Der Internist

, Volume 49, Issue 8, pp 947–954

Anti-TNF-Biologika in der Therapie chronisch-entzündlicher Darmerkrankungen

Authors

  • S. Nikolaus
    • Klinik für Allgemeine Innere MedizinUniversitätsklinikum Schleswig-Holstein, Campus Kiel
    • Klinik für Allgemeine Innere MedizinUniversitätsklinikum Schleswig-Holstein, Campus Kiel
Schwerpunkt

DOI: 10.1007/s00108-008-2058-3

Cite this article as:
Nikolaus, S. & Schreiber, S. Internist (2008) 49: 947. doi:10.1007/s00108-008-2058-3
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Zusammenfassung

Die Therapie mit Infliximab für den komplizierten Verlauf des M. Crohn und der Colitis ulcerosa wurde durch große prospektive Therapiestudien in den letzten 10 Jahren etabliert. Mit der Zulassung von Adalimumab besteht nun die Wahl zwischen 2 verschiedenen Biologika für die Anti-Tumor-Nekrose-Faktor- (TNF-)Therapie. Neben der Unterdrückung der Entzündungsaktivität ist die Beendigung einer chronischen Glukokortikoidtherapie ein wichtiger Grund für den Einsatz der Anti-TNF-Therapie geworden. Als neue Indikation zeichnet sich ein früher Einsatz im Krankheitsverlauf ab. Die zunehmend kritische Beobachtung der vorwiegend infektiösen Nebenwirkungen hat einen klaren Trend zur Monotherapie mit Biologika gesetzt.

Schlüsselwörter

Chronisch-entzündliche Darmerkrankungen (CED)Morbus CrohnColitis ulcerosaBiologikatherapieAnti-TNF-Therapie

Anti-TNF biologics in the treatment of chronic inflammatory bowel disease

Abstract

The utility of infliximab as a therapy for complicated inflammatory bowel disease (Crohn’s disease, ulcerative colitis) has been established through large prospective trials in the last decade. With approval of adalimumab physicians and patients now have the choice between two different anti-TNF agents. In addition to control of inflammation, the avoidance of chronic exposure to glucocorticoids has become a primary reason to use anti-TNF therapy. Early use of anti-TNF therapy in the course of disease is a potential new indication. The increasingly critical appreciation of side effects promotes mono-therapy with anti-TNF agents.

Keywords

Chronic inflammatory bowel diseaseCrohn’s diseaseUlcerative colitisBiologicsAnti-TNF therapy

Unter dem Oberbegriff chronisch-entzündliche Darmerkrankungen (CED) werden 2 Krankheitsbilder, die Colitis ulcerosa und der M. Crohn zusammengefasst. Beide Erkrankungen zeichnen sich durch einen chronisch rezidivierenden Verlauf aus, bei dem sich bei den weitaus meisten Patienten Phasen akuter Darmentzündungen mit Phasen abwechseln, in denen der Patient nahezu beschwerdefrei ist. Bei beiden Erkrankungen ist ein genetischer Hintergrund erwiesen. Es ist jedoch ebenfalls gesichert, dass es sich bei der Erstmanifestation einer CED um ein multifaktorielles Geschehen handelt, bei dem die genauen auslösenden Ursachen bisher noch nicht geklärt sind. Umweltfaktoren, Ernährung und die Lebensweise werden hier ursächlich diskutiert [1]. Da eine Heilung nicht möglich ist, orientiert sich die Therapie von CED somit an den meist entzündlichen Symptomen, dem jeweiligen Befallsmuster sowie der Krankheitsaktivität. Zur Verfügung stehen Medikamente zur lokalen/topischen Therapie in Form von Suppositorien, Klysmen, Rektalschäumen oder verzögert freigesetzten oralen Formulierungen und systemisch wirkenden Agenzien. Je nach Krankheitsaktivität ist das Therapieregime ausgerichtet, eine Remission in einem aktiven Krankheitsstadium zu induzieren oder eine bereits erzielte Remissionsphase möglichst dauerhaft zu erhalten.

Therapiealgorithmus

Die Therapie des unkomplizierten akuten Schubes

In erster Linie kommen hier Glukokortikoide zum Einsatz. Bei geringer Aktivität und unkompliziertem Verlauf sollte bei der Colitis ulcerosa zuerst ein Therapieversuch mit hochdosierten 5-Aminosalicylaten (5-ASA) unternommen werden. Bei einem Glukokortikoid-refraktären Schub werden orale Immunsuppressiva oder Tumor-Nekrose-Faktor- (TNF-)Blocker eingesetzt, wobei für die Colitis ulcerosa bisher nur Infliximab zugelassen ist. Für den M. Crohn steht neben Infliximab auch Adalimumab zur Vefügung.

Therapie der unkomplizierten CED zum Remissionserhalt

Bei unkomplizierten Verläufen ist bei der Colitis ulcerosa eine Dauertherapie mit 5-ASA angezeigt. Nur bei wenigen M.-Crohn-Patienten ist eine remissionserhaltende Therapie aufgrund eines ungewöhnlich leichten Verlaufs nicht notwendig. Da eine Wirksamkeit von 5-ASA bei M. Crohn nach derzeitiger Studienlage nicht erwiesen ist [2], kommt hier in erster Linie eine Therapie mit Immunsupressiva (1. Wahl Azathioprin, Ausweichpräparate 6-Mercaptopurin oder Methotrexat) infrage. Die Wirksamkeit von Azathioprin zum Remissionserhalt beim M. Crohn ist in Langzeitstudien für eine Dauer von 4 Jahren belegt [3]. Trotz weitverbreitetem Einsatz von Azathioprin bei der Colitis ulcerosa bei unzureichender Wirkung von Mesalazinpräparaten zum Remissionserhalt gibt es hierzu keine aussagekräftigen kontrollierten Studien.

Problemfälle bei der Therapie der CED

Steroidrefraktärer/steroidabhängiger Verlauf

Bei der Therapie entzündlicher Schübe bei Patienten mit CED ist es eine gängige Erfahrung, dass häufig der erstmalige Einsatz von Glukokortikoiden einen Schub noch schnell und zuverlässig zum Abklingen zu bringen vermag, dass sich jedoch mit dem wiederholten Einsatz von Glukokortikoiden dieser gute therapeutische Effekt „abnutzt“ und nur noch eine unzufriedenstellende Besserung erreicht wird. In diesen Fällen entsteht oft ein „Glukokortikoid-refraktäres“ Krankheitsbild (d. h. ausbleibende Remissions-induzierende Wirkung der Glukokortikoid-Therapie). Davon abzugrenzen ist die „Glukokortikoid-Abhängigkeit“ bei der eine einmal initiierte Glukokortikoid-Therapie trotz Remission nicht mehr vollständig ausgeschlichen werden kann, ohne dass sich umgehend ein erneuter akuter Schub einstellt. Diese Patienten werden dann oft über Jahre chronisch mit einer geringen Glukokortikoid-Dosis weiterbehandelt, ohne dass diese Medikation einen therapeutischen Nutzen hat.

Auch der zusätzliche Einsatz von Azathioprin und Methotrexat ist häufig nicht in der Lage, dieses Problem zu beheben, sodass in diesen Fällen die Anti-TNF-Therapie eingesetzt werden sollte.

Extraintestinale Manifestationen

Bei Patienten mit CED können neben dem Gastrointestinaltrakt auch andere Organsysteme durch den Entzündungsprozess betroffen sein. Dazu zählen u. a. die Beteiligung der Leber in Form einer chronischen Hepatitis bzw. bei Mitbeteiligung der Gallenwege im Sinne einer primär sklerosierenden Cholangitis (PSC). Häufig findet sich eine Gelenkbeteiligung mit arthritischen/arthralgischen Beschwerden, eine Hautbeteiligung in Form eines Erythema nodosum bzw. Pyoderma gangraenosum oder eine Augenbeteiligung mit Iritis oder Iridozyklitis. Diese extraintestinalen Manifestationen werden oft nicht mit einer CED in Verbindung gebracht und daher nicht selten falsch behandelt. Auch bei richtiger Zuordnung sind diese entzündlichen Begleiterkrankungen häufig sehr hartnäckig und sprechen nur unzureichend auf eine antientzündliche Therapie an. Bei Gelenkbeschwerden sollte zudem auf die Gabe von nichtsteriodalen Antirheumatika (NSAR) wegen der Gefahr der Auslösung eines entzündlichen Schubes der CED verzichtet werden. Unter einer Anti-TNF-Therapie bessern sich häufig auch Gelenkbeschwerden [4]. Extraintestinale Manifestationenen der Haut (Pyoderma gangraenosum, Erythema nodosum) sprechen gut auf Glukokortikoide oder Anti-TNF an [4, 5].

Fistelnder Verlauf bei Morbus Crohn

Fisteln treten in einem kleinen Prozentsatz von Patienten mit M. Crohn auf. Sie stellen gangartige Verbindungen von Darmabschnitten in andere (Hohl-)Organe oder zur äußeren Haut dar. Die häufigsten Fisteln sind dabei Perianalfisteln. Sofern diese Fisteln nicht durch den Sphinkterapparat ziehen und diesen dadurch zerstören können, besteht wie bei den meisten anderen Fisteln nur eine bedingte Operationsindikation. Ausgenommen davon sind z. B. Fisteln zur Harnblase mit der Gefahr einer aszendierenden Infektion, die immer eine absolute Operationsindikaton darstellen.

Zur medikamentösen Therapie nicht zwingend operationsbedürftiger Fisteln stehen nur wenige Medikamente zur Verfügung, die eine nachweisliche Wirkung auf den Verschluss einer Fistel haben können. Eine Wirkung auf Fisteln wurde für eine antibiotische Therapie mit Metronidazol sowie für Tacrolimus oder Azathioprin bei langfristigem Einsatz berichtet, aber nie prospektiv gegen Placebo etabliert [6]. Nur die Anti-TNF-Therapie wurde als Fistel-verschließend mit den Methoden der evidenzbasierten Medizin etabliert. Am erfolgversprechendsten ist dabei der Einsatz einer Anti-TNF-Biologika-Therapie bei Perianalfisteln.

Remissionserhaltung durch Anti-TNF-Therapie/Dauertherapie

Bei initialem Ansprechen im akuten Schub einer therapierefraktären Colitis ulcerosa/einem M. Crohn wird eine begonnene Anti-TNF-Therapie als remissionserhaltende Therapie fortgesetzt. Wie lange diese Therapie zum Remissionserhalt fortgesetzt werden sollte, ist derzeit Gegenstand von Langzeitstudien. Sicher bemisst sich jedoch die Länge einer solchen Therapie in Jahren. Keinesfalls sollten Anti-TNF-Biologika episodisch eingesetzt werden, da dadurch oft eine Immunisierung, in der Folge auch entsprechende Nebenwirkungen und ein Effizienzverlust induziert werden [7].

Therapie von CED mit chronisch-aktivem Verlauf in der Schwangerschaft

Nach derzeitiger Datenlage scheint der Einsatz von 5-ASA und Azathioprin in der Schwangerschaft unbedenklich zu sein und sollte fortgeführt werden, um einen akuten Schub zu vermeiden. Wegen der sicheren Teratogenität ist eine Behandlung mit Methotrexat in der Schwangerschaft obsolet. Die Therapie mit Anti-TNF-Biologika in der Schwangerschaft schien nach bisherigen Berichten sicher, wenngleich die Indikation zur Weiterführung der Therapie während der Schwangerschaft sehr kritisch zu stellen war [8].

Nach einem im letzten Jahr auf dem Kongress des ACR („American College of Rheumatology“) in Boston vorgestellten Daten ist jedoch nicht ausgeschlossen, dass es unter Anti-TNF vermehrt zu kindlichen Missbildungen kommt [9]. Die Veröffentlichung fand auf Grundlage einer retrospektiven Datenanalyse der FDA-Datenbank zu unerwünschten Nebenwirkungen nach Anti-TNF-Therapie statt. Obwohl diese Daten bisher nur in Abstract-Form veröffentlicht wurden, kann bis zur endgültigen Klärung die Fortsetzung einer Anti-TNF-Therapie in der Schwangerschaft nicht empfohlen werden.

Zukünftige Entwicklungen: Einsatz der Anti-TNF-Therapie früh im Krankheitsverlauf

In Klinischen Studien – konventionelle Eskalation des Therapieregimes („step up“) gegen aggressive Therapie, bei der bei einer neu diagnostizierten CED sofort mit einer maximalen immunsupressiven Therapie (Infiximab + Azathioprin) begonnen wurde („top down“) – hat sich das „Top-down-Regime“ der konventionellen Therapieform als überlegen gezeigt [10, 11]. Diese Überlegenheit konnte sowohl für eine stabilere Remission als auch für die endoskopische Abheilung der Darmmukosa, eine bessere Lebensqualität, eine geringere Anzahl von notwendigen Operationen und für die Reduktion der stationären Krankenhausaufenthalte gezeigt werden.

In Studien erwies sich der frühe Einsatz von Biologika dem konventionellen Therapieregime („step up“) als überlegen

In die gleiche Richtung weisen auch Subgruppenanalysen der CHARM- (Adalimumab) und der PRECisE- (Certolizumab pegol) Langzeitstudien, die bei frühem M. Crohn (Krankheitsdauer seit Diagnose <1–2 Jahren) hohe Remissionsraten durch die Anti-TNF-Biologika-Therapie zeigen [12]. Problematisch an diesem Vorgehen ist allerdings, dass derzeit klinische oder genetische Marker fehlen, die eine Vorhersage des Krankheitsverlaufes ermöglichen. Würde man bei allen neu diagnostizierten CED-Patienten mit einer maximalen immunsupressiven Therapie beginnen, wäre etwa die Hälfte der Patienten übertherapiert und unnötig potenziell schwerwiegenden Nebenwirkungen einer maximalen Immunsupression ausgesetzt, da epidemiologische Studien zeigen, dass etwa 50% der CED-Patienten einen milden Verlauf zeigen, der zu keiner Zeit einer immunsupressiven Dauertherapie bedarf.

Bereits zugelassene/in der Zulassung befindliche Anti-TNF-Biologika

Infliximab

Infliximab (Remicade®) ist ein human/muriner chimärer, rekombinanter IgG-1-Antikörper der Firma Centocor (Abb. 1). Die Zulassung besteht seit 1999 für die Behandlung des therapierefraktären M. Crohn/des fistelnden M. Crohn. Eine Wirksamkeit zur Remissionsinduktion, zum Remissionserhalt und Fistelverschluss wurde in zahlreichen großen kontrollierten Studien belegt [13, 14, 15]. 2006 wurde Infliximab für die therapierefraktäre Colitis ulcerosa zugelassen [16].

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Abb. 1

Infliximab: Zulassung für M. Crohn seit 1999, Zulassung für Colitis ulcerosa seit 2007. Adalimumab: Zulassung für M. Crohn Juni 2007, RCTs (randomisierte kontrollierte Studien) zu Colitis ulcerosa laufen. Golimumab: RCTs bei M. Crohn und Colitis ulcerosa laufen. Natalizumab: RCTs bei M. Crohn und Colitis ulcerosa abgeschlossen, Zulassung ist nicht erfolgt (Nebenwirkung: progressive multifokale Leukoenzephalopathie/PML). Certolizumab: RCTs bei M. Crohn abgeschlossen, Zulassung bisher nur in der Schweiz und den USA

Der Antikörper wird intravenös verabreicht. Die ersten 3 Gaben erfolgen zu den Zeitpunkten Woche 0, 2 und 6. Alle Folgeinfusionen werden in 8-wöchigen Abständen in einer Dosierung von 5 mg/kg KG durchgeführt. Eine Begleittherapie mit Azathioprin wird für mindestens 6 Monate empfohlen [17].

Adalimumab

Adalimumab (Humira®) ist ein vollständig humaner rekombinanter Antikörper (Abb. 1) der Firma ABBOTT, der seit 2006 für die Behandlung des therapierefraktären M. Crohn zugelassen ist. In klinischen Studien konnte sowohl eine Wirkung zur Remissionsinduktion als auch für die Remissionserhaltung gezeigt werden [18, 19, 20]. Große kontrollierte klinische Studien zur Wirksamkeit des Antikörpers zur Therapie der Colitis ulcerosa sind noch nicht abgeschlossen [21, 22].

Die Erstgabe ist in einer Dosierung von 80 mg subkutan in Europa zugelassen. Alle weiteren Injektionen werden in 14-tägigen Abständen in einer Dosierung von 40 mg verabreicht. Die Induktion mit 160 mg gefolgt von 80 mg und dann einer Dauertherapie mit 40 mg jede zweite Woche scheint jedoch wirksamer zu sein und ist so auch in den USA zugelassen. Eine zusätzliche Therapie mit Azathioprin scheint nicht erforderlich zu sein.

Certolizumab Pegol

Bei Certolizumab Pegol (Cimzia®) handelt es sich um ein humanisiertes, PEGyliertes Fab-Fragment (Abb. 1) der Firma UCB-Pharma. Die Wirksamkeit von Certolizumab Pegol zur Behandlung des therapierefraktären M. Crohn wurde in klinischen Studien belegt [23, 24]. Eine Zulassung des Medikaments besteht seit 2007 für die Indikation des therapierefraktären M. Crohn in der Schweiz und seit 2008 in den USA. In Europa ist bisher keine Zulassung ausgesprochen worden. Die Wirkung von Certolizumab Pegol wurde in klinischen Studien in einer Dosierung von 400 mg subkutan initial zur Woche 0, 2 und 4, anschließend alle 4 Wochen bestätigt.

Anti-TNF-Biologika in Erprobung in klinischen Studien

Biologika mit Anti-TNF-Wirkung

Golimumab (CNTO 148) ist ein vollständig humaner Antikörper (Abb. 1) gegen TNF-α der Firma Centocor, der sowohl intravenös als auch subkutan appliziert werden kann. In derzeit laufenden randomisierten, placebokontrollierten Phase-II/III-Studien werden Wirkung und Sicherheit der subkutanen Anwendung von Golimumab in unterschiedlichen Dosierungen (50–200 mg Golimumab oder Placebo alle 4 Wochen) bei aktiver Colitis ulcerosa überprüft. Therapiestudien bei M. Crohn beginnen in Kürze. Zu erwartende Nebenwirkungen entsprechen deren bereits verfügbarer Anti-TNF-Therapien.

Nebenwirkungen von Anti-TNF-Therapien

Die meisten Nebenwirkungen sind unmittelbar mit der Wirkungsweise der Anti-TNF-Therapie verbunden und daher für die Substanzklasse typisch.

Durch die starke immunsupressive Wirkung der TNF-Blockade besteht ein deutlich erhöhtes Infektrisiko.

Dabei stehen pulmonale Infekte, septische Krankheitsbilder und die Reaktivierung alte Tuberkulosen im Vordergrund. Patienten, die eine solche Therapie erhalten, müssen daher engmaschig überwacht werden.

Eine gefürchtete Nebenwirkung/Komplikation unter der Therapie mit Anti-TNF-Biologika ist die Reaktivierung einer Tuberkulose. Die Anfertigung eines Röntgenthorax und ein negativer Tuberkulintest (PPD-Test oder Quantiferon Gold Test) vor Einleitung einer Anti-TNF-Biologika-Therapie ist daher obligat. Diese Untersuchungen sollten jedoch auch vor anderen immunsuppressiven Therapien durchgeführt werden.

Weitere Nebenwirkungen unter Anti-TNF-Biologika-Therapie sind die Verschlechterung einer bestehenden Herzinsuffizienz und vor allem in Kombination mit Azathioprin und Glukokortikoiden sehr selten auftretende maligne Neubildungen (solide Tumoren, Lymphom einschließlich Non-Hodgkin-Lymphom und M. Hodgkin).

Das Auftreten von Autoantikörpern (z. B. antinukleäre Antikörper oder ds-DNS-Antikörper) wird bei Therapie mit Infliximab und Adalimumab häufig beobachtet, ist jedoch nur äußerst selten mit passageren Lupus-ähnlichen Symptomen in Verbindung gebracht worden. Eine Zusammenfassung von Nebenwirkungen von Anti-TNF zeigt Tab. 1.

Tab. 1

Nebenwirkungen von Anti-TNF-Biologika

ANA/ds-DNS

Immunogenität

Infektion

Lymphome

Solide Tumoren

Infliximab

+++

+

++

(+)

?

Adalimumab

(–)?

(+)

++

(+)?

?

Certolizumab

(+)

++

(+)?

?

Für Infliximab spezifische Nebenwirkungen

Während einer Infusion mit Infliximab kann es zum Auftreten von allergischen Reaktionen kommen. Vom Schweregrad können diese von leichten allergischen Hautreaktionen bis zum schweren, (intensivüberwachungspflichtigen) anaphylaktischen Schock reichen. Die Möglichkeit einer Überwachung der Patienten und Behandlung einer solchen Nebenwirkung muss daher verfügbar sein. Sehr selten und bisher nur unter einer Therapie mit Infliximab in Kombination mit Azathioprin wurde bei jungen Patienten, die eine Komedikation mit weiteren Immunsupressiva erhielten, das Auftreten des sehr seltenen hepatosplenalen T-Zell-Lymphoms beobachtet [25].

Auswahl des geeigneten Anti-TNF-Medikaments

Bei Patienten mit einer schlechten Compliance ist aufgrund des hohen Nebenwirkungspotenzials die Indikation zu eine Therapie mit Anti-TNF sehr streng zu stellen. Falls eine solche Therapie jedoch zwingend erforderlich ist, sollte die Wahl auf ein intravenös zu verabreichendes Präparat (Infliximab) fallen. Hier kann die korrekte Verabreichung des Medikaments sichergestellt werden, und vor der Verabreichung ist die Möglichkeit, den Patienten zu untersuchen und ggf. eine Diagnostik durchzuführen, gesichert.

Umgekehrt bietet ein subkutan gegebenes Medikament wie Adalimumab dem selbstständigen Patienten den Vorteil einer zeitlichen Unabhängigkeit von der Infusionsbehandlung.

Nach derzeitiger Studienlage sind die beiden derzeit in Deutschland verfügbaren Anti-TNF-Präparate (Infliximab, Adalimumab) in Bezug auf die Wirkung bei M. Crohn als gleichwertig einzustufen.

Auch in Bezug auf Fistelverschluss scheinen beide Präparate gleich wirksam zu sein. Für die Colitis ulcerosa ist derzeit nur Infliximab zugelassen.

Prinzipiell sollte eine Anti-TNF-Therapie nur durch ein spezialisiertes Zentrum, welches Erfahrung mit der Durchführung von Anti-TNF-Therapien hat, durchgeführt werden.

Wechsel zwischen verschiedenen Anti-TNF-Therapien

Bei einer Unverträglichkeit oder bei nachlassender Wirkung (nach primärer Therapieantwort) kann ein Wechsel des Anti-TNF-Biologikums erfolgversprechend sein. Allerdings sollte vor einem Wechsel des Präparats wegen eines klinischen Wirkverlustes immer zunächst eine sorgfältige diagnostische Evaluation des Patienten erfolgen, um sicherzustellen, dass die erneut aufgetretenen Symptome tatsächlich auf ein refraktäres entzündliches Krankheitsbild zurückzuführen sind. Ein Wechsel kann auch nach einer Infusionsreaktion auf Infliximab erfolgen, da antichimäre Antikörper gegen Infliximab keine Kreuzreaktivität auf Adalimumab zeigen [26].

Biologika mit anderen Wirkmechanismen

Abatacept

Abatacept ist ein Fusionsprotein welches aus einem Immunglobulin besteht, das an die extrazelluläre Domäne von CTLA-4 gekoppelt ist und die T-Zell-Aktivierung inhibiert. Als Orencia® ist es seit 2007 in Deutschland durch die Firma Bristol-Myers-Squibb zur Therapie der refraktären rheumatoiden Arthritis zugelassen.

Derzeit wird Abatacept in einer Dosierung von 10 mg/kg KG i. v. in 2  randomisierten, placebokontrollierten Phase-III-Studien zur Therapie der aktiven Colitis ulcerosa und des M. Crohn untersucht.

Natalizumab

Natalizumab (Abb. 1) ist ein humanisierter monoklonaler Antikörper gegen das zelluläre Adhäsionsmolekül α4-Integrin. Natalizumab ist zur Therapie der schweren, refraktären multiplen Sklerose (Tysabri®, ehemals Antegren®, Fa. Biogen/Elan) zugelassen. Natalizumab wird intravenös alle 28 Tage verabreicht. Trotz der positiven Studienergebnisse aus Phase-II/III-Studien bei aktivem M. Crohn [27, 28] wurde diese Indikation nicht weiter verfolgt, da bei 3 der knapp 2500 Patienten, die an Natalizumab-Studien teilgenommen hatten, eine schwere Hirninfektion (progressive multifokale Leukoenzephalopathie/PML) aufgetreten war. Zwei der Studienteilnehmer verstarben. Alle 3 Studienteilnehmer erhielten eine Komedikation mit Interferon-β oder oralen Immunsuppressiva. Alle Studienteilnehmer wurden daraufhin auf PML untersucht, weitere Erkrankungen wurden nicht festgestellt. In Studien liegt das Risiko damit bei 1:1000 – die Risikofaktoren sind jedoch unbekannt. Interessanterweise ist nach Zulassung von Natalizumab nunmehr als Monotherapie für die multiple Sklerose kein weiter Fall einer PML aufgetreten.

MLN 0002

MLN-0002 ist ein neuentwickelter monoklonaler Antikörper gegen das Integrin α4 β7. Derzeit wird in randomisierten, placebokontrollierten Phase-II/III-Studien die Wirksamkeit bei refraktärem M. Crohn und Colitis ulcerosa überprüft. Verwendete Dosierungen sind 2 bzw. 6 mg/kg KG i. v. alle 8 Wochen.

Fazit für die Praxis

Bei therapierefraktärem M. Crohn bzw. fistelndem M. Crohn besteht die Indikation für eine Therapie mit Infliximab oder Adalimumab. Bei therapierefraktärer Colitis ulcerosa besteht eine Indikation zur Therapie mit Infliximab. Eine Anti-TNF-Therapie mit Adalimumab ist bisher nur für den M. Crohn zugelassen. Die Wirkung für den Einsatz von Adalimumab bei therapierefraktärer Colitis ulcerosa wird zurzeit in klinischen Studien überprüft. Anti-TNF-Therapien sind nach derzeitiger Datenlage sicher. Die Indikation sollte jedoch aufgrund potenziell schwerer, aber seltener infektiologischer Nebenwirkungen nur nach sorgfältiger Abwägung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses gestellt werden. Aufgrund des kumulativen Nebenwirkungsrisikos geht der Trend klar zur Monotherapie, bei Infliximab mit Absetzen einer vorbestehenden Therapie mit Azathioprin innerhalb von 6 Monaten [17], bei Adalimumab als primäre Monotherapie. Der primäre Einsatz von Anti-TNF bei naivem M. Crohn unmittelbar nach Diagnosestellung scheint in retrospektiven Analysen und in kleinen Pilotstudien eine sehr ausgeprägte Effizienz zu haben. Trotz des Potenzials, den natürlichen Verlauf zu beeinflussen, kann dieses aufgrund fehlender, ausreichend großer prospektiver Studien nicht empfohlen werden. Eine chirurgische Therapie sollte vor Beginn einer Anti-TNF-Therapie immer in die Überlegungen zum weiteren therapeutischen Gesamtkonzept mit einbezogen werden. Bei einer geplanten Schwangerschaft ist aufgrund derzeitiger Datenlage von einer Therapie mit Anti-TNF abzuraten, allerdings ist eine Schwangerschaft unter Anti-TNF keine Indikation zum Abbruch (weder der Schwangerschaft noch der Anti-TNF-Therapie, falls dadurch eine Gefährdung der Schwangerschaft infolge eines Schubes drohen würde). Die Wirkungsweise neuer Biologika mit und ohne Anti-TNF-Wirkung zur Therapie chronisch-entzündlicher Darmerkrankungen wird derzeit in klinischen Studien überprüft.

Interessenkonflikt

Der korrespondierende Autor weist auf folgende Beziehungen hin: Bezahlte Beratertätigkeit bei Abbott Laboratories, Bayer, Berlex/Schering, Boehringer-Ingelheim, Bristol-Myers Squibb, Centocor, Elan Pharmaceuticals, Otsuka, Schering Pharma, Schering-Plough und Essex Pharma, Solvay, Teva, UCB-Celltech und unbezahlte Beratertätigkeit für Chemocentryx. Referententätigkeit für AstraZeneca, Abbott, Essex/Schering-Plough, Falk, Ferring, Genizon, UCB-Celltech, Merckle Recordati und Shire. Erhalt von Forschungsgeldern von AstraZeneca, Berlex/Schering AG, UCB-Celltech und Abbott.

S. Nikolaus: Referententätigkeit für Abbott, Falk, Ferring, Merckle Recordati, Shire und UCB-Celltech.

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© Springer Medizin Verlag 2008