Der Internist

, Volume 49, Issue 12, pp 1452–1457

Chronische myeloproliferative Erkrankungen

Aktuelle Therapiestandards und neue Entwicklungen

Authors

    • Medizinische Klinik 5Universitätsklinikum
  • A. Mackensen
    • Medizinische Klinik 5Universitätsklinikum
Schwerpunkt: Was ist gesichert in der Therapie?

DOI: 10.1007/s00108-008-2156-2

Cite this article as:
Krause, S. & Mackensen, A. Internist (2008) 49: 1452. doi:10.1007/s00108-008-2156-2
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Zusammenfassung

Chronische myeloproliferative Erkrankungen (CMPE) sind protrahiert verlaufende Neoplasien der Hämatopoese mit erhaltener Funktion der ausreifenden Zellen. Die Philadelphia-positive chronische myeloische Leukämie war eine der ersten Erkrankungen, deren molekulare Genese aufgeklärt wurde und für die mit dem Medikament Imatinib eine spezifische medikamentöse Therapie möglich wurde. Die Therapie der anderen chronischen myeloproliferativen Erkrankungen erfolgt weiterhin konventionell mit Zytoreduktion sowie Acetylsalicylsäure zur Verminderung des vaskulären Risikos. Bei allen CMPE sind eine lebenslange Überwachung und Therapie notwendig.

Schlüsselwörter

Philadelphia-ChromosomTyrosinkinaseJanuskinase 2ThromboembolieMyeloische Leukämie

Chronic myeloproliferative diseases. Current therapeutic standards and new developments

Abstract

Chronic myeloproliferative diseases (CMPD) are haematopoetic neoplasias with indolent course and preserved cellular function of the maturing malignant cells. In Philadelphia-positive chronic myeloid leukaemia the discovery of molecular disease mechanisms led to the successful introduction of targeted therapy with imatinib. Ph-negative CMPD are conventionally treated by cytoreduction and low dose ASS in order to minimise the risk of vascular complications. For all CMPD, lifelong surveillance and therapy are necessary.

Keywords

Philadelphia-ChromosomeTyrosin kinaseJanus kinase 2ThromboembolismLeukemia (myeloid)

Chronische myeloproliferative Erkrankungen (CMPE, früher: myeloproliferative Syndrome) sind eine Gruppe maligner Erkrankungen, die vorwiegend nach dem 50. Lebensjahr auftreten und langsam progredient verlaufen. Die chronische myeloische Leukämie (CML) hat innerhalb dieser Erkrankungen eine Sonderstellung: Sie ist unbehandelt die aggressivste unter den CMPE und sie war die erste maligne Erkrankung, für die eine erworbene zytogenetische Veränderung, das „Philadelphia-Chromosom“ beschrieben wurde.

Bei allen CMPE reifen die von einer entarteten hämopoetischen Stammzelle abstammenden Blutzellen noch aus. Die Zellen sind morphologisch und häufig auch funktionell weitgehend normal. Charakteristisch ist aufgrund einer deregulierten Proliferation ein hyperzelluläres Knochenmark mit ausgeprägter Vermehrung einer oder mehrerer Zellreihen sowie Leuko-, Erythro- und/oder Thrombozytose im peripheren Blut (Tab. 1).

Tab. 1

Wichtigste chronische myeloproliferative Erkrankungen

Erkrankung

Genetische Veränderunga

Leukozyten

Erythrozyten

Thrombozyten

Fibrose

Splenomegalie

Blastenkrise

Überleben

Chronische myeloische Leukämie

bcr-ablb 100%

++

(+)/−

+

(+)

+

++

>10 Jahre

Polycythaemia vera

JAK2-Mutation >90%

+

++

+

(+)→+

+

(+)

>10 Jahre

Chronische idiopathische Myelofibrose

JAK2-Mutation ~50%

+/−

−/−−

+/−

++

++

+

5 Jahre

Essenzielle Thrombozythämie

JAK2-Mutation ~50%

(+)

(+)

++

(+)

(+)

(+)

>10 Jahre

++ Regelmäßig vorhanden/stark erhöht, + häufig vorhanden/erhöht, (+) selten vorhanden/normal, − meist nicht vorhanden/erniedrigt, −− stark erniedrigt.a Zusätzliche genetische Aberrationen außer den aufgeführten sind bei allen chronisch myeloproliferativen Erkrankungen möglich. b Definierendes Kriterium.

Chronische myeloische Leukämie

Kennzeichnend für die chronische myeloische Leukämie (CML) sind eine Leukozytose und Linksverschiebung im peripheren Blut (Abb. 1) und das Auftreten einer spezifischen Chromosomenanomalie, des sog. „Philadelphia- (Ph-) Chromosoms“. Dies ist der Eigenname für das bei der Translokation t(9;22)(q34;q11) entstehende verkürzte Chromosom 22. Bei dieser Translokation kommt es zum Rearrangement der BCR- und ABL-Gene. Es entsteht ein BCR-ABL-Fusionsprotein mit konstitutiver, unregulierter Kinase-Aktivität.

Die Diagnose CML ist heute nach der WHO-Klassifikation für BCR-ABL positive Erkrankungen reserviert. Bei einem kleinen Teil (um 5%) der Patienten mit CML kann das Ph-Chromosom in der konventionellen Zytogenetik nicht nachgewiesen werden, da das Rearrangement durch weitere Translokationen maskiert ist.

https://static-content.springer.com/image/art%3A10.1007%2Fs00108-008-2156-2/MediaObjects/108_2008_2156_Fig1_HTML.jpg
Abb. 1

Blutausstrich bei Erstdiagnose einer chronisch myeloischen Leukämie mit extremer Leukozytose (>400.000/μl). Der Patient war bei ansonsten gutem Allgemeinzustand aufgrund leichter Sehstörungen bei Leukostase aufgefallen. a Übersicht (200×), b Detailansicht (630×)

Man unterscheidet 3 Krankheitsstadien der CML:
  • Die chronische Phase ist gekennzeichnet durch Leukozytose mit Linksverschiebung mit einer nur geringgradigen Blastenvermehrung.

  • In der Akzelerations- oder Transformationsphase sieht man eine Vermehrung von Blasten im peripheren Blut und Knochenmark (>10%), von Basophilen (>20%) oder erniedrigte Thrombozyten (<100 G/l).

  • Die Blastenkrise ist definiert als Zunahme der Blasten auf ≥30% in Blut oder Knochenmark.

Eine Blastenkrise entwickelt sich regelhaft bei allen Patienten, deren Erkrankung nicht dauerhaft beherrscht werden kann. Die Blasten können einen lymphatischen oder myeloischen Phänotyp aufweisen. Nur in seltenen Fällen liegt bereits bei Erstdiagnose eine Blastenkrise vor. Die Prognose der Blastenkrise ist schlecht.

Therapieprinzipien

Bis Anfang dieses Jahrhunderts wurde die CML mittels Interferon und/oder zytostatischer Dauertherapie (Hydroxyurea) behandelt. Auf diese Weise konnten mediane Überlebenszeiten von etwa 5–8 Jahren erreicht werden. Jüngeren Patienten wurde eine allogene Transplantation angeboten, die in den ersten Jahren zu einer erheblichen Übersterblichkeit führt, mit der aber dauerhafte Heilungen erzielt werden können [7].

Die Therapiestrategie der CML hat sich grundlegend gewandelt, seitdem mit Imatinib (Glivec®) ein oraler Tyrosinkinase-Inhibitor (TKI) zur Verfügung steht, der die Aktivität des BCR-ABL-Fusionsproteins spezifisch inhibiert.

Imatinib hemmt neben BCR-ABL die Kinasen ABL, PDGF-Rα und β, FMS und c-KIT und ist grundsätzlich in allen Phasen der Erkrankung wirksam. Die beste Effektivität mit einer großen Zahl andauernder Remissionen wird jedoch erreicht, wenn die Therapie gleich in der frühen chronischen Phase begonnen wird.

Die Prognose der CML hat sich seit Einführung von Imatinib wesentlich verbessert.

Nach 5 Jahren leben unter einer Therapie mit Imatinib noch um 90% der Patienten, wobei ein Teil der Todesfälle auf Ursachen zurückzuführen ist, die nichts mit der Leukämie zu tun haben [5]. Eine Prognoseverbesserung für das Gesamtkollektiv der CML-Patienten seit Einführung von Imatinib ist auch dann nachzuweisen, wenn konsequent alle Patienten mit betrachtet werden, bei denen Imatinib nicht ausreichend gut wirkt oder nicht vertragen wird [2].

Unter Imatinib kommt es zu einem Rückgang der BCR-ABL positiven malignen Zellen. Dieser Rückgang ist ein wesentlicher Prädiktor für den weiteren Verlauf. Nach dem derzeitigen Stand des Wissens werden jedoch die frühen leukämischen Stammzellen nicht eradiziert, sodass Imatinib dauerhaft gegeben werden muss.

Therapiedurchführung mit Imatinib

Bei massiver Leukozytose wird vor endgültiger Diagnosestellung zur Zytoreduktion für einige Tage Hydroxyurea gegeben. Bei Nachweis von BCR-ABL wird eine Therapie mit Imatinib eingeleitet. Eine Dosis von 400 mg/Tag ist die empfohlene Standarddosis. Mit 600 oder 800 mg/Tag wird schneller eine Remission erreicht, bisher konnte aber nicht nachgewiesen werden, dass dies langfristig zu einem Überlebensvorteil führt.

Bei Therapieeinleitung kommt es häufig zu einer Phase von Anämie, Thrombopenie und Leukopenie. Diese kann teilweise dadurch erklärt werden, dass zunächst der Ph-positive Klon eradiziert wird und die gesunde Hämatopoese Zeit braucht, um sich wieder zu erholen. Ein Teil der Patienten leidet aber auch nach Erreichen einer zytogenetischen Remission unter Zytopenien, sodass auch ein gewisser supprimierender Effekt auf die normale Hämatopoese anzunehmen ist. Bei Anämie und Neutropenie können vorübergehend Erythropoetin und/oder G-CSF („granulocyte colony stimulating factor“) gegeben werden. Bei einer Thrombopenie <50 G/l sollte Imatinib pausiert und nach Erholung wieder in der vollen Dosis oder zumindest in einer Dosis von 300 mg/Tag gegeben werden. Eine Dosisreduktion unter diese Grenze kann zu Resistenzentwicklungen führen und ist zu vermeiden.

Nichthämatologische Nebenwirkungen sind periorbitale, selten disseminierte Ödeme, gastrointestinale Nebenwirkungen mit Bauchschmerzen und Übelkeit, Leberwerterhöhungen, Hypophosphatämie, diffuse Knochenschmerzen und Hautausschlag. Häufig können solche Nebenwirkungen mit Begleitmedikation erfolgreich behandelt werden und lassen unter fortgesetzter Therapie nach. Hinweise zum Management finden sich z. B. in [3]. Frauen im gebärfähigen Alter müssen eine Kontrazeption durchführen, da unter Imatinib vermehrt Missbildungen beschrieben wurden.

Der Erfolg der Therapie muss konsequent überwacht werden.

In den Kontrolluntersuchungen zeigt sich, ob sich ein Therapieerfolg „nach Plan“ einstellt. Wenn nicht, sind Therapieumstellungen zu diskutieren. Bis zum Erreichen einer hämatologischen Remission (Normalisierung der Blutbildparameter) sollte das Blutbild alle 1–2 Wochen kontrolliert werden, danach etwa monatlich. Eine konventionelle Zytogenetik wird alle 3 Monate veranlasst, bis eine zytogenetische Remission erreicht ist. Bei gutem Ansprechen ist dann die Überwachung mittels quantitativer Polymerasekettenreaktion (PCR) aus dem Blut die geeignete Methode und sollte vierteljährlich wiederholt werden. Die Messung sollte in einem Labor erfolgen, das die quantitative PCR in Ringversuchen standardisiert hat. Die Remissionskriterien und Kriterien für ein unzureichendes Ansprechen sind in Tab. 2 und Tab. 3 dargestellt.

Tab. 2

Remissionskriterien der chronisch myeloischen Leukämie. (Nach [1])

Hämatologische Remission

 

 

 

 

 

Alle folgenden Kriterien erfüllt:

- Leukozyten <10 G/l

- Keine Metamyelozyten oder noch unreifere Vorstufen

- Basophile <5%

- Thrombozyten <450 G/l

- Milz nicht tastbar vergrößert

Zytogenetisches Ansprechen

 

 

 

 

Keines: Ph+ Metaphasen >95%

Minimal: Ph+ Metaphasen 66–95%

„Minor“: Ph+ Metaphasen 36–65%

Partiell: Ph+ Metaphasen 1–35%

Komplette zytogenetische Remission: Ph+ Metaphasen 0%a

Molekulares Ansprechen

 

„Major molecular response“: BCR-ABL-Transkripte <0,1% des internationalen Standards

Vollremission: BCR-ABL-Transkript mit Polymerasekettenreaktion nicht nachweisbar

a Nur verwertbar bei mindestens 20 beurteilbaren Metaphasen.

Tab. 3

Zeitabhängige Beurteilung des Ansprechens unter Imatinib. (Nach [1])

Zeitpunkt

Therapieversagen

Suboptimales Ansprechen

Warnzeichen

Bei Diagnose

Hochrisiko-Score, del9q, zusätzliche Chromosomenaberrationen

Nach 3 Monaten

Keine Besserung des Blutbilds

Keine hämatologische Vollremission

Nach 6 Monaten

Keine hämatologische Vollremission oder Ph+ >95%

Keine partielle zytogenetische Remission

Nach 12 Monaten

Keine partielle zytogenetische Remission

Keine zytogenetische Vollremission

Kein „Major Molecular Response“

Nach 18 Monaten

Keine zytogenetische Vollremission

Kein „Major Molecular Response“

Zu jedem Zeitpunkt

Verlust der hämatologischena oder zytogenetischenb Remission, hochresistente BCR-ABL-Mutation

Zusätzliche Chromosomenaberrationen in Ph+ Zellen, Verlust der „Major Molecular Response“c, BCR-ABL-Mutation

Steigende Transkriptmenge in der Polymerasekettenreaktion, Aberrationen der Ph-negativen Hämatopoese

a Muss 2-mal nachgewiesen sein, außer bei Akzeleration/Blastenkrise. b Muss 2-mal nachgewiesen sein, außer bei Verlust der hämatologischen Remission oder Akzeleration/Blastenkrise. c Muss 2-mal nachgewiesen sein, außer bei Verlust der hämatologischen oder zytogenetischen Remission.

Reservestrategien

Bei etwa 60% der Patienten ist die oben geschilderte Therapie mit Imatinib langfristig erfolgreich. Die restlichen Patienten sprechen unzureichend an oder vertragen das Medikament schlecht. Zunächst sollte versucht werden, Complianceprobleme auszuräumen. In Ausnahmefällen können Spiegelmessungen helfen, da zu niedrige Imatinibspiegel die Ursache für ein unzureichendes Ansprechen und zu hohe Spiegel die Ursache für Nebenwirkungen sein können. Laboradressen sind über die Firma zu erfragen.

Bei suboptimalem Ansprechen (Tab. 2) kann eine Erhöhung der Imatinibdosis auf 800 mg/Tag diskutiert werden, bei Therapieversagen ist die Therapie umzustellen. Zuvor sollte nach Mutationen innerhalb der BCR-ABL-Sequenz gesucht und die konventionelle Zytogenetik kontrolliert werden. BCR-ABL-Mutationen können in etwa der Hälfte der Patienten mit Therapieversagen nachgewiesen werden. Ihre Bestimmung hat eine therapeutische Konsequenz, weil bei einer Subgruppe von Mutationen (insbesondere T315I) eine Resistenz gegen alle verfügbaren TKI vorliegt.

Als Reservemedikamente stehen 2 Tyrosinkinase-Inhibitoren der 2. Generation zur Verfügung: Dasatinib (Sprycel®) und Nilotinib (Tasigna®). Beide inhibieren BCR-ABL potenter als Imatinib. Patienten mit BCR-ABL-Mutation (außer hochresistenten wie T315I) profitieren etwa in gleichem Prozentsatz wie Patienten mit anderen Resistenzmechanismen, d. h. ohne nachweisbare Mutation. Die Standarddosierung von Dasatinib für die akzelerierte Phase oder Blastenkrise sind 2-mal 70 mg/Tag, für die chronische Phase 100 mg/Tag. Die Standarddosis von Nilotinib ist 800 mg/Tag. Bei beiden Medikamenten ist ein ähnliches Nebenwirkungsspektrum wie bei Imatinib zu erwarten, dies muss aber nicht für jeden einzelnen Patienten zutreffen: Patienten mit Nebenwirkungen unter Imatinib vertragen Nilotinib oder Dasatinib in manchen Fällen sehr gut.

Patienten mit hochresistenten Mutationen sowie Unverträglichkeit oder Refraktärität gegen Zweitgenerations-TKI werden mit konventioneller Zytoreduktion (Hydroxyurea, Cytosinarabinosid und/oder Interferon) behandelt.

Die allogene Stammzelltransplantation ist auch bei jüngeren Patienten nur noch eine Reservestrategie. Sie ist als Konsolidierung nach Therapie mit TKI indiziert, wenn bereits eine Blastenkrise oder Akzeleration vorgelegen hat oder wenn eine Therapie mit mehreren TKI erfolglos ist oder nicht vertragen wird.

Philadelphia-negative chronisch myeloproliferative Erkankungen

Drei wichtige Entitäten sind nach der WHO Klassifikation [11] innerhalb der Gruppe der CMPE (Tab. 1) neben einigen seltenen Erkrankungen definiert:
  • die Polycythaemia vera mit dominanter Polyglobulie, häufig aber auch Thrombozytose und mäßiger Leukozytose,

  • die essenzielle Thrombozythämie mit dominanter Thrombozytose,

  • die primäre Myelofibrose (Synonyme: chronische idiopathische Myelofibrose, Osteomyelofibrose).

Bei letzterer werden insbesondere zu Beginn der Erkrankung häufig noch eine Leukozytose und/oder einer Thrombozytose gesehen. Daneben werden nicht so selten unklassifizierte CMPE diagnostiziert, die sich nicht eindeutig einer spezifischeren Diagnose zuordnen lassen. Aktuelle Klassifikation und diagnostische Kriterien sind ausführlich in [11] beschrieben.

Der unbehandelte Verlauf der Ph-negativen CMPE ist indolenter als der der CML. Nur eine Minderheit der Patienten erlebt eine Blastenkrise. Entscheidend für die Gesamtprognose der primären Myelofibrose ist eine allmähliche hämatopoetische Insuffizienz bei Knochenmarkfibrose und meist ausgeprägter Splenomegalie. Bei der Polycythaemia vera und der essenziellen Thrombozythämie sind venöse und arterielle thromboembolische Ereignisse und seltener auch Blutungen für den weiteren Verlauf entscheidend. Eine ausgeprägte Fibrose des Knochenmarks mit Panzytopenie („spent phase“) wird sekundär auch bei der Polycythaemia vera und seltener der essenziellen Thrombozythämie gesehen, meist nach vieljährigen Verläufen.

Im Jahr 2005 wurde von mehreren Gruppen unabhängig voneinander bei Patienten mit Ph-negativen CPME eine somatische Mutation der Januskinase 2 (JAK2V617F) beschrieben, die eine Protein-Tyrosinkinase involviert (zusammengefasst in [10]). Diese Mutation wurde bei mehr als 90% der Patienten mit Polycythaemia vera und jeweils etwa 50% der Patienten mit essenzieller Thrombozythämie oder chronisch idiopathischer Myelofibrose nachgewiesen. Dies führt zu einer konstitutiven Aktivierung der JAK2-Kinase, was wiederum eine verminderte Apoptoserate und einen Wachstumsvorteil der mutierten Zellen bedingt. Für die Diagnostik ist der Nachweis der V617F-Mutation zur Abgrenzung von reaktiven Veränderungen bereits ein wichtiges Kriterium geworden [11].

Therapie der Polycythaemia vera

Die Polyglobulie der Polycythaemia vera verursacht eine Plethora und Durchblutungsstörungen, die den Patienten zum Arzt führen. Daneben besteht häufig ein hartnäckiger Juckreiz, der durch Baden oder Duschen verstärkt wird. Entscheidend für den Verlauf sind arterielle oder venöse thromboembolische Ereignisse, auch an ungewöhnlichen Lokalisationen (z. B. Budd-Chiari-Syndrom), die nicht selten überhaupt erst zur Diagnose führen. Die Therapie zielt auf eine Linderung der Symptomatik und vor allem auf eine Verringerung des Risikos vaskulärer Ereignisse.

Die Basistherapie der Polycythaemia vera besteht aus konsequenten Aderlässen.

Zusätzlich erfolgt eine Thrombozytenaggregationshemmung mit niedrig dosierter Acetylsalicylsäure (ASS), die Verminderung kardiovaskulärer Risikofaktoren ist anzustreben.

Nach Diagnosestellung werden jeweils ca. 500 ml Blut in 2- bis 3-tägigen Abständen entnommen. Ein Volumenausgleich durch Vollelektrolytlösung ist nicht zwingend notwendig, macht die Intervention aber besser verträglich. Nach Erreichen des Therapieziels (Hämatokrit 45–50%) kann die Aderlassfrequenz deutlich gesenkt werden. Ein sehr niedriger Ziel-Hämatokrit (<42–45%) ist nach neueren Untersuchungen nicht unbedingt notwendig [4]. Der durch die Aderlässe induzierte Eisenmangel ist Teil der Strategie und darf nicht durch Eisengaben ausgeglichen werden! Eine Eisensubstitution darf nur ausnahmsweise unter engmaschigen Blutbildkontrollen bei klinischen Zeichen eines schweren Eisenmangels oder bei Entwicklung einer Anämie erfolgen.

Die Gabe von ASS verbessert die Prognose [9], allerdings sind vorangegangene Blutungen als Kontraindikation zu beachten. Das Blutungsrisiko ist bei exzessiv hohen Thrombozytenzahlen erhöht, die ein erworbenes von Willebrand-Syndrom verursachen können.

Medikamentöse Zytoreduktion

Für viele Patienten ist im weiteren Verlauf zusätzlich zur Aderlasstherapie eine medikamentöse Zytoreduktion notwendig. In folgenden klinischen Situationen werden viele Experten zur Einleitung einer Zytoreduktion raten: Aderlässe sind z. B. bei schlechten Venenverhältnissen schlecht durchführbar, die nicht hämatologischen Nebenwirkungen des Eisenmangels (Hautveränderungen, Schluckstörungen) werden vom Patienten nicht toleriert, ausgeprägte Thrombozytose mit Blutungskomplikationen, thromboembolische Ereignisse trotz konsequenter Aderlasstherapie, erhebliche und zunehmende Splenomegalie, deutliche Leukozytose (ein negativer prognostischer Faktor), Mikrozirkulationsstörungen, die nicht auf ASS ansprechen.

Das Medikament der ersten Wahl zur Zytoreduktion ist Hydroxyurea. Die Therapie wird als orale Dauertherapie z. B. mit 20 mg/kgKG/Tag begonnen. Die Dosis wird entsprechend der Reduktion von Leukozyten und Thrombozyten unter zunächst wöchentlichen Blutbildkontrollen angepasst. Zusätzliche Aderlässe sind meist notwendig. Die Therapie ist insgesamt gut verträglich. Relativ häufig werden Hauterscheinungen als Nebenwirkungen beobachtet.

Auch Interferon α (IFN-α) in einer Startdosis von 3-mal 3 Mio. E/Woche ist bei Polycythaemia vera wirksam. Es ist mit den üblichen Nebenwirkungen wie Fieber, Appetitverlust, manchmal Depressionen zu rechnen. Die Therapie mit radioaktivem (P32) Phosphor wird heute nur noch ganz vereinzelt bei alten Patienten mit schlechter Compliance und deutlich eingeschränkter Lebenserwartung angewandt, da Leukämien induziert werden.

Der Juckreiz kann versuchsweise mit Antihistaminika und/oder H2-Rezeptorblockern behandelt werden, hier liegen insbesondere Berichte zu Cimetidin vor. Bei schweren Fällen kann ein Therapieversuch mit Antidepressiva (Serotoninwiederaufnahmehemmern wie Paroxetin) erfolgen. Die Patienten sollten heiße Bäder vermeiden und sich vorsichtig abtrocknen und nicht die Haut reiben.

Bei Patienten mit kardiovaskulären Ereignissen sollte gleichzeitig eine konsequente Therapie des Ereignisses (z. B. Angioplastie) und eine Therapie der Polycythaemia vera erfolgen. Vor elektiven Operationen ist immer eine optimale Einstellung des Blutbilds anzustreben (Hämatokrit <45–50%, Leukozyten im Normbereich, Thrombozyten nicht massiv erhöht).

Therapie der essenziellen Thrombozythämie

Die essenzielle Thrombozythämie ist die indolenteste CMPE. Wie bei der Polycythaemia vera besteht ein deutlich erhöhtes Risiko für vaskuläre Ereignisse. Hämatologische Komplikationen (Blastenkrise, terminale Fibrose, Beeinträchtigung durch Splenomegalie) sind hingegen selten. Wenn kein Risikofaktor vorliegt, ist zunächst keine spezifische Therapie notwendig. Eine Optimierung des kardiovaskulären Risikoprofils ist immer anzustreben.

Liegen Risikofaktoren vor, so ist eine zytoreduktive Therapie indiziert.

Allgemein akzeptierte Risikofaktoren sind ein Patientenalter über 60 Jahre sowie vaskuläre Ereignisse oder Blutungen in Zusammenhang mit der essenziellen Thrombozythämie in der Vorgeschichte.

Darüber hinaus werden weitere Hochrisikokriterien in der Literatur genannt. Sehr hohe Thrombozytenzahlen (>1000 G/l oder >1500 G/l) scheinen als Risikofaktor plausibel, sind jedoch nicht durch Studien belegt. Sie erhöhen aufgrund eines konsekutiven erworbenen von Willebrand-Faktor-Mangels am ehesten das Risiko für Blutungen. Eine Leukozytose hingegen wurde in 2 großen Fallserien als Risikofaktor herausgearbeitet.

Zur Zytoreduktion ist Hydroxyurea dem nur auf die Thrombozytose wirkenden Medikament Anagrelid nachweisbar überlegen [6]. Hinweise zur Therapie mit Hydroxyurea s. Abschnitt über die Polycythaemia vera. Bei Unverträglichkeit von Hydroxyurea oder wenn das (nicht sicher nachgewiesene) Risiko der mutagenen Wirkung dieses Zytostatikums insbesondere bei jungen Patienten vermieden werden soll, ist Interferon α meist sehr gut bei essenzieller Thrombozythämie wirksam. Als Reservemedikament kann Anagrelid (0,5–2 mg/Tag oral) zum Einsatz kommen, wenn Hydroxyurea bzw. IFN nicht vertragen werden oder für eine ausreichende Kontrolle der Thrombozyten Dosen von IFN oder Hydroxyurea gegeben werden müssen, die bereits zu einer starken Suppression von Leukozyten und/oder Hämoglobin führen. Eine Kombination von Anagrelid mit Hydroxyurea oder IFN ist möglich. Eine Kombination mit ASS erhöht etwas die Blutungsneigung.

Eine Therapie mit Low-dose-ASS (40–100 mg/Tag) wird für alle Patienten mit Risikofaktoren empfohlen, wenn nicht aufgrund einer vorangegangenen Blutung oder Unverträglichkeit eine Kontraindikation besteht. Die Thrombozytenzahlen sollten vor Einleitung der ASS-Therapie unter 1000 G/l gesenkt werden. Der Nutzen eine ASS-Therapie für Patienten ohne Risikofaktoren ist nicht gesichert, scheint aber bei Patienten mit ungünstigem kardiovaskulärem Risiko plausibel.

Therapie der primären Myelofibrose

Die Knochenmarkfibrose, die der Krankheit den Namen gibt, kann im Frühstadium noch ganz diskret ausgebildet sein oder fehlen. Im Verlauf tritt dann aber regelhaft eine ausgeprägte Fibrose auf, die zur hämatopoetischen Insuffizienz führt. Die Patienten entwickeln eine erhebliche Spleno- und Hepatomegalie. Seit der Therapieverbesserung der CML durch Imatinib ist die primäre Myelofibrose die CMPE mit der schlechtesten Prognose.

Die Erfahrungen vieler Experten sprechen dafür, dass sich durch eine Dauergabe von Hydroxyurea in vielen Fällen der Krankheitsverlauf bremsen und die Lebensqualität bessern lassen. Mögliche Indikationen für eine Zytoreduktion sind eine deutliche Leukozytose oder Thrombozytose als Zeichen der Hyperproliferation, eine erhebliche Milzvergrößerung mit Lokalsymptomen oder eine Verschlechterung des Allgemeinzustands. Hydroxyurea muss insbesondere zu Beginn vorsichtig dosiert werden (Absolutdosis 0,5–1 g/Tag) und kann dann bei Bedarf gesteigert werden. Im günstigsten Fall sieht man ein Absinken der Leukozytose und gleichzeitig eine Besserung der Anämie.

Die entscheidende Säule der Therapie bilden supportive Maßnahmen, um die Folgen der Zytopenie aufzufangen: Transfusionen von Erythrozyten bei Anämie sowie von Thrombozyten bei Blutungen, Therapie mit Antibiotika bei Infekten in der Neutropenie, evtl. Eisenchelattherapie.

Allogene Stammzelltransplantation

Mehrere Fallserien zeigen, dass Patienten mit primärer und sekundärer Myelofibrose insbesondere bei Verwendung einer reduzierten Konditionierung erfolgreich transplantiert werden können und sich eine Fibrose nach erfolgreicher Transplantation wieder zurückbildet [8]. Dies ist für alle Patienten unter 65 Jahren in Betracht zu ziehen, wenn sich eine bis dahin stabile Situation bei zunehmender Myelofibrose verschlechtert.

Fazit für die Praxis

  • Die Einführung von Imatinib hat die Therapie der CML revolutioniert und die Prognose wesentlich verbessert. Der Vorteil dieser Medikamente wird nur ausgenutzt, wenn ein konsequentes Monitoring des Ansprechens erfolgt, da bei ca. 40% der Patienten die Therapie im Verlauf angepasst oder umgesetzt werden muss.

  • Für die Ph-negativen chronisch myeloproliferativen Erkrankungen hat die Entdeckung der JAK2-Mutation die diagnostischen Algorithmen geändert, JAK2-spezifische Inhibitoren sind jedoch erst in der frühen Erprobung.

  • Patienten mit essenzieller Thrombozythämie (ET) und Polycythaemia vera (PV) sind durch vaskuläre Ereignisse bedroht. Dieses Risiko kann durch konsequente Therapieführung mit ASS und Aderlässen bei der PV sowie Zytoreduktion bei der ET mit Risikofaktoren minimiert werden.

  • Für Patienten unter 65 Jahren ist bei allen chronischen myeloproliferativen Erkrankungen eine allogene Stammzelltransplantation als Reserveoption zu erwägen.

Interessenkonflikt

S.W. Krause hat Vortragshonorare und Unterstützung für Kongressreisen von den Firmen Novartis und BMS erhalten.

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