellen und der Gefäßmuskulatur vorhanden, wo es die Glukokortikoidwirkung verstärkt [24].

Die differenzierte Verteilung von MR und GR, deren unterschiedlichen Affinitäten, die Bildung von Heterodimeren beider Rezeptortypen, koaktivierende und kosupprimierende Faktoren und weitere Einflüsse, welche die genomische Wirkung der Glukokortikoide modifizieren, ergeben ein sehr komplexes Wirkungsgefüge der endogen ausgeschütteten oder exogen zugeführten Glukokortikoide. Zusätzlich wurden neben genomischen Effekten auch direkte Membraneffekte der Kortikoide nachgewiesen, deren Bedeutung für die Pathophysiologie des Kortisoleffekts allerdings derzeit ungeklärt ist [27]. Exogen zugeführte, synthetische Kortikoide unterscheiden sich in ihrem Metabolismus durch die 11β-HSD-2 [5]. Dexamethason z. B. ist ein potenter selektiver GR-Agonist, der kaum durch die 11β-HSD-2 beeinflusst wird, während Prednisolon durch die 11β-HSD-2 metabolisiert wird und neben der deutlich dominierenden GR-Wirkung auch eine gewisse MR-Aktivierung aufweist [1]. Fludrokortison (9ά-Fluorocortisol) wird demgegenüber nicht durch die 11β-HSD-2 metabolisiert und aktiviert sowohl GR als auch MR.

Glukokortikoideffekte auf die Blutdruckregulation

Der Blutdruck des Körpers unterliegt einer mehrstufigen Regulation, die erreicht, dass unter physiologischen Bedingungen stets der Blutdruck herrscht, der erforderlich ist, die Durchblutung unterschiedlicher Organregionen dem aktuellen Bedarf an Energieträgern und Sauerstoff anzupassen. Vielfach miteinander verwobene Regelkreise erreichen dabei, dass die den Blutdruck bestimmenden Größen, der periphere Gefäßwiderstand und die Herzauswurfleistung, die erforderliche Höhe haben (Abb. 1).

Im Mittelpunkt der Regulation stehen die das Flüssigkeitsvolumen regulierenden Nieren, das Herz und die präkapillären Widerstandsgefäße:
  • Die Niere bestimmt den Volumenhaushalt insbesondere über die Regulation des Natriumbestandes.

  • Die Auswurfleistung des Herzens wird einerseits durch den Volumenhaushalt, andererseits durch die Aktivität des kardialen autonomen Nervensystems bestimmt.

  • Der totale periphere Gefäßwiderstand unterliegt der Aktivität des autonomen, insbesondere des sympathischen Nervensystems und der Konzentration einer Vielzahl vasokonstriktorischer als auch vasodilatorisch wirkender Peptide und Hormone.

Die Aktivität dieser Systeme ist zentralnervös gesteuert. Hier werden afferente Signale der Peripherie integriert, mit dem Sollwert abgeglichen und die Aktivität der blutdruckregulierenden efferenten Systeme gesteuert.

https://static-content.springer.com/image/art%3A10.1007%2Fs00108-008-2197-6/MediaObjects/108_2008_2197_Fig1_HTML.gif
Abb. 1

Vereinfachte Darstellung der Blutdruckregulation. Der arterielle Blutdruck ist das Produkt aus totalem peripherem Gefäßwiderstand und Herzauswurfleistung: Die wesentlichen Effektororgane der Blutdruckregulation sind Niere, Herz und Gefäßsystem. Im Mittelpunkt steht das Zentralnervensystem, das den Blutdruck kontinuierlich über sympathische Afferenzen überwacht und über die eng miteinander verwobenen sympathischen und endokrinen Efferenzen an den akuten und chronischen Bedarf anpasst

In Abhängigkeit von ihrer Konzentration und ihrer Affinität zu den MR und GR beeinflussen Glukokortikoide die Blutdruckregulation an vielen Stellen der unterschiedlichen Regelkreise. Dabei muss die akute Wirkung des Glukokortikoideffekts von den Folgen eines chronischen Glukokortikoidexzesses unterschieden werden. Kurzfristig werden v. a. die Volumenregulation und der periphere Gefäßwiderstand beeinflusst, langfristig stehen die metabolischen Konsequenzen der Glukokortikoidwirkung mit Hyperinsulinämie und Adipositas im Vordergrund, die sowohl zusätzliche als auch eigenständige Rollen bei der Entwicklung der durch Glukokortikoide induzierten Hypertonie spielen.

Mineralokortikoide Wirkung

Die Einnahme von Glukokortikortikoiden führt deutlich seltener zu einer Hypertonie als ein endogener Hyperkortisolismus [22], insbesondere bei synthetischen Derivaten mit dominierender GR-Wirkung. Allerdings reichen bereits 5 Tage der Einnahme einer niedrigen Dosis Dexamethason, das nur auf GR wirkt, den Blutdruck signifikant anzuheben [2].

Bei einem endogenen Kortisolexzess spielt die Natrium- und Volumenretention über eine MR-Wirkung die pathophysiologisch entscheidende Rolle [11]. Obwohl Kortisol eine 300-fach niedrigere mineralokortikoide Potenz als Aldosteron hat, ist seine Konzentration ca. 200-fach höher, und bei einem Cushing-Syndrom ist dieser Spiegel nochmals mindestens 2-fach erhöht. Derartig hohe Kortisolspiegel überschreiten die inaktivierende Kapazität der 11β-HSD-2, sodass nun auch die sonst geschützten renalen MR durch das Kortisol aktiviert werden [18]. In dieser Situation passiert letztlich das gleiche wie bei einer Hemmung der 11β-HSD-2 durch den Abusus von Lakritze: Kortisol bindet an die MR und mediiert die gleiche Wirkung wie sie sonst das pure Mineralokortikoid Aldosteron. Klinische Merkmale sind die Hypokaliämie und die Flüssigkeitsretention, die in einer deutlichen Hypertonie münden (Abb. 2).

Allerdings ist es falsch anzunehmen, dass eine kortisolinduzierte Hypertonie allein durch die mineralokortikoide Wirkung des Kortisol zu erklären ist. Wird der Mineralokortikoidantagonist Spironolacton gleichzeitig mit Kortisol eingenommen, werden zwar der Kaliumverlust und die Gewichtszunahme vermieden, dennoch steigt der Blutdruck signifikant an [29].

https://static-content.springer.com/image/art%3A10.1007%2Fs00108-008-2197-6/MediaObjects/108_2008_2197_Fig2_HTML.gif
Abb. 2

Blutdrucksteigernde Effekte des Kortisols werden bei hohen Steroidkonzentrationen durch die Aktivierung von Mineralokortikoidrezeptoren hervorgerufen

Kardiovaskuläre Kortisoleffekte

Der Einfluss von Glukokortikoiden auf kardiovaskuläre Funktionen ist besonders augenfällig, wenn die endogene Kortisolsekretion im Rahmen einer Addison-Krise ausfällt. Diese ist durch eine schwere Hypotension gekennzeichnet. Glukokortikoide erhalten den Blutdruck durch eine wichtige permissive Wirkung auf vaskuläre Reaktivität indem sie die vasokonstriktive Wirkung der wichtigsten Vasokonstriktoren wie Katecholaminen und Angiotensin II erhöhen. Diese Wirkung könnte durch einen Einfluss auf die intrazelluläre Kalziumkonzentrationen erklärt werden [8]. Auch die Expression von Adrenozeptoren wird an der glatten Gefäßmuskulatur erhöht [3, 19].

Die erhöhte vaskuläre Reaktivität ist ein wichtiger peripherer Steroideffekt, der regelmäßig bei einem Kortisolexzess beobachtet wird [17, 26]. Gleichzeitig rufen Glukokortikoide eine Beeinträchtigung vasodilatatorischer Mechanismen wie des Prostaglandinsystems und des NO-Systems hervor. Glukokortikoide hemmen sowohl die Expression der Cyclooxygenase 2 [13, 14] als auch der NO-Synthetase [7, 28].

Auch über eine inotrope Wirkung am Herzen können Glukokortikoide die Entwicklung des Bluthochdrucks fördern [20]. So induzieren Glukokortikoide die NA+/K+-ATPase von Kardiomyozyten [15] und erhöhen die kardiale Adrenalinsynthese [9].

Sympathoendokrine Kortisoleffekte

Der Einfluss von Kortikosteroiden auf die Regulation des Blutdrucks über zentralnervöse Steriodrezeptoren ist außerordentlich komplex, weil im Gehirn sowohl GR als auch MR vorhanden sind, wobei letztere in einigen blutdruckregulierenden Zentren durch die 11β-HSD-2 geschützt sind. Tierexperimente konnten zeigen, dass die Stimulation zentralnervöser MR zu einer Blutdrucksteigerung führen kann, die zentralnervöse Wirkung von Glukokortikoiden mit reiner GR-Wirkung senkt den Blutdruck [4, 12]. Die Gabe von Dexamethason oder Hydrokortison führt beim Menschen zu einer Inaktivierung der sympathischen Aktivität zum Muskelgefäßbett [6, 23]. Offensichtlich spielt dieser Anteil der zentralnervösen Regulation in der Entstehung der Hypertonie bei einem Glukokortikoidexzess keine Rolle. Dennoch ist klar, dass die Steigerung des Blutdrucks durch die peripheren Steroidwirkungen nicht durch eine zentralnervös gesteuerte ausreichende Gegenregulation beantwortet wird. Dies könnte durch eine zentralnervöse Wirkung von Steroiden auf die Blutdruckzentren des Gehirns zu erklären sein.

Cushing-Syndrom

Die Häufigkeit eines Cushing-Syndroms als Ursache einer Hypertonie ist sehr gering und wird in verschiedenen Publikationen mit maximal 0,2% angegeben. Dennoch muss ein endogener Hyperkortisolismus in vielen Fällen in die Differenzialdiagnose mit einbezogen werden, weil die wesentlichen Stigmata mit abdominell betonter Adipositas und Glukoseintoleranz bei sehr vielen Hypertonikern angetroffen werden kann. Die Häufigkeit der Symptome bei Vorliegen eines Cushing-Syndroms zeigt Tab. 1 [16].

Ein endogener Hyperkortisolismus muss in die Differenzialdiagnose mit einbezogen werden

Tab. 1

Symptome des Cushing-Syndroms bei Männern und Frauen. (Nach [16])

Klinisches Zeichen

Frauen [%]

Männer [%]

Adipositas

86

85

Mondgesicht

81

89

Hypertonie

67

68

Stiernacken

54

51

Striae rubrae

51

72

Gestörte Glukosetoleranz

45

43

Muskelatrophie

45

64

Psychiatrische Symptome

34

25

Osteoporose

32

47

Ecchymosen

32

21

Akne

27

19

Hypokaliämie

22

32

Nephrolithiasis

6

21

Ergibt sich aus der Kombination der Symptome die Möglichkeit für das Vorliegen eines Cushing-Syndroms erfolgt in einem ersten Schritt die Sicherung des Hyperkortisolismus. Hierzu bieten sich die Bestimmung des freien Kortisols im 24-h-Sammelurin (Sensitivität >95%, falsch positive Ergebnisse <5%) oder die Speichelkortisolbestimmung oder auch Serumkortisolbestimmung zwischen 23:00–24:00 Uhr (Sensitivität >93%, falsch postiv <5%) an. An dieses Screening wird meist ein Dexamethasonhemmtest angeschlossen, der ebenfalls eine Sensitivität von >95% für die Diagnose eines Hyperkortisolismus aufweist.

Bestätigt sich ein endogener Hyperkortisolismus, muss zwischen einem ACTH-abhängigen oder ACTH-unabhängigen Hyperkortisolismus unterschieden werden (Abb. 3). Dies erfolgt durch die mindestens 2-malige Bestimmung des Plasma-ACTH. Liegt der ACTH-Spiegel bei Vorliegen eines Hyperkortisolismus >20 pg/ml, muss ein ACTH-Exzess vermutet werden, der entweder auf eine hypophysäre Produktion im Sinne eines Morbus Cushing oder eine ektope ACTH-Produktion zurückgeführt werden kann. Diese Differenzialdiagnosen werden durch die entsprechende Bildgebung und weitere Funktionstests verifiziert. Liegt der ACTH-Spiegel unter 10 pg/ml, muss ein ACTH-unabhängiges Cushing-Syndrom mit einer adrenalen Neubildung vermutet werden, die durch entsprechende Bildgebung (CT, MRT) in einem nächsten Schritt gesucht werden muss. Bei intermediären ACTH-Spiegeln ohne diagnostische Aussagekraft empfehlen sich ein Stimulationstest mit CRH bzw. wiederholte ACTH-Messungen.

https://static-content.springer.com/image/art%3A10.1007%2Fs00108-008-2197-6/MediaObjects/108_2008_2197_Fig3_HTML.gif
Abb. 3

Diagnostisches Vorgehen bei nachgewiesenem Hyperkortisolismus (HDDST: Hochdosis-Dexamethason-Hemmtest)

Fazit für die Praxis

Glukokortikoide bewirken bei chronisch erhöhten Spiegeln eine Erhöhung des Blutdrucks sowohl über ihre Wirkung auf Mineralokortikoidrezeptoren als auch auf Glukokortikoidrezeptoren. Alle wesentlichen Teile des blutdruckregulierenden Systems werden beeinflusst:
  • An der Niere dominiert bei Kortisolexzess die mineralokortikoide Wirkung des Glukokortikoids, die eine Natrium- und Volumenretention sowie einen Kaliumverlust verursacht.

  • Am Herzen induzieren Glukokortikoide eine erhöhte Katecholaminsynthese, erhöhen die Katecholaminwirkung und bewirken so eine positive Inotropie.

  • Weiterhin induzieren Glukokortikoide an den Gefäßen eine erhöhte Vasokonstriktion durch vasopressorische Substanzen während gleichzeitig vasodilatatorische Einflüsse gehemmt werden. Renale Volumeneffekte und positive Inotropie steigern die Herzauswurfleistung, parallel dazu wird der periphere Widerstand erhöht.

  • Der daraus resultierende erhöhte Blutdruck wird nicht durch eine adäquate Gegenregulation gesenkt, was möglicherweise auf eine zentralnervöse Glukokortikoidwirkung zurückzuführen ist.

Auch wenn ein Hypertonus selten durch ein Cushing-Syndrom verursacht ist, wird bei der Häufigkeit entsprechender Stigmata wie gleichzeitiges Vorliegen von Adipositas und schwerer Hypertonie die Differenzialdiagnose immer einen Hyperkortisolismus mit einbeziehen.

Interessenkonflikt

Der korrespondierende Autor gibt an, dass kein Interessenkonflikt besteht.

Copyright information

© Springer Medizin Verlag 2008