Der Internist

, 49:989

42-jähriger Patient mit bilateralem Visusverlust und hypertensiver Entgleisung

Authors

    • Medizinische Klinik IKlinikum Ludwigsburg
  • N. Schwella
    • Medizinische Klinik IKlinikum Ludwigsburg
  • U. Helmchen
    • Institut für PathologieUniversitätsklinik Hamburg-Eppendorf
  • D. von Renteln
    • Medizinische Klinik IKlinikum Ludwigsburg
  • K. Caca
    • Medizinische Klinik IKlinikum Ludwigsburg
Kasuistiken

DOI: 10.1007/s00108-008-2123-y

Cite this article as:
Schmidt, A., Schwella, N., Helmchen, U. et al. Internist (2008) 49: 989. doi:10.1007/s00108-008-2123-y

Zusammenfassung

Wir berichten über einen 42-jährigen Patienten mit einem Nebennierenrindenkarzinom, der aufgrund eines bilateralen Visusverlusts und einer hypertensiven Entgleisung aufgenommen wurde. Zusätzlich bestand eine hämolytische Anämie, eine Thrombozytopenie und eine Erhöhung der Retentionswerte. Demzufolge wurde die Diagnose einer Gemcitabin-assoziierten thrombotischen Mikrangiopathie gestellt. Unter Therapie mit Prednisolon und antihypertensiver Medikation stabilisierte sich der Patient und erlangte die volle Sehkraft zurück. Eine Plasmapherese wurde nicht notwendig. Die thrombotische Mikroangiopathie sollte als seltene Komplikation einer Gemcitabintherapie stets bedacht werden.

Schlüsselwörter

Hämolytisch urämisches SyndromThrombotische MikroangiopathieGemcitabinVisusverlust

A 42 year old patient with bilateral loss of sight and hypertension

Abstract

We report a case of a 42 year old male patient with a history of adrenocortical carcinoma, who was admitted with bilateral loss of sight and hypertension. Laboratory tests and further clinical evaluation showed hemolytic anemia, thrombocytopenia and acute renal failure. This was consistent with thrombotic microangiopathy / hemolytic uremic syndrome (HUS) due to gemcitabine therapy. The patient was successfully treated with prednisolon and antihypertensive drugs. Visus was completely restored, plasmapheresis was not needed. Clinicians should be aware of HUS as a rare complication of gemcitabine therapy.

Keywords

Hemolytic uremic syndromeThombotic microangiopathyGemcitabineLoss of vision

Patientenbericht

Anamnese

Ein 42-jähriger Patient wurde im November 2005 mit akut aufgetretener Übelkeit, okzipitalen Kopfschmerzen und Erbrechen aufgenommen. Er klagte außerdem über eine plötzlich aufgetretene Blindheit beider Augen, die Ehefrau berichtete über einen Verwirrtheitszustand ihres Mannes.

Anamnestisch war bei dem Patienten ein Nebennierenrindenkarzinom bekannt. Bei der Erstdiagnose im Juli 2004 waren ein großer retroperitonealer Tumor im Bereich der linken Nebenniere aufgefallen, dazu diffuse metastasensuspekte intrapulmonale Rundherde. Der retroperitoneale Tumor war reseziert worden, histologisch hatte sich ein Nebennierenrindenkarzinom ergeben. Von 08/04 bis 03/05 waren 8 Zyklen einer palliativen Chemotherapie nach dem EAP-Schema (Cisplatin, Doxorubicin, Etoposid) verabreicht worden, worunter zunächst ein partielles Ansprechen, dann ein Fortschreiten der Erkrankung auftrat. Daraufhin war auf eine Gemcitabinmonotherapie (1000 mg/m2 KÖF, Tag 1+8+15, Wiederholung Tag 29) umgestellt worden, welche ein gutes Ansprechen zeigte. Bis 10/05 hatte der Patient insgesamt 4 Zyklen (Kumulativdosis ca. 20 g) erhalten.

Befunde

Körperliche Untersuchung

In der Notaufnahme zeigte sich ein wacher, orientierter Patient mit einem Karnofsky-Index von 100%. Der Blutdruck war mit 240/100 mmHg deutlich erhöht. Die Untersuchung von Herz, Lunge und Abdomen war unauffällig. Es imponierte ein kompletter bilateraler Visusverlust, weitere fokal-neurologische Defizite ergaben sich nicht.

Laboruntersuchungen

In den Laboruntersuchungen zeigten sich erhöhte Retentionswerte (Kreatinin 2,5 mg/dl [Ref. 0,5–1,2 mg/dl], Harnstoff 71,0 mg/dl [Ref. 3–45 mg/dl]), eine normozytäre Anämie (Hämoglobin 10,7 g/dl [Ref. 14,0–17,0 g/dl]) sowie eine milde Thrombozytopenie (118.000/µl [Ref. 150–450.000/μl]). Zudem bestand eine Leukozytose (16,4/nl [Ref. 4,8–10,0/nl]) sowie ein erhöhtes CRP (11,8 mg/dl, [Ref. <0,5 mg/dl]). Weiterhin imponierte eine Hyperkaliämie (6,6 mmol/l [Ref. 3,6–5,0 mmol/l]), eine Erhöhung der LDH (852 U/l [Ref. 150–255 U/l]) sowie ein erniedrigtes Haptoglobin (<0,01 g/l [Ref. 0,3–2,0 g/dl]); das Bilirubin lag im Normbereich. Der direkte und indirekte Coombs-Test waren negativ.

Die Untersuchung des Urins ergab eine große Proteinurie (10,16 g/Tag [Ref. <150 mg/Tag]) ohne Nachweis von Erythrozytenzylindern.

Die Analyse des Liquorpunktats erbrachte keinen pathologischen Befund.

Eine Infektion mit Shiga-Toxin produzierenden E. coli wurde in Stuhlkulturen ausgeschlossen, der Shiga-Toxin-Nachweis im Serum war negativ. Die Komplementfaktoren C3 und C4 lagen im Normbereich. Die erhobenen laborchemischen Befunde im Rahmen der Phäochromozytomdiagnostik waren unauffällig.

Im Blutausstrich konnten Fragmentozyten als Zeichen einer Hämolyse nachgewiesen werden (Abb. 1).

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Abb. 1

Blutausstrich des Patienten bei Aufnahme: Nachweis von Fragmentozyten (Pfeile)

Bildgebende Diagnostik

Die native Computertomographie des Kopfes war unauffällig.

In der kraniellen Magnetresonanztomographie mit Kontrastmittel zeigten sich bilaterale posteriore Diffusionsstörungen sowie kleinere Diffusionsstörungen im Mediastromgebiet links, sodass der Verdacht auf eine reversible posteriore Leukenzephalopathie bestand.

Bei der sonographischen Untersuchung des Abdomens fanden sich beidseits leicht vergrößerte Nieren mit verwaschener Rinden-Mark-Grenze, sowie eine Spur freier Flüssigkeit im Unterbauch.

Weitere Diagnostik

Aufgrund ansteigender Retentionswerte wurde eine Punktion der rechten Niere durchgeführt. Histologisch ergab sich ein mittelschwerer, teilweise potenziell reversibler, präglomerulär-vaskulärer und tubulo-interstitieller Schaden vom Typ des hämolytisch-urämischen Syndroms (HUS; Abb. 2).

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Abb. 2

Nierenbiopsat des Patienten. a Fragmentozyten in glomerulären und peritubulären Kapillarlichtungen (Goldner-Masson-Färbung, 1:1140). b HUS-Glomerulopathie mit geschwollenem Endothel und plasmatischem Material in mehreren Lichtungen (PAS-Färbung, 1:1140). c. HUS-Glomerulopathie mit Fibrinpräzipitaten in mehreren Kapillaren (rot; Immunhistochemie nach APAAP-Methode, 1:1140). d. Präglomeruläre HUS-Vaskulopathie mit 2 Interlobulararterien mit eingeengten Lichtungen bei ausgeprägtem Intima-Ödem (frühes Stadium der sog. primären malignen Nephrosklerose; PAS-Färbung, 1:1140)

Diagnose

  • Gemcitabin-assoziierte thrombotische Mikroangiopathie (TMA).

Verlauf und Therapie

Der Blutdruck ließ sich inital nur sehr schwer einstellen. Unter antihypertensiver Kombinationstherapie mit Clonidin, Dihydralazin, Ramipril, Furosemid und Amlodipin konnten schließlich normale Blutdruckwerte erreicht werden. Der Bedarf an Antihypertensiva war im Verlauf deutlich rückläufig und wurde bei Entlassung auf Clonidin, Ramipril, Furosemid und Amlodipin reduziert.

Bei rezidivierenden hämolysebedingten Hämoglobinabfällen wurden 6 Erythrozytenkonzentrate substituiert. Unter Therapie mit Prednisolon (1 mg/kgKG) war die LDH als Hämolyseparameter deutlich rückläufig, die Thrombozytenzahlen normalisierten sich wieder.

Die Sehkraft des Patienten besserte sich rasch, nach etwa 4 Tagen war der Visus vollständig wiederhergestellt.

Die Retentionswerte stiegen zunächst weiter an (Kreatinin max. 5,3 mg/dl, Harnstoff max. 218 mg/dl). Die Urinausscheidung war stets intakt (3500–4000 ml/Tag), urämische Symptome traten nicht auf. Eine metabolische Azidose konnte durch Substitution von Bikarbonat ausgeglichen werden. Eine dringliche Indikation zur Hämodialyse ergab sich nicht.

Der Patient konnte Ende November in gutem Allgemeinzustand mit voll wiederhergestelltem Visus nach Hause entlassen werden. Das Kreatinin lag bei Entlassung bei 5,0 mg/dl, das Hämoglobin bei 9,9 mg/dl, die Thrombozyten bei 220.000/µl, die LDH bei 450 U/l, das Bilirubin bei 0,5 mg/dl und das Haptoglobin bei 0,02 g/l. Die Kreatininwerte waren im ambulanten Verlauf rückläufig und blieben stabil bei 2,5–3,5 mg/dl. Die Chemotherapie wurde 03/06 zunächst auf eine Monotherapie mit Vinorelbin umgestellt, hierunter trat ein erneutes Tumorwachstum im Bereich der linken Nebenniere auf, weshalb im Mai 2006 eine 2-malige transarterielle Chemoembolisation durchgeführt wurde. Bei fehlendem Ansprechen wurde im Juli 2006 eine operative Resektion durchgeführt.

Diskussion

Thrombotische Mikroangiopathie

Das Krankheitsbild der thrombotischen Mikroangiopathie (TMA) ist definiert durch eine mikroangiopathische hämolytische Anämie und eine Thrombozytopenie. Fakultativ können eine Nierenbeteiligung sowie neurologische Symptome, Fieber und eine hypertensive Entgleisung hinzukommen.

Bei einigen Patienten stehen die neurologischen Symptome im Vordergrund und die Nierenbeteiligung ist nur minimal oder gar nicht vorhanden: dies wird auch als TTP (thrombotisch thrombozytopenische Purpura) oder M. Moschcowitz bezeichnet. Bei anderen Patienten ist wiederum die Nierenbeteiligung führend, während neurologische Symptome nicht vorhanden sind: dieses Syndrom wird, v. a. bei Kindern, oft als hämolytisch-urämisches Syndrom (HUS, M. Gasser) klassifiziert. Da bei vielen Patienten, wie auch im vorliegenden Fall, Mischformen auftreten, spricht man in diesen Fällen auch von einem TTP-HUS [20]. Im vorliegenden Artikel werden die Begriffe TMA und HUS-TTP synonym gebraucht.

Ätiologie

Nach ätiologischen Gesichtspunkten wird die TMA in 2 Gruppen eingeteilt:
  • Shiga-Toxin- (Stx-) assoziierte Formen,

  • nicht Shiga-Toxin-assoziierte Formen.

Die weitaus häufigere Stx-assoziierte TMA kommt meist bei Kindern vor, die sich mit Shiga-Toxin produzierenden darmpathogenen Keimen infizieren. In 70% der Fälle ist E. coli der Serogruppe O157:H7 der verantwortliche Erreger [17].

Die nicht-Stx-assoziierte TMA ist sehr viel seltener (5–10% aller TMA; [19]), kommt aber insgesamt häufiger beim Erwachsenen vor. Die Inzidenz wird mit 2/1.000.000 pro Jahr angegeben. Dabei sind familiäre und sporadische Formen beschrieben. Für die sporadischen Formen gibt es eine Vielzahl von Auslösern: nicht-enterische Infektionen (v. a. Streptococcus pneumoniae), Organtransplantation, Schwangerschaft, maligne Erkrankungen und vor allem Medikamente. Unter den Medikamenten sind besonders Zytostatika (Mitomycin, Cisplatin, Bleomycin, Gemcitabin), Immunmodulatoren (Cyclosporin A, Tacrolimus, Interferon) und Thrombozytenaggregationshemmer (Clopidogrel, Ticlopidin) zu nennen [4]. Von Köster et al. wurde 2001 eine TMA nach Mischintoxikation mit Paracetamol, Metamizol, Benzodiazepinen und Alkohol beschrieben [16].

Familiäre Formen treten in etwa 3% aller HUS-TTP auf. Beschrieben sind sowohl autosomal dominante als auch autosomal rezessive Formen [1].

Gemcitabin-assoziierte thrombotische Mikroangiopathie

Epidemiologie

Die Gemcitabin-assoziierte thrombotische Mikroangiopathie tritt am häufigsten bei Patienten mit Adenokarzinomen (Pankreas-, Gallenwegs-, Mamma-, Magen-, heptozelluläre, Ovarial- und nicht-kleinzellige Bronchialkarzinome) auf [14, 25]. Die Art des Primärtumors scheint den Krankheitsverlauf aber nicht zu beeinflussen [14, 22, 25]. Die Häufigkeit des Gemcitabin-assoziierten HUS-TTP liegt bei 0,015–1,4% der mit Gemcitabin behandelten Patienten [25].

Pathogenese

Das Risiko des Auftretens der Gemcitabin-assoziierten TMA steigt deutlich an, wenn die Kumulativdosis 20 g/m2 KÖF und die Anzahl der Applikationen 18 übersteigt. Das Krankheitsbild tritt selten vor einer Behandlungsdauer von 7 Monaten auf [25].

Der genaue Mechanismus der Krankheitsentstehung ist noch nicht vollständig bekannt. Eine zentrale Rolle scheint eine initiale Endothelschädigung zu spielen, die dann in einer thrombotischen Mikroangiopathie mit Adhäsion von Thrombozyten an die Gefäßwände resultiert [15, 21, 25]. Betroffen sind gewöhnlich die kleinen Gefäße in Gehirn und Niere, während z. B. Lunge und Leber nicht beteiligt sind. Der genaue Auslöser dieser Endothelschädigung ist noch unbekannt. Am betroffenen Endothel können Immunglobulin- und Komplementfaktoren nachgewiesen werden, sodass eine immunologische Genese wahrscheinlich erscheint [7, 25]. Möglich ist auch eine direkte Endothelschädigung durch das Chemotherapeutikum selbst [3, 25]. Das Zeitintervall zwischen Beginn der Chemotherapie und erstem Auftreten von Symptomen spiegelt wahrscheinlich die Folge einer kumulativen Endothelverletzung wider [25].

Klinik und Diagnose

Arterielle Hypertonie.

Eine neu aufgetretene Erhöhung des Blutdrucks oder die Exazerbation einer bestehenden arteriellen Hypertonie ist oft ein Frühsymptom der Gemcitabin- bzw. Chemotherapie-assoziierten TMA [14]. Der Blutdruckanstieg spiegelt wahrscheinlich die mikrovaskuläre Schädigung der Niere wider. Das Ausmaß der Hypertonie korreliert in einigen Studien mit einer ungünstige Prognose der TMA [11].

Neurologische Symptome.

Sie treten fakultativ auf und sind nicht spezifisch für die Gemcitabin-assoziierte TMA [25]. Das Spektrum der neurologischen Symptome ist breit und reicht von leichten Verwirrtheitszuständen und starken Kopfschmerzen bis hin zu Grand-mal-Anfällen und Koma. Ein isolierter kompletter Visusverlust wie im vorliegenden Fall wurde bisher in der Literatur nicht beschrieben. Die Symptomatik ist am ehesten durch eine Mikroangiopathie im Bereich des Okzipitallappens erklärt, die bildmorphologisch im MRT als bilaterale posteriore Diffusionsstörungen beschrieben wurde. Typischerweise treten neurologische Symptome fluktuierend auf, auch im vorliegenden Fall war der Visus schon nach wenigen Tagen komplett wiederhergestellt.

Mikroangiopathische hämolytische Anämie.

Es bestehen die typischen laborchemischen Zeichen einer Hämolyse (hohe LDH, erniedrigtes Haptoglobin), im Blutausstrich sind vermehrt Fragmentozyten (Abb. 1) zu sehen. Der Coombs-Test ist negativ.

Thrombozytopenie.

Sie resultiert aus dem „Verbrauch“ von Thrombozyten an den Gefäßwänden. Klinisches Zeichen ist oft eine Purpura, schwere thrombozytopeniebedingte Blutungen sind selten.

Nierenbeteiligung.

Zeichen einer Nierenbeteiligung sind neben einer Erhöhung der Retentionswerte eine Proteinurie (oft 1–2 g/Tag; [6, 18]). Unser Patient hatte eine deutlich höhere Proteinausscheidung. Ob dies mit einer stärken Nierenschädigung bei einer vorliegenden TMA korreliert, ist nicht durch Studien belegt. Ein akutes Nierenversagen mit Anurie kann auftreten, in 50% ist eine Dialyse notwendig.

ADAMTS13-Aktivität im Serum.

ADAMTS13 ist eine Metalloproteinase, welche Multimere des von-Willebrand-Faktors (vWF) spaltet. Eine verminderte ADAMTS13-Aktivität im Serum (wie bei manchen familiären und idiopathischen Formen der TMA; [2]) konnte bei Patienten mit Chemotherapie-assoziierter TMA nicht konstant nachgewiesen werden [12, 25]. Die Bestimmung dieses Laborparameters ist somit bei Chemotherapie-assoziierter TMA nicht zwingend notwendig.

Therapie und Prognose

Evidenzbasierte, sich auf eine breite Datenbasis stützende Therapien gibt es leider nicht. Das auslösende Chemotherapeutikum sollte selbstverständlich abgesetzt werden. Die arterielle Hypertonie kann und sollte mit gängigen Antihypertensiva behandelt werden.

Bei schweren Verläufen wird derzeit bei Erwachsenen die Plasmapherese als Therapie der ersten Wahl angesehen, da ein Teil der Patienten gut darauf anzusprechen scheint. In einer Studie mit 102 Patienten mit TMA unterschiedlicher Genese konnte eine signifikant verlängerte 6-Monats-Überlebensrate (78% vs. 63%) im Vergleich von Plasmapherese zur alleinigen Plasmatransfusion gezeigt werden [19]. Zu beachten ist dabei, dass die Plasmapherese nicht ungefährlich ist: Eine Studie an 206 Patienten zeigte eine Mortalität von 2–4% [13]. Für den Effekt dieser Therapie speziell bei medikamentös induzierten thrombotischen Mikroangiopathien gibt es derzeit leider nur Fallberichte [5, 7, 9, 14]. Im vorliegenden Fall wurde auf diese Therapie verzichtet, da sich sowohl die Nierenfunktion als auch die Hämolyse stabilisierte und der Hypertonus medikamentös im Verlauf gut beherrscht werden konnte.

Der Erfolg einer Therapie mit Glukokortikoiden ist ebenfalls nicht durch kontrollierte Studien belegt, es existieren bisher nur Fallberichte und -serien [7, 10, 25].

Die Prognose der Gemcitabin-assoziierten TMA ist ungünstig, die Letalität liegt bei etwa 15% [14, 22, 25]. Das Überleben scheint dabei – unabhängig von der Kumulativdosis des Gemcitabins – abhängig von der Schwere der Anämie und Thrombozytopenie sowie vom Ausmaß der Nierenschädigung zu sein [14, 22, 25]. Die Nierenfunktion verbessert sich nach erfolgreicher Behandlung der TMA zwar, bleibt jedoch meist eingeschränkt [7, 25].

Fazit für die Praxis

Wegweisend für die Diagnose einer medikamentös induzierten thrombotischen Mikroangiopathie sind einfache Laborparameter, der Blutausstrich und wenige klinische Symptome. Ein wichtiger Screeningparameter bei onkologischen Patienten unter zytostatischer Therapie ist der Blutdruck: eine Erhöhung der Blutdruckwerte scheint der akuten Phase des medikamentös ausgelösten hämolytisch-urämischen Syndroms oft voraus zu gehen. Liegt eine Blutdruckerhöhung in Kombination mit entsprechenden Veränderungen der Routinelaborparameter vor, muss bei prädisponierten Patienten immer das Vorliegen einer thrombotischen Mikroangiopathie in Erwägung gezogen werden.

Interessenkonflikt

Der korrespondierende Autor gibt an, dass kein Interessenkonflikt besteht.

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