Der Internist

, Volume 48, Issue 9, pp 971–986

Nebennierentumoren

Authors

    • Klinik für Endokrinologie, Diabetologie und RheumatologieUniversitätsklinikum Düsseldorf
  • D. Zschucke
    • Medizinische Klinik und Poliklinik IIITechnische Universität Dresden,Universitätsklinikum Carl Gustav Carus
  • S.R. Bornstein
    • Medizinische Klinik und Poliklinik IIITechnische Universität Dresden,Universitätsklinikum Carl Gustav Carus
CME Weiterbildung • Zertifizierte Fortbildung

DOI: 10.1007/s00108-007-1907-9

Cite this article as:
Willenberg, H., Zschucke, D. & Bornstein, S. Internist (2007) 48: 971. doi:10.1007/s00108-007-1907-9

Zusammenfassung

Raumforderungen der Nebenniere zählen zu den häufigsten Tumoren beim Menschen. Sie stellen eine heterogene Gruppe an Erkrankungen dar, bestehend aus benignen und malignen Nebennierenrindenläsionen, Metastasen, Phäochromozytomen und anderen Tumorentitäten. Raumforderungen, die ihren Ursprung in den Rinden- oder Markzellen haben, können sich klinisch inapparent verhalten bzw. zu Hormonexzessen führen, die mild sind oder das Vollbild eines Conn-Syndroms, eines Cushing-Syndroms, eines Androgen- oder Östrogenexzesses bzw. eines symptomatischen Phäochromozytoms verursachen. Andererseits kann eine Nebennierenrindenhyperplasie die Folge einer erhöhten ACTH-Sekretion bei Steroidbiosynthesestörungen, bei Glukokortikoidresistenz und beim adrenogenitalen Syndrom oder die Folge einer erhöhten ACTH-Sekretion bei Morbus Cushing bzw. beim ektopen ACTH-Syndrom sein. Es stehen Algorithmen für endokrine Untersuchungen, bildgebende Verfahren und Kombinationen zur Verfügung, um die Tumorentitäten sowie ihre Hormonexzesssyndrome klinisch zu charakterisieren. Neuere Entwicklungen in der Molekularbiologie eröffneten Möglichkeiten zur Identifizierung hereditärer Tumorsyndrome, die auch mit einer adrenalen Tumorgenese assoziiert sind, und helfen dem Kliniker, individuelle Strategien für die Weiterbetreuung zu entwickeln.

Schlüsselwörter

NebennierentumorInzidentalomPhäochromozytomCushing-SyndromPrimärer Hyperaldosteronismus

Adrenal gland tumors

Abstract

Adrenal masses are one of the most common tumors in humans. They are a very heterogenous group of diseases and include benign and malignant adrenocortical lesions, metastases, pheochromocytomas and other entities. Adrenal masses originating from steroidogenic or chromaffin cells may be silent or the source of subclinical or overt hormone excess, such as primary aldosteronism, hypercortisolism or symptomatic catecholamine excess. On the other hand, adrenal hyperplasia may be the result of excess ACTH secretion in steroid biosynthesis disorders with deficient glucocorticoid secretion, in glucocorticoid resistance, in Cushing’s disease, or ectopic ACTH syndrome. Algorithms for endocrine testing, imaging studies and their combination are available for defining the tumor entity and for the characterization of the hormone excess syndromes. Recent developments in molecular biology have provided tools for testing for hereditary tumor syndromes associated with adrenal tumorigenesis and to establish strategies for further treatment and follow-up.

Keywords

Adrenal gland tumorsIncidentalomaPheochromocytomaCushing’s diseasePrimary hyperaldosteronism

Definition und Epidemiologie

Die gut durchblutete Nebenniere besteht aus Nebennierenrinde und Nebennierenmark. Im Nebennierenmark werden vor allem Katecholamine gebildet, in der Nebennierenrinde Steroidhormone. Zu ihnen zählen
  • Glukokortikoide,

  • Mineralokortikoide,

  • Gestagene und

  • schwache Androgene, die zu Östrogenen und potenten Androgenen weitermetabolisiert werden können.

Ein Schema, welches die endokrinologische Regulation ihrer Synthese illustriert, findet sich in Abb. 1.

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Abb. 1

Die Steroidbiosynthese in der Nebenniere wird durch zwei Regelkreise kontrolliert. Die Hypothalamus-Hypophysen-Nebennierenrinden-Achse beschreibt die stimulierende Wirkung des Corticorelins (CRH) auf die Hypophyse, von der Adrenocorticotropin (ACTH) ausgeschüttet wird, welches die Steroidbiosynthese in der Nebennierenrinde reguliert. Sowohl die CRH- als auch die ACTH-Bildung wird in einem negativen Feedback durch Cortisol gehemmt. Die letzten Schritte der Aldosteronsynthese stehen unter der Kontrolle des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems, welches durch Blutdruckanstieg und Volumenexpansion gehemmt wird. Die Bildung der Androgene in der Nebenniere ist ebenfalls abhängig von ACTH. Hier wird der Regelkreis jedoch nicht geschlossen, da die Androgene keinen negativen Feedback auf die CRH- und ACTH-Synthese ausüben. Sie vermögen aber die Bildung der Gonadotropine zu modulieren und beeinflussen somit die Steroidbiosynthese in den Gonaden

Adrenale Raumforderungen gehören zu den Tumoren mit der höchsten Prävalenz von 3 bis 9%, wovon die meisten bei Diabetikern und Hypertonikern zu finden sind [8, 14]. Sie werden durch verbesserte und häufiger angewandte bildgebende Verfahren öfter diagnostiziert als in vorangegangenen Jahrzehnten und stellen mit
  • Hyperplasien,

  • Adenomen,

  • mikro- und makronodulären Veränderungen,

  • Karzinomen,

  • Zysten,

  • entzündlichen Infiltraten,

  • Angiomyelolipomen oder

  • Metastasen

Adrenale Raumforderungen gehören zu den Tumoren mit der höchsten Prävalenz

ein heterogenes Krankheitsgut dar (Tab. 1).

Tab. 1

Übersicht über tumoröse Nebennierenerkrankungen

Läsionen, die Nebennierenzellen entstammen

Läsionen, die anderen Zellen entstammen

Hyperplasie

Zysten

Mikronoduläre Erkrankungen

Entzündliche/infektiöse Infiltrate

Makronoduläre Erkrankungen

Angiomyelolipome

Adenome

Metastasen

Karzinome

Lymphome

Weil primäre Nebennierentumoren häufig sind und eine Metastasierung in die Nebenniere oft vorkommt, sehr kleine Tumore zu dramatischen hormonellen Exzesssyndromen führen können und die Unterscheidung von benignen und malignen Läsionen oft nur im Krankheitsverlauf möglich ist, stellen Nebennierentumoren immer wieder eine Herausforderung im klinischen Alltag dar [2].

Neben anamnestischen Angaben und Untersuchungsbefunden stehen dem Kliniker heute labordiagnostische Methoden für hormonelle Analysen und qualitativ hochwertige bildgebende Verfahren zur Verfügung, sodass die Mehrzahl der Läsionen bereits präoperativ gut charakterisiert werden kann. Weil die korrekte Diagnose Auswirkungen auf die Behandlungsstrategien hat, sollten diese Verfahren immer zur Anwendung kommen, bevor eine histologische Abklärung angestrebt wird.
Die Mehrzahl der Läsionen kann bereits präoperativ gut charakterisiert werden

Aufgrund der Heterogenität der Läsionen kann das Tor zur Diagnostik verschieden sein, z. B. Verdacht auf einen Hormonexzess, Tumorsuche bei maligner Grunderkrankung oder multipler endokriner Neoplasie, zufällig entdeckte Läsionen oder Abklärung sekundärer Hypertonieformen. Im Folgenden sollen die klinisch relevanten Eckpunkte dargestellt werden.

Nebennierenrindentumoren

Hyperplasien und Adenome

Zu den Nebennierenrindentumoren zählen:
  • Hyperplasien,

  • Adenome,

  • mikro- und makronoduläre Veränderungen,

  • Nebennierenrindenkarzinome.

Tumoren können uni- oder bilateral auftreten. Eine Unterscheidung zwischen Adenomen und unifokalen Hyperplasien ist histologisch oft schwierig und für die Klinik wenig bedeutsam. Hyperplastische Veränderungen finden sich vor allem nach chronischer Stimulation durch ACTH wie beim Morbus Cushing, beim ektopen ACTH-Syndrom (EAS), bei der Glukokortikoidresistenz oder bei angeborenen Steroidbiosynthesestörungen, z. B. beim adrenogenitalen Syndrom (AGS), bei dem eine Tumorbildung bei 82% der homozygot und 45% der heterozygot betroffenen AGS-Patienten vorliegt [15]. Eine Nebennierenrindenvergrößerung kann in einzelnen Fällen durch eine aberrante Überexpression von Rezeptoren verursacht sein, wenn die Signalkaskade Anschluss an die Regulation der adrenalen Steroidbiosynthese bekommt [27].
Tumoren können uni- oder bilateral auftreten

Daneben existieren auch andere, seltene Erkrankungen, im Rahmen derer Nebennierentumoren auftreten können (Tab. 2). Ihre Kenntnis ist dennoch wichtig, weil sie mitunter durch Tumorbildung anderer Organe auffallen und zum Teil monogenetisch vererbt werden.

Tab. 2

Übersicht über klinische Syndrome und damit assoziierte Genmutationen

Ort der Läsion

Klinisches Syndrom

Betroffenes Gen

Nebennierenrinde

Adrenogenitale Syndrome

cyp21, cyp11b1, cyp17, weitere

Carney-Complex (MEN 3)

prkar1a-Gen, Genlokus 2p16

McCune-Albright-Syndrom

gnas1-Gen, seltener gnai2-Gen

Beckwith-Wiedemann-Syndrom

IGF-II-Gen, H19-Gen, p57/kip2-Gen

Li-Fraumeni-Syndrom

p53-Gen

Multiple endokrine Neoplasie (MEN) 1

Menin-Gen

Familiärer Hyperaldosteronismus Typ 1

cyp11b1/cyp11b2-Hybridgen

Familiärer Hyperaldosteronismus Typ 2

Genlokus 7p22

Nebennierenmark

Multiple endokrine Neoplasie (MEN) 2

ret-Protoonkogen

von Hippel-Lindau-Erkrankung

vhl-Gen

Neurofibromatose Recklinghausen

nf-1-Gen

Familiäre Paragangliomerkrankung

sdhb-, sdhc-, sdhd-Gen

Nebennierenrindentumore können verschiedene Hormonexzesse verursachen [3, 13]:
  • Glukokortikoide (5–45%),

  • Mineralokortikoide (1,6–3,3%),

  • Androgene oder Östrogene.

Nebennierenrindentumore können verschiedene Hormonexzesse verursachen

Glukokortikoidexzess

Klinische Aspekte

Bei 20 bis 25% der Patienten mit endogenem adrenalem Cushing-Syndrom liegt ein hormonaktiver Nebennierenrindentumor vor. In den übrigen Fällen ist ein ACTH-sezernierendes Hypophysenadenom (= Morbus Cushing) oder eine ektope, paraneoplastische ACTH-Sekretion ursächlich. Die zum Teil schwierige Differenzialdiagnostik [17] zwischen Morbus Cushing und ektopem ACTH-Syndrom soll hier nicht besprochen werden.

Klinisch typisch sind Hautveränderungen wie Plethora, Striae distensae rubrae, ein weicher Haarflaum im Gesicht, Akne, Hauteinblutungen, Hypogonadismus mit Libidoverlust oder Mensesirregularitäten, Fettstoffwechselstörungen, Hypertonie, gestörte Glukosetoleranz oder Diabetes mellitus sowie Muskelschwäche und Knochendichteminderungen mit Hyperkalziurie. Auch nach psychischen Veränderungen sollte gefragt werden. Gewichtszunahme, Facies lunata und Striae distensae rubrae können zwar auf ein Cushing-Syndrom hindeuten, sind aber keine obligatorischen Symptome.
Auch nach psychischen Veränderungen sollte gefragt werden

Diagnostische Aspekte

Zum Screening auf einen endogenen Hypercortisolismus eignen sich 3 Verfahren:
  • 1-mg-Dexamethason-Hemmtest,

  • Mitternachtscortisol (abgenommen beim möglichst schlafendem Patienten),

  • freies Cortisol im 24-Stunden-Urin.

Ein Cushing-Syndrom ist mit hoher Sicherheit ausgeschlossen, wenn der nach spätabendlicher Dexamethasoneinahme am Folgetag zwischen 8.00 und 9.00 Uhr bestimmte oder der mitternächtliche Cortisolspiegel <1,8 μg/dl (50 nmol/l) ist bzw. die Cortisolausscheidung <100 μg/Tag beträgt (korrigiert auf eine Körperoberfläche von 1,73 m2). Werte über 5 μg/dl (140 nmol/l) nach Dexamethason bzw. 7,5 μg/dl mitternachts (210 nmol/l) oder >200 μg/Tag bzw. >100 μg/m2/Tag Ausscheidung im Urin sind praktisch beweisend für einen Hypercortisolismus. Leider ergeben sich bei diesen Methoden in etwa 8% der Fälle falsch-negative Resultate [17]. Falsch-positive Ergebnisse können bei Infektionen, Alkoholkrankheit, Östrogentherapie und Anorexia nervosa oder bei schweren Depressionen vorliegen. Deshalb sollten die Ergebnisse des Dexamethasonsuppressionstests durch andere Verfahren bestätigt bzw. ergänzt werden. Wegen der höheren Sensitivität bei kleinen Mengen an Dexamethason empfiehlt sich der Beginn mit 1 mg. Für bestimmte Fragestellungen existieren jedoch verschiedene Testschemata, wie z. B. der Liddle-Test. Zunehmend besteht die Möglichkeit, das Cortisol auch im Speichel zu messen [17].
Ergebnisse des Dexamethasonsuppressionstests sollten durch andere Verfahren bestätigt bzw. ergänzt werden

Bei Werten „im Graubereich“ sollte die Diagnose oder der Ausschluss nicht erzwungen werden, sondern eine Reevaluation im Intervall und eine Orientierung an indirekten und klinischen Parametern eines Glukokortikoidexzesses erfolgen. Diabetische Stoffwechsellage, Knochendichteminderung, Lymphozytopenie und Eosinopenie, Eiweißmangel sowie die im Vergleich zu Natrium und Kreatinin relative erhöhte Kalium- und Kalziumdiurese sind nicht beweisend für einen Hypercortisolismus, machen diesen aber wahrscheinlicher.

Bei einem adrenalen, ACTH-unabhängigen Hypercortisolismus lässt sich durch 8 mg Dexamethason auch keine Suppression erreichen, da das ACTH basal ohnehin niedrig oder sogar supprimiert ist (<5 pg/ml/1,1 pmol/l). Zur Charakterisierung einer robusten Suppression oder mäßigen Stimulierbarkeit von ACTH oder zum Nachweis einer „Cortisolsekretionsstarre“ eignet sich die Durchführung eines CRH-Stimulationstests. Um den durch den Hypercortisolismus bewirkten Mineralokortikoidexzess abschätzen zu können, kann Renin und Aldosteron basal und nach Stimulation durch Orthostase herangezogen werden.

Zu beachten ist, dass Patienten mit formal normaler, für das Vorliegen eines Hypercortisolismus aber inadäquat hoher ACTH-Sekretion auch noduläre Nebennierenhyperplasien entwickeln können. Da außerdem Hypophysen- und Nebennierenadenome vergleichsweise häufig vorkommen, ist die biochemisch eindeutige Charakterisierung des Hypercortisolismus mit ihren Vor- und Nachteilen immer der bildgebenden Diagnostik vorzuziehen. Zur Lokalisation der adrenalen Raumforderung sollte ein Computertomogramm in Dünnschichttechnik durchgeführt werden (Abb. 2). Die Kernspintomographie ist bei dieser Fragestellung nicht überlegen.
Zur Lokalisation der adrenalen Raumforderung sollte ein Computertomogramm in Dünnschichttechnik durchgeführt werden
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Abb. 2

Computertomogramm in Dünnschichttechnik: ca. 13 mm großer Tumor der rechten Nebenniere (weißer Pfeil); schnelle Auswaschung des Kontrastmittels in der venösen Phase. Die hormonelle Abklärung ergab bei dem Patienten das Vorliegen eines primären Aldosteronismus

Therapeutische Aspekte

Die Therapie der Wahl bei einseitigen Tumoren <6 cm ist die mikroinvasive nebennierengewebesparende Operation. Treten bilaterale Adenome auf, so kann eine 131Jod-Norcholesterolszintigraphie durchgeführt werden, um die aktive/führende Seite zu identifizieren. Bis auf wenige Ausnahmen gelingt mit Entfernung des führenden Adenoms eine dauerhafte Remission des Cushing-Syndroms. Patienten mit bilateraler makronodulärer Hyperplasie müssen häufig auf beiden Seiten operiert werden.

Postoperativ ist zu beachten, dass sich viele Patienten während der Krankheitsentstehung an erhöhte Cortisolspiegel gewöhnt haben, weshalb nach der Operation oft eine Übersubstitution mit Hydrocortison erfolgen muss. Nach guter Aufklärung kann schrittweise die Reduktion der Cortisoldosis erfolgen, wobei sich in der Mehrzahl der Fälle mit schwerem Cushing-Syndrom zuerst die Hypophyse erholt, bevor die verbliebene Nebennierenrinde wieder eine normale Aktivität zeigt. Das kann mehrere Monate dauern; einige Patienten werden nie ohne Hydrocortisonsubstitution auskommen. Die Bestimmung von ACTH und Cortisol im CRH-Test, von Cortisol im ACTH-Test sowie von DHEAS sind verlässliche Indikatoren und eignen sich neben Differenzialblutbild, Elektrolyten im Serum und Elektrolytdiurese sowie der Cortisolausscheidung im 24-h-Sammelurin für die Nachsorge. Endokrinologische Verlaufskontrollen nach erfolgreicher Operation sind auch deshalb notwendig, weil trotz spezialisierter histologischer Aufarbeitung die benignen Läsionen nicht immer sicher von den malignen unterschieden werden können.
Einige Patienten werden nie ohne Hydrocortisonsubstitution auskommen

Die pharmakologische Therapie des persistierenden Hypercortisolismus mit Hemmung der Steroidogenese, Osteoporose- und Ulkustherapie und eventueller Antibiotikaprophylaxe wird in diesem Artikel nicht besprochen, ist aber an anderer Stelle erwähnt [1, 11].

Mineralokortikoidexzess

Klinische Aspekte

Beim primären Aldosteronismus findet sich in etwa 50% der Fälle ein unilaterales Nebennierenadenom, welches autonom Aldosteron produziert. Während 1955 von Jerome Conn diese Kombination zusammen mit einer Hypokaliämie beschrieben wurde, so publizierte er 1964, dass die Hypokaliämie kein obligatorischer Befund ist [4]. Auf den normokaliämischen Aldosteronismus wurde an anderer Stelle ausführlich eingegangen [12, 20]. Die Prävalenz bei Hypertonikern beträgt ungefähr 10% [5, 14, 20].
Beim primären Aldosteronismus findet sich in etwa 50% der Fälle ein unilaterales Nebennierenadenom
Die Hypokaliämie ist kein obligatorischer Befund

Neben einer arteriellen Hypertonie leiden die Patienten typischerweise unter Durstgefühl und trockenem Mund sowie einer durch das Trinken entstehenden Poly- und Nykturie. Kopfschmerzen, Muskel- und Leistungsschwäche können ebenfalls auftreten. Neben einer Linksherzhypertrophie können sich in Kombination mit Elektrolytimbalancen auch Herzrhythmusstörungen entwickeln. Daneben besteht fast immer eine Proteinurie und ein Fundus hypertonicus bei Diagnosestellung.

Screeningdiagnostik

Aufgrund der verstäkten Aldosteronsynthese in der Nebenniere und der Aktivierung des Mineralokortikoidrezeptors in der Niere wird mehr Salz und Wasser retiniert, was die Reninsekretion unterdrückt. Ziel des Screenings ist deshalb der Nachweis einer inadäquat hohen Aldosteronsekretion im Vergleich zu einem relativ niedrigen Reninspiegel. Etabliert hat sich die Bestimmung des Quotienten aus Aldosteronkonzentration und Reninaktivität (ARQ) nach 15-minütigem Sitzen. Quotienten >30 (Aldosteron in ng/dl und Plasmareninaktivität in ng/l×h) sind weiter abklärungsbedürftig. Da die Reninaktivitäten oft weniger als 1 ng/l×h betragen, haben kleine Änderungen der Reninwerte große Auswirkungen auf den ARQ, dessen Grenzwerte sich deshalb in verschiedenen Publikationen unterschiedlich hoch angegeben finden. Bei der Bestimmung der Reninkonzentration (ng/l) ist dieses mathematische Problem nicht so ausgeprägt, allerdings gelten kleinere Grenzwerte, die bisher aufgrund technischer Schwierigkeiten nur mäßig evaluiert sind, aber je nach Methode bei ARQ-Werten um 5 bis 8 liegen. Die Reninsekretion kann durch Erkrankungen der Niere und durch Medikamente verändert sein (Tab. 3). Medikamente, die zu falsch-positiven ARQ-Werten führen, müssen während des Screenings nicht abgesetzt werden, stören jedoch die Spezifität der Ergebnisse. Kaliumsparende Diuretika sollten etwa einen Monat vor der Diagnostik pausiert werden. Nach aktueller Datenlage kann der Quotient unter der Therapie mit Kalziumantagonisten, Alphablockern, ACE-Hemmern und nichtkaliumsparenden Diuretika zum Screening verwendet werden.
Ziel des Screenings ist der Nachweis einer hohen Aldosteronsekretion im Vergleich zu einem relativ niedrigen Reninspiegel
Die Reninsekretion kann durch Erkrankungen der Niere und durch Medikamente verändert sein
Tab. 3

Übersicht über die Beeinflussung des Aldosteron-Renin-Quotienten (ARQ) durch Medikamente

ARQ falsch-hoch

ARQ falsch-niedrig

ARQ weitgehend unbeeinflusst

Betablocker

Spironolacton, Eplerenon

Kalziumantagonisten

Clonidin, Moxonidin

Amilorid, Triamteren

Alphablocker

NSAR, COX2-Hemmer

ACE-Hemmer/AT1-Blocker

Andere Diuretika

Obwohl sich Renin und Aldosteron bei Individuen ohne primären Aldosteronismus prinzipiell gleichsinnig verhalten und sich der ARQ als Screeningmethode eignet [12, 20], bleibt die Interpretation der ARQ-Werte oft schwierig, auch weil interferierende Medikamente nicht abgesetzt werden können oder kombiniert werden müssen. Ein Bestätigungstest ist deshalb notwendig (s. Fallbericht 1).

Nachweisdiagnostik

Zum Nachweis der autonomen Aldosteronsekretion dienen 3 Verfahren:
  • Fludrocortisonsuppressionstest,

  • Kochsalzbelastungstest,

  • Bestimmung von Aldosteron und Tetrahydroaldosteron im 24-h-Sammelurin.

Beim Fludrocortisonsuppressionstest wird Fludrocortison in der Dosierung von 0,1 mg alle 6 h über mindestens 4 Tage eingenommen. Beim Kochsalzbelastungstest werden 2 l einer 0,9%igen Natriumchloridlösung über 4 h verabreicht. Aldosteronwerte über 5 ng/dl (140 pmol/l) zeigen einen Hyperaldosteronismus an. Die Ausscheidung von mehr als 12 μg Aldosteron oder 70 μg Tetrahydroaldosteron im 24-h-Sammelurin bei ausreichender Salzbelastung und einer Natriurese >200 mmol/Tag macht einen Hyperaldosteronismus sehr wahrscheinlich, kann aber primäre von sekundären Formen nicht unterscheiden.

Um abzuschätzen, wie robust das Renin supprimiert ist und inwieweit Aldosteron noch in Abhängigkeit von Angiotensin II regulierbar ist, kann der Orthostasetest angewendet werden. Dieser ist insbesondere (aber leider nicht nur) positiv, wenn eine bilaterale Nebennierenrindenhyperplasie vorliegt.

Da Kalium die Aldosteronsekretion direkt reguliert, sollte die Diagnostik bei Kaliumspiegeln um 4 mmol/l durchgeführt werden, nötigenfalls durch Substitution. Probleme bei der Diagnostik bestehen neben der Umstellung von Medikamenten in der möglichen Hypervolämie mit Linksherzdekompensation.

Bei mehr als 5% der Patienten mit primärem Aldosteronismus lässt sich das Aldosteron mit Dexamethason supprimieren [5], wobei ein familiärer glukokortikoidsupprimierbarer Aldosteronismus seltener vorliegt. Bei dieser auch als familiärer Hyperaldosteronismus Typ I bezeichneten Form besteht ein Hybridgen aus dem Gen für die Aldosteronsynthase (CYP11B2) und die 11β-Hydroxylase (CYP11B1), wobei die letzten Syntheseschritte von Aldosteron unter die direkte Kontrolle von ACTH geraten und von Angiotensin II entkoppelt sind. Der familiäre Hyperaldosteronismus Typ II lässt sich genetisch nicht eindeutig charakterisieren, sodass er als Conn-Syndrom mit positiver Familienanamnese imponiert. Nur selten liegt ein Nebennierenrindenkarzinom als Ursache eines primären Aldosteronismus vor. Für den Nachweis eines Nebennierenrindenadenoms eignet sich besonders die Dünnschichtcomputertomographie. Eine Untersuchung mittels Kernspintomographie liefert keine zusätzlichen Informationen. Aus wenigen Zentren, welche die Endosonographie zur Nebennierendarstellung einsetzen, werden Daten berichtet, die den Wert dieser Methode unterstreichen [21].
Für den Nachweis eines Nebennierenrindenadenoms eignet sich die Dünnschichtcomputertomographie

Kann ein Rindentumor >1 cm nachgewiesen werden, besteht eine Wahrscheinlichkeit von etwa 90%, dass dieser auch die Quelle des Aldosteronexzesses ist. Mit zunehmendem Alter steigt die Wahrscheinlichkeit eines gleichzeitig auftretenden Inzidentaloms und die Möglichkeit einer bilateralen Nebennierenrindenhyperplasie. Die verbleibende Unsicherheit kann nur durch bilaterale Nebennierenvenenkatheterisierung oder eine 131Jod-Norcholesterolszintigraphie nach Dexamathasonbehandlung beseitigt werden. Bei der technisch anspruchsvollen Nebennierenvenenkatheterisierung, die in hoher Qualität von nur wenigen Zentren angeboten wird und auch aus strahlenhygienischen Überlegungen dort durchgeführt werden sollte, ist die aldosteronproduzierende Nebenniere nachgewiesen, wenn der Aldosteron/Cortisol-Quotient der betroffenen Seite 2fach höher und der der kontralateralen Seite niedriger ist als im peripheren Blut. Die erfolgreiche Katheterisierung wird durch 3fach höhere Cortisolwerte in der Nebennierenvene als im peripheren Blut angezeigt und ist Grundvorraussetzung für die korrekte Interpretation.

Therapeutische Aspekte

Therapie der Wahl einseitiger Tumore >1 cm bei Patienten jünger als 40 Jahre ist die unilaterale mikroinvasive Adrenalektomie. Bei Tumoren >3 cm und Patienten mit Hypokaliämie sowie hohen Aldosteronwerten im Blut und Urin (>25 ng/dl bzw. >30 μg/Tag) ist eine unilaterale Erkrankung sehr wahrscheinlich. Auch hier kann eine Adrenalektomie vorgenommen werden. In allen anderen Fällen (unauffällige Bildgebung, bilaterale Hyperplasie) sollten nur Patienten operiert werden, die eine Lateralisierung in der Katheterdiagnostik oder Szintigraphie zeigten. Ansonsten bleibt noch die medikamentöse Therapie. Durchaus können sich in späteren Kontrolluntersuchungen Tumore zeigen und eine Lateralisierung ergeben. Die Patienten sind zu einer salzarmen Kost anzuhalten. Spironolacton ist in niedriger Dosierung gut wirksam und sollte einschleichend gegeben werden, wobei Dosen über 100 mg/Tag in der Regel keinen weiteren Behandlungsvorteil bieten. Hier kann der Reninspiegel helfen, die Zieldosis zu finden. Da durch Spironolacton auch der Androgenrezeptor blockiert wird, sollte bei Männern die Dosis auf 50 mg pro Tag beschränkt und versucht werden, zusätzlich Amilorid oder Triamteren in die Medikation aufzunehmen, bei dexamethasonsupprimierbaren Formen auch Dexamethason bis maximal 2-mal 0,25 mg pro Tag. Im Übrigen sollten weitere Antihypertensiva eingesetzt werden, wobei Betablocker aufgrund des typischerweise ohnehin niedrigen Pulses und des bereits supprimierten Renins kaum und ACE-Hemmer und AT1-Blocker nur bei bilateraler Hyperplasie hilfreich sind. Kalziumrezeptorantagonisten und Vasodilatatoren sollte in diesen Fällen der Vorzug gegeben werden.
Therapie der Wahl einseitiger Tumore >1 cm bei Patienten jünger als 40 Jahre ist die unilaterale mikroinvasive Adrenalektomie
Die Patienten sind zu einer salzarmen Kost anzuhalten
Spironolacton blockiert auch den Androgenrezeptor
Vor der Operation führen einige Zentren eine medikamentöse Behandlung mit Spironolacton durch. Postoperativ sollte auf eine ausreichende Flüssigkeits- und Salzzufuhr geachtet werden, damit kein prärenales Nierenversagen eintritt. Gegebenenfalls muss kurzfristig sogar mit Fludrocortison behandelt werden. Ausführlich wurde auf die Therapie in einer früheren Ausgabe dieser Zeitschrift eingegangen [19].
Postoperativ sollte auf eine ausreichende Flüssigkeits- und Salzzufuhr geachtet werden

Androgenexzess/Östrogenexzess

Ein Androgenexzess macht sich klinisch vor allem bei Frauen bemerkbar. Symptome beinhalten Zyklusstörungen, unerfüllten Kinderwunsch, Hirsutismus, Akne und androgenetische Alopezie. Bei Vorliegen eines Nebennierentumors besteht bei jungen Mädchen mit niedrigem Blutdruck am ehesten ein adrenogenitales Syndrom, bei älteren Frauen sollte ein Nebennieren- oder Ovarialtumor ausgeschlossen werden. Nach der biochemischen Charakterisierung und einem ACTH-Test ist zügig eine Bildgebung anzustreben.
Nach biochemischer Charakterisierung und ACTH-Test ist zügig eine Bildgebung anzustreben

Ein Östrogenexzess tritt durch Gynäkomastie, Potenzstörungen und/oder Hodenatrophie in Erscheinung. Sind andere Krankheiten, wie z. B. Leber- und Nierenerkrankungen bzw. ein Hypogonadismus ausgeschlossen und besteht labordiagnostisch tatsächlich ein Östrogenexzess, muss bei unauffälligem Gonadensonogramm auch an adrenale Erkrankungen gedacht werden.

Nebennierenrindenkarzinom

Klinische Aspekte

Das Nebennierenrindenkarzinom ist mit einer jährlichen Inzidenz von 1 bis 2 Fällen auf 1 Mio. Einwohner sehr selten. Die Prävalenz von Nebennierenrindenkarzinomen bei zufällig nachgewiesenen Nebennierentumoren steigt mit der Tumorgröße und beträgt 2% bei einer Tumorgröße bis 4 cm Durchmesser, 6% bei einem Durchmesser zwischen 4 und 6 cm und 25% bei einem Durchmesser >6 cm. Nebennierenrindenkarzinome haben eine stadienabhängige schlechte Prognose mit einer mittleren Überlebenszeit von 18 Monaten [1].
Nebennierenrindenkarzinome haben eine stadienabhängige schlechte Prognose

Diagnostische Aspekte

Nebennierenrindenkarzinome können ebenfalls zu Hormonexzesssyndromen führen. Nach diesen ist mittels Dexamethasonsuppressionstest, Bestimmung des Aldosteron-Renin-Quotienten und Messung von Androgenen und Östrogenen (ggf. weitere Steroide) aktiv zu fahnden. Da sich Nebennierenrindenkarzinom und Phäochromozytom in der Bildgebung nicht sicher unterscheiden lassen, ist ein Katecholaminexzess immer auszuschließen.
Nebennierenrindenkarzinome können ebenfalls zu Hormonexzesssyndromen führen
Führend kann aber auch eine allgemeine Tumor- oder Lokalsymptomatik sein mit Flanken- oder Rückenschmerzen, Gewichtsabnahme, Schwäche, Übelkeit oder Tumor-/Infektkonstellation mit erhöhter Blutsenkungsgeschwindigkeit oder C-reaktivem Protein, Anämie und Fieber. Bei Mädchen zeigt sich häufiger als bei Frauen eine Virilisierung. Häufig tritt ein Hypercortisolismus auf, insbesondere dann, wenn die Erkrankung fortgeschritten ist. Ein Nebennierenrindenkarzinom kann bereits sonographisch auffallen. Charakteristisch sind echoreiche und echoarme Areale als Zeichen von Tumornekrosen, Einblutungen oder Kalzifizierungen. In der Computertomographie stellen sich Karzinome als große Läsionen dar, die inhomogen sind und nach Kontrastmittelgabe 40 bis 60 Hounsfield-Einheiten (HE) zeigen [28].
Ein Nebennierenrindenkarzinom kann bereits sonographisch auffallen
Auch wenn durch Biopsie des Tumors das Nebennierenrindenkarzinom diagnostiziert werden kann, sollte davon nach Möglichkeit Abstand genommen werden, da Stichkanalmetastasen beschrieben wurden [22].
Von einer Biopsie ist wegen der Gefahr von Stichkanalmetastasen möglichst Abstand zu nehmen

Bei der histopathologischen Aufarbeitung werden Kernatypien, Kernhyperchromasien, Nukleolen, Mitosen, Zellmorphologie, Gewebearchitektur sowie Tumoreinbruch in Venen und Tumorkapsel, Nekrosen, Fibrosen und regressive Veränderungen beurteilt, z. B. nach Weiss-Kriterien [22, 26]. Dennoch bleibt im Einzelfall die Unterscheidung von Adenomen und Karzinomen der Nebennierenrinde sowie von Karzinomen und Metastasen schwierig (Abb. 3).

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Abb. 3

Histologische Schnitte humaner Nebennieren, gefärbt mit Hämatoxylin und Eosin. a Nebennierenrindentumor mit intakter Kapsel, erhaltener Zona glomerulosa (zG) und zum Teil erhaltener Zona fasciculata (zF). Im Verlauf ergab sich, dass der Tumor ein Nebennierenrindenkarzinom war; die Tumoranteile sind als ACC gekennzeichnet. b Normale Nebenniere mit allen erhaltenen Zonen: Zona medullaris (zM, dunkelrot), Zona reticularis (zR, rosarot), Zona fasciculata (zF), Zona glomerulosa (zG), Organkapsel (C)

Therapeutische Aspekte

Die Prognose steht und fällt mit der frühen Diagnosestellung sowie einer exzellenten chirurgischen Therapie und Nachbehandlung [9]. Nach guter biochemischer Charakterisierung sollte in den Stadien I bis III [10, 24] eine En-bloc-Resektion des Tumors erfolgen, nötigenfalls mit Entfernung von Niere, Milz, Pankreasschwanz oder Teilen der Leber [9].
Die Prognose ist abhängig von früher Diagnosestellung sowie exzellenter chirurgischer Therapie und Nachbehandlung
Die Resektion von Karzinomen im Stadium IV und von Metastasen ist umstritten. Ein Tumordebulking lohnt bei Hormonexzesssyndromen und verbessert die Ausgangslage für eine eventuelle Chemotherapie [9]. Auch bei R0-Resektion ist die fraktionierte Tumorbettbestrahlung mit einer Gesamtdosis von 40 bis 60 Gy im Stadium II über 8 cm und bei Raumforderungen im Stadium III vernünftig [1, 7]. Eine Bestrahlung ossärer Metastasen ist ebenfalls möglich.
Auch bei R0-Resektion ist die Tumorbettbestrahlung ab Stadium II vernünftig
Medikamentös wird mit Mitotane (o,p’DDD) als adrenolytische Substanz in jedem Fall behandelt, auch wenn das Ansprechen interindividuell sehr verschieden ist. Mitotane ist lipophil und sollte mit der Mahlzeit bzw. mit Milch oder Joghurt eingenommen werden. Neben neurotoxischen Nebenwirkungen sind Völlegefühl, Übelkeit bis hin zum Erbrechen wichtige Symptome, da diese auch charakteristisch sind für eine Nebennierenrindeninsuffizienz, welche durch die gewünschte Hemmung der Steroidbiosynthese auch der gesunden Nebenniere entstehen kann. Deshalb sollte die Therapie einem endokrinologischen Monitoring mit Messung von ACTH, Cortisol und DHEAS unterliegen. Wirksame Mitotanespiegel im Blut werden in Konzentrationen zwischen 14 und 20 μg/ml angenommen. Eine Therapie mit Glukokortikoiden ist von der Resttumoraktivität abhängig und sollte großzügig erfolgen. Daten zur ACTH-Suppression analog zur TSH-suppressiven Therapie bei differenzierten Schilddrüsenkarzinomen existieren nicht.
Eine Therapie mit Glukokortikoiden ist von der Resttumoraktivität abhängig

Bisher wurden verschiedene Zytostatika bei Tumorprogredienz trotz Mitotane eingesetzt [1, 11, 23]. Aktuell vergleicht die erste internationale Multicenterstudie zum metastasierten Nebennierenrindenkarzinom (FIRM-ACT, http:///www.firm-act.org) die Effizienz von Etoposid, Doxorubicin und Cisplatin + Mitotane (EDP/M) mit Streptozotocin + Mitotane (Sz/M) als „First-line“-Therapie. Nähere Informationen wurden dazu 2005 im Deutschen Ärzteblatt veröffentlicht [6]. Wir ermutigen die Patienten, ihre Daten dem Deutschen Nebennierenkarzinomregister zur Verfügung zu stellen (http://www.nebennierenkarzinom.de).

Myelolipome

Myelolipome sind gutartige Tumore, die sich aus Fett- und Knochenmarkszellen zusammensetzen. Sie können wenige Millimeter groß sein oder eine Größe von mehreren Zentimetern annehmen und mit Einblutungen radiomorphologisch nur schwer von Nebennierenkarzinomen differenzierbar werden. Sie führen nicht zu einer endokrinen Aktivität, sind jedoch vergleichsweise häufig. Ihre Kenntnis ist wichtig, wenn es um die Differenzierung von Inzidentalomen geht oder um die Frage einer möglichen Metastasierung in die Nebenniere.
Myelolipome führen nicht zu einer endokrinen Aktivität

Nebennierenmarktumoren

Phäochromozytom

Phäochromozytome sind Tumore, deren Ursprung in den chromaffinen Zellen des sympathischen Nervensystems liegt. Typischerweise sind diese im Nebennierenmark lokalisiert, können jedoch auch in den sympathischen Ganglien und Paraganglien entstehen und heißen extraadrenale Phäochromozytome, wenn sie abdominell liegen, oder Paragangliome bei einem Auftreten kranial des Zwerchfells. Ihre Inzidenz beträgt etwa 0,5 bis 1 pro 100.000 Einwohner, ihre Prävalenz bei Patienten mit arterieller Hypertonie beträgt etwa 0,5% [12]. In einer Autopsiestudie wurde bei 0,13% aller Patienten ein Phäochromozytom gefunden, welches bei 76% zu Lebzeiten nicht diagnostiziert worden war [25].

Genetische Studien haben gezeigt, dass etwa 1/4 aller Phäochromozytome hereditär bedingt ist (Tab. 2; [16]). Bekannt ist das Auftreten von Phäochromozytomen bei der multiplen endokrinen Neoplasie (MEN) Typ 2 mit Mutation im ret-Protoonkogen, beim Von-Hippel-Lindau-Syndrom (vhl-Gen), bei der Neurofibromatose Typ 1 Recklinghausen (nf1) und bei familiären Paragangliomsyndromen mit Mutationen in den Untereinheiten B, C und D des Sukzinatdehydrogenasegens (sdhb, sdhc, sdhd). Deshalb wird bei allen betroffenen Patienten eine Testung auf Keimbahnmutationen nach einem bestimmten Schema empfohlen (Abb. 4). Mehr als 10% der Phäochromozytome sind maligne. Leider bestehen keine eindeutigen histopathologischen Kriterien zur Differenzierung in benigne und maligne Läsionen. Nach WHO-Kriterien aus dem Jahr 2004 ist das Auftreten von Metastasen das einzige zuverlässige Malignitätskriterum. Diese finden sich vor allem in Skelett, Leber, Lymphknoten und Lunge.
Etwa 1/4 aller Phäochromozytome ist hereditär bedingt
Bei betroffenen Patienten wird eine Testung auf Keimbahnmutationen empfohlen
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Abb. 4

Empfehlungen zum genetischen Screening bei Patienten mit Phäochromozytomen in Abhängigkeit vom klinisch-pathologischen Eingangskriterium

Klinische Aspekte

Die klinischen Zeichen in Präsenz eines Phäochromozytoms sind leider unspezifisch und wenig sensitiv bezüglich der Diagnosestellung. Deshalb beträgt das mittlere Intervall zwischen Erstsymptom und Diagnosesicherung etwa 42 Monate [11, 18]. Als typisch können intermittierende Tachykardien, profuse Schweißausbrüche, Kopfschmerzen, Tinnitus, retrosternale Schmerzen und Blässe gewertet werden wie auch Diaphoresie und Blutdruckschwankungen, die therapeutisch nur schwer zugänglich sind. Wie bei einer Hyperthyreose können auch Herzrhythmusstörungen, Wärmeunverträglichkeit sowie Gewichtsverlust vorkommen. Als Folge können Enzephalopathien, Retinopathie und Proteinurien sowie eine diabetische Stoffwechsellage auftreten. Bei Patienten mit hereditären Tumorerkrankungen können sich außerdem assoziierte Tumore, eine entsprechende Laborkonstellation (z. B. erhöhtes Calcitonin bei MEN 2A) sowie eine positive Familienanmnese finden. Phäochromozytome können klinisch unauffällig sein und primär durch z. B. ihre Metastasen auffallen.
Die klinischen Zeichen eines Phäochromozytoms sind unspezifisch

Diagnostische Aspekte

Ziel der Diagnostik ist der Nachweis des Katecholaminexzesses. Die höchste Sensitivität (ca. 99%) bei guter Spezifität (>90%) besitzen die mittels HPLC bestimmten freien Metanephrine und Normetanephrine im Plasma, wenn diese beim liegenden Patienten nach einem etwa 20-minütigen Ruheintervall abgenommen wurden [12]. In Deutschland werden bisher nur Radioimmunoassays angeboten, wobei bei einem Anbieter die Testergebnisse im Vergleich zur HPLC-Methode recht vielversprechend sind.
Ziel der Diagnostik ist der Nachweis des Katecholaminexzesses
Deshalb kann auf die Bestimmung der fraktionierten Metanephrine und Normetanephrine im angesäuerten 24-h-Urin (Sensitivität >95%) und der Gesamtmetanephrine (Spezifität >90%) noch nicht verzichtet werden (Zusatz von 10 ml 25%iger Salzsäure für 2.000 ml Urin). Wichtig ist, dass Medikamente wie Sympathomimetika, Antidepressiva, L-Dopa oder Alphablocker während der Diagnostik nicht eingesetzt werden. Ein Phäochromozytom ist sicher nachgewiesen, wenn die Werte 4fach über dem oberen Normbereich liegen [18]. Bei Werten im Graubereich sollte der Clonidintest mit Messung von Adrenalin, Noradrenalin und der Normetanephrine im Plasma Anwendung finden. Falls die biochemische Diagnostik immer noch Fragen offen lässt, sollte eine Wiederholung nach 6 und 12 Monaten und danach ggf. jährlich erfolgen, sofern keine genetische Disposition vorliegt.
Sympathomimetika, Antidepressiva, L-Dopa oder Alphablocker dürfen während der Diagnostik nicht eingesetzt werden
Sehr sensitiv, allerdings wenig spezifisch ist das Chromogranin A, welches insbesondere bei malignen Erkrankungen mit der Tumormasse gut korreliert (s. Fallbericht 2). Allerdings steigt der Chromogranin-A-Spiegel auch bei eingeschränkter Nierenfunktion, bei Einnahme von Protonenpumpeninhibitoren und bei anderen neuroendokrinen Tumoren. Gelegentlich sezernieren Phäochromozytome ektop auch andere Peptidhormone. Zur Lokalisationsdiagnostik dienen die Computertomographie und die Magnetresonanztomographie, wobei deren Aussagekraft für adrenale Läsionen gleich ist. Phäochromozytomverdächtig sind inhomogene Tumore, die stark Kontrastmittel aufnehmen und einen Durchmesser >3 cm besitzen. Zur Detektion kleinerer und extraadrenaler Phäochromozytome sowie von Lebermetastasen ist der Magnetresonanztomographie der Vorzug zu geben.
Zur Lokalisationsdiagnostik dienen CT und MRT

Auch wenn die Empfehlungen nicht eindeutig sind, sollte unserer Meinung nach zusätzlich ein 123J-Metajodobenzylguanidin (MIBG)-Szintigramm angefertigt werden. Die Sensitivität beträgt 85% und nimmt ab, wenn Medikamente wie ACE-Hemmer und Kalziumantagonisten vorher appliziert wurden bzw. wenn primär extraadrenale Läsionen vorliegen. Während der Untersuchung sollte Perchlorat gegeben werden, um die Aufnahme radioaktiven Jods in die Schilddrüse zu minimieren. Auch andere Tracer finden Anwendung, z. B. 111In-Octreotiod, welches weniger sensitiv ist, jedoch manchmal Tumoren visualisieren kann, die mittels MIBG-Szintigramm nicht gefunden wurden [11]. Die Positronenemissionstomographie (PET) mit 18F-Fluorodopamine scheint ein gutes Mittel zum Nachweis eines Phäochromozytoms zu sein, ist jedoch in Deutschland nicht überall verfügbar und hat Ergebnisse in nur kleinen klinischen Studien vorzuweisen [18].

Da histologisch benigne Phäochromozytome nicht sicher von malignen unterscheidbar sind, sollte jeder Patient periodisch nachbeobachtet werden.
Jeder Patient sollte periodisch nachbeobachtet werden

Therapeutische Aspekte

Vor der Operation und bei Metastasen sollte zur Vermeidung hypertensiver Krisen ein Alpharezeptorblocker gegeben werden, z. B. Phenoxybenzamin (initial: 3-mal 5 mg/Tag, Dosissteigerung um 10–20 mg/Tag gerade bis zum Eintritt einer orthostatischen Hypotension mit näselnder Sprache) oder Prazosin. Zur Vermeidung hypertensiver Entgleisungen soll die Therapie mit dem Alphablocker vor der Therapie mit dem Betablocker begonnen werden. Irreversible Alphablocker haben den Vorteil, dass bei Sekretionsspitzen der Blutdruck abgefangen wird, allerdings auf Kosten einer vermehrten proarrhythmischen Betarezeptorenbindung. Reversible Alphablocker stellen einen Mittelweg dar, bei dem auf Betablocker in der Regel verzichtet werden kann. Generell ist auch der Einsatz von Magnesium zu empfehlen, während die sonst übliche Gabe eines Kalziumantagonisten (Kalzium wird für die Sekretion der Katecholamine benötigt) immer mehr kontrovers diskutiert wird. Eine gute Ergänzung der antihypertensiven Therapie während einer Blutdruckkrise stellen Urapidil und Nitroprussid dar, da Phentolamin in der Regel nicht verfügbar ist.
„Alpha kommt vor Beta“
Die laparoskopische bzw. retroperitoneoskopische En-bloc-Resektion des Tumors und der Lymphknoten ist die Therapie der Wahl bei meist 2-wöchiger medikamentöser Vorbehandlung und ausreichender Flüssigkeitszufuhr. Hat man sich früher auf Grenzgrößen um 5 cm festgelegt (lokale Metastasierung, intraoperativ andere Tumordiagnose etc.), so werden mehr und mehr auch größere Tumoren mikroinvasiv entfernt. Bleibt während oder unmittelbar nach der Operation der Blutdruckabfall aus, besteht die Möglichkeit des Vorhandenseins zusätzlichen Tumorgewebes.
Auch größere Tumoren können mikroinvasiv entfernt werden

Bei nichtresektablem Tumor oder bei Metastasen besteht die Möglichkeit der medikamentösen Langzeittherapie mit Phenoxybenzamin und Betablockern oder Prazosin. Weiterhin kann eine Therapie mit 131Jodmetajodobenzylguanidin und mit markierten Somatostatinrezeptoragonisten erfolgen [11]. Zu beachten sind hierbei myelodepressive und nephrotoxische Effekte, weshalb einige Gruppen die MIBG-Therapie mit autologem Stammzellsupport durchführen. Darunter sind je nach Protokoll Teilremissionen bei 50 bis 80% der Patienten gesehen worden. Sollte sich eine Tumorkontrolle mit dieser Strategie nicht erzielen lassen, kann eine Chemotherapie mit dem CVD-Regime (Cyclophosphamid, Vincristin, Dacarbazin) versucht werden. Zur Behandlung ossärer Metastasen eignet sich eine Strahlentherapie und die Gabe von Bisphosphonaten.

Inzidentalome

Inzidentalome der Nebennieren sind klinisch inapparente Raumforderungen, die als Zufallsbefund bei bildgebenden Verfahren in Erscheinung treten, welche aufgrund nichtadrenaler Erkrankungen veranlasst wurden. Der Begriff Inzidentalom bezeichnet keine Nebennierentumoren, wenn sie im Rahmen von Staging- und Grading-Untersuchungen auffallen, und auch keine hormonell inaktiven Nebennierenadenome per se.

Bei Inzidentalomen liegen in 41% der Fälle Adenome, in 19% Metastasen, in 10% Nebennierenrindenkarzinome, in 9% Myelolipome und in etwa 8% Phäochromozytome vor. Adenome finden sich bei einem Tumordurchmesser bis 4 cm in 65% und bei Tumoren >6 cm in 18% der Fälle [13]. 60% der Nebenniereninzidentalome treten zwischen der 6. und 8. Lebensdekade auf [14]. 3/4 der Inzidentalome, die bei Krebspatienten gefunden werden, sind Metastasen; 2/3 der Inzidentalome bei Patienten ohne Tumoranamnese sind benigne.
60% der Nebenniereninzidentalome treten zwischen der 6. und 8. Lebensdekade auf

Adenome mit biochemisch erfassbarer Aktivität, die mit arterieller Hypertonie und Diabetes mellitus assoziiert sind, sind häufig, sodass aufgrund des kardiovaskulären Risikoprofils auch bei klinischer Inapparenz eine Intervention begründet sein kann.

Operationsindikationen bestehen für Tumoren, die hormonell aktiv sind, bei denen Malignitätsverdacht besteht, für Metastasen zur Histologiegewinnung oder Lebensverlängerung bzw. Verbesserung der Lebensqualität. An diesen Operationsindikationen orientieren sich die Empfehlungen zur Diagnostik und Therapie. Im Vordergrund steht zunächst die genaue radiomorphologische Charakterisierung. Häufig sind jedoch die Begleitumstände der Bildgebung nicht geeignet, zufällig entdeckte Nebennierengeschwülste genau zu charakterisieren. So sind zum Beispiel Nativaufnahmen zur Beurteilung von Nebennierenläsionen sehr aussagekräftig, jedoch wird für andere Fragestellungen oft sofort Kontrastmittel gegeben.
Im Vordergrund steht zunächst die radiomorphologische Charakterisierung

Generell stellen sich benigne Nebennierenrindenläsionen in der Computertomographie als fettreiche Geschwülste dar, die eine Dichte von weniger als 18 HE im Nativbild aufweisen; Myelolipome liegen noch darunter. Sind die Dichtewerte ≤10 HE, ist eine Kontrastmitteluntersuchung nicht weiter notwendig. Lipidarme Adenome zeigen in den KM-Spätaufnahmen ein ähnliches Signalverhalten wie lipidreiche Adenome und können bei Grenzwerten <30 HE und einem typischen Auswaschverhalten von etwa 60% des Kontrastmittels nach 15 min im Vergleich zur spätvenösen Phase nach etwa 60 s gut von Metastasen und malignen Läsionen unterschieden werden [13, 28]. Die Magnetresonanztomographie ist der Computertomographie ebenbürtig. Aufgrund des höheren Flüssigkeitsgehaltes von Malignomen und Phäochromozytomen erscheinen diese auf T2-gewichteten Bildern heller als benigne Raumforderungen. Fettreiche Adenome haben deutlich unterschiedliche Signalintensitäten auf „In-phase“- und „Opposed-phase“-Bildern, was in einer „Chemical-shift“-Analyse gut für ihre Charakterisierung verwertbar ist. Metastasen und Nebennierenkarzinome erscheinen im Vergleich zur Leber hypodens auf T1-gewichteten und hyperdens auf T2-gewichteten Bildern. Nach Injektion von paramagnetischem Kontrastmittel sind sie durch ein verstärktes Signal mit einer verzögerten Kontrastmittelauswaschphase („wash-out“) charakterisiert [13, 28].

Zur Differenzierung zwischen Nebennierenrindentumoren und allen anderen Nebennierenläsionen eignet sich der ACTH-Test mit Bestimmung von 17α-Hydroxyprogesteron, wobei ein überschießender Anstieg einen Hinweis für eine primäre Nebennierenrindenläsion darstellt. Diese Vorgehensweise differenziert nicht zwischen Nebennierenrindenadenom und -karzinom, kann aber hilfreich bei der Abklärung von Nebennierenmetastasen und Phäochromozytomen sein. Unabhängig von der radiologischen Untersuchung ist immer ein Cushing-Syndrom und ein Phäochromozytom auszuschließen, bei Hypertonie auch ein Conn-Syndrom. Auch wenn ein Nebennierenmalignom sehr wahrscheinlich ist und eine Operation kurzfristig geplant wird, sollte auf die hormonelle Diagnostik nicht verzichtet werden, da man sich dann der Möglichkeit beraubt, Tumormarker zu finden, und weil das Komorbiditätsrisiko nur unzureichend beurteilt werden kann. Feinnadelpunktionen sollten wegen der Gefahr von Blutdruckkrisen nur nach Ausschluss eines Phäochromozytoms erfolgen.
Unabhängig von der radiologischen Untersuchung ist immer ein Cushing-Syndrom und ein Phäochromozytom auszuschließen
Bei nachweisbarer Hormonproduktion, bei Größenwachstum oder einer Größe über 6 cm, ist eine chirurgische Resektion anzustreben. Bei Tumoren mit einer Größe zwischen 4 und 6 cm besteht eine relative Operationsindikation, die umso großzügiger zu stellen ist, je jünger die Patienten sind, je sicherer ein Hormonexzess nachweisbar ist und je weniger eindeutig die radiomorphologische Charakterisierung ausfiel. In Zweifelsfällen sollte eine erneute Bildgebung in den folgenden 3 bis 4 Monaten durchgeführt werden. Die endokrine Diagnostik ist innerhalb von 4 Jahren zu wiederholen. Sollten sich bei diesen Untersuchungen kein Hinweis auf endokrine Aktivität bzw. Größenzunahme des Tumors ergeben, sind weitere Untersuchungen zunächst entbehrlich. Verlässliche Spätdaten fehlen allerdings.
Bei Tumoren mit einer Größe zwischen 4 und 6 cm besteht eine relative Operationsindikation

Metastasen

Die Nebennieren werden häufig zum Zielorgan von Lungen-, Mamma- und Nierenkarzinommetastasen. Typisch sind außerdem Filiae von Melanomen, Nieren-, Urothel- und Ovarialkarzinomen. Zu einer bedeutsamen Nebennierenrindeninsuffizienz führen sie in einem kleinen Prozentsatz. Wichtig ist ihre Abklärung dennoch, da sich der Nachweis einer singulären Nebennierenmetastase auf das Tumorstadium des Primarius und auf die Therapie auswirken kann. Für wenige maligne Erkrankungen wird eine Lebensverlängerung durch Entfernung von Nebennierenmetastasen angenommen; für die Mehrzahl existiert lediglich die Option einer systemischen Therapie.
Die Nebennieren werden häufig zum Zielorgan von Lungen-, Mamma- und Nierenkarzinommetastasen

Fallbericht 1

Eine 57-jährige Patientin wird wegen eines Bluthochdrucks mit Hypokaliämie (3,3 mmol/l) mit einem Betablocker, einer ACE-Hemmer-/Thiazidkombination und einem Kalziumantagonisten behandelt. Bei der Diagnostik in einer Hypertonieschwerpunktpraxis war der Aldosteronspiegel 7,9 ng/dl (Norm 1–16), die Reninaktivität betrug 0,2 ng/ml×h (Norm 0,5–3,0). Durch eine Furosemidinfusion von 40 mg i.v. ließen sich Renin und Aldosteron nicht stimulieren (Renin 0,2 ng/mlxh; Aldosteron 8,6 ng/dl). Mehrere Kontrollen und ein Captopriltest bestätigten dieses Ergebnis. Aufgrund erhöhter Aldosteron-Renin-Quotienten (40, 29, 44, 68; Norm <30) wurde die Diagnose eines primären Aldosteronismus gestellt und die Therapie mit 50 mg Spironolacton eingeleitet. Ein Nebennierenrindentumor fand sich im MRT nicht.

6 Jahre später wurde die Patientin zur endokrinologischen Mitbeurteilung überwiesen, weil sie glaubte, aufgrund der Spironolactontherapie Muskelkrämpfe zu haben. Nach Absetzen des Medikamentes wurde ein Fludrocortisonsuppressionstest durchgeführt, wobei das Aldosteron auf Werte unter 1,1 ng/dl (Norm <5,0) fiel. Ohne Betablockergabe stieg die Plasmareninkonzentration im Orthostasetest von 1,8 ng/l (Norm 2,5–25) auf 7,9 ng/l. Ein primärer Aldosteronismus konnte ausgeschlossen, eine regelrechte Regulation von Renin nachgewiesen werden.

Fazit:
  • Betablocker können zu falsch-positiven Aldosteron-Renin-Quotienten führen.

  • Der Nachweis des primären Aldosteronismus sollte durch einen aussagekräftigen Bestätigungstest erfolgen.

Fallbericht 2

Eine 40-jährige Patientin erleidet während eines Sommerurlaubs eine anfallsartige Tachykardie mit Gesichtsrötung. Nach Heimkehr findet der Hausarzt eine Hypertonie, die mit einem Betablocker behandelt wird. Die endokrinologische Abklärung ergab eine erhöhte Ausscheidung von Adrenalin im angesäuerten 24-h-Urin. Das folgende Computertomogramm stellte rechtsseitig einen 3 cm großen, zentral nekrotischen Nebennierentumor dar. Nach Dibenzyranvorbehandlung und Adrenalektomie war die Katecholamin- und Metanephrinausscheidung normwertig. Begleitende Untersuchungen schlossen ein medulläres Schilddrüsenkarzinom bei Struma nodosa und einen primären Hyperparathyreoidismus als Hinweise für eine MEN Typ 2 aus. Die Patientin kommt jährlich zu Kontrolluntersuchungen, wobei die Ausscheidung der Katecholamine Adrenalin, Noradrenalin und Dopamin immer unauffällig blieb. Nach 10 Jahren regelmäßiger Kontrolluntersuchungen reißt der Kontakt ab.

Im Alter von 54 Jahren stellt sich die Patientin wiederum vor, da sie in der Menopause häufiger Hitzewallungen verspürt. Kontrolluntersuchungen beim Hausarzt mit Blutdruckmessungen und Bestimmung der Katecholamine waren immer unauffällig. Die endokrinologische Diagnostik erbrachte jedoch eine 6fach erhöhte Ausscheidung der Metanephrine und ein Chromogranin A im Serum von 2.420 μg/l (Norm <110). Die 123J-MIBG-Szintigraphie stellte mehrere Skelettmetastasen dar, die im Computertomogramm nicht sichtbar waren. Die im Anschluss durchgeführte 131J-MIBG-Therapie führte im Verlauf von 5 Jahren zum Abfall des Chromogranin-A-Spiegels bis auf 146 μg/l und zu einer Ausscheidungsmenge der Metanephrine an der oberen Normgrenze. Eine 123J-MIBG-Szintigraphie dokumentierte den Rückgang der anreichernden Herde. Die genetische Diagnostik war negativ. Die Patientin ist beschwerdefrei und kommt zu 2 Kontrollen pro Jahr.

Fazit:
  • Die Bestimmung der Metanephrine ist der Bestimmung der Katecholamine im Urin überlegen.

  • Jährliche Kontrolluntersuchungen sind auch bei „benignen“ Phäochromozytomen indiziert.

  • Chromogranin A ist ein guter Verlaufsparameter.

Fragen zur Zertifizierung

Bei einer 54-jährigen Frau wird ein Computertomogramm des Thorax bei Verdacht auf eine Sarkoidose durchgeführt. Auf den Anschnitten des Abdomens wird ein 3 cm großer Tumor der rechten Nebenniere entdeckt. Was sind Ihre nächsten diagnostischen Schritte?

Da es sich um Metastasen handeln könnte, muss die Patientin zur gynäkologischen Untersuchung angemeldet werden. Außerdem sollte im Rahmen der Tumorsuche eine Koloskopie erfolgen.

Ich melde ein Computertomogramm des Abdomens an und frage nach Größe des Tumors, Hounsfield-Einheiten und Auswaschcharakteristik.

Ich veranlasse ein Cortisoltagesprofil, bestimme die Ausscheidung von Cortisol im 24-h-Urin sowie verschiedene Tumormarker im Serum, z. B. CA19-9, NSE, CEA und Chromogranin A.

Wenn die Patientin keine anamnestischen und klinischen Auffälligkeiten bietet, veranlasse ich eine Computertomographie zur Kontrolle nach ca. 3–6 Monaten.

Ich melde die Patientin zur Operation des Nebennierentumors an oder veranlasse eine CT-gesteuerte Punktion zur Histologiegewinnung.

Nebennierentumore sollen in Abhängigkeit von ihrer Größe operiert werden. Ab welcher Größe besteht bei Inzidentalomen eine relative Operationsindikation, auch wenn kein Hormonexzess vorliegt?

Tumor >3 cm.

Tumor >4 cm.

Tumor >5 cm.

Tumor >6 cm.

Tumor >8 cm.

Welche diagnostischen Maßnahmen sollten Patienten im Rahmen des diagnostischen Prozesses bei einem Phäochromozytom durchlaufen?

24-h-Sammelurin auf Metanephrine und Normetanephrine, Bestimmung der freien Metanephrine und Normetanephrine im Plasma, Computertomogramm der Nebennieren, 123J-MIBG-Szintigraphie, genetische Untersuchung.

24-h-Sammelurin auf Adrenalin und Noradrenalin, Bestimmung von Chromogranin A im Serum, Magnetresonanztomogramm der Nebennieren, 111In-Octreotid-Szintigraphie, Glukagontest.

24-h-Sammelurin auf Vanillinmandelsäure und Homovanillinsäure, Bestimmung der Katecholamine Adrenalin und Noradrenalin im gekühlten Plasma, Magnetresonanztomogramm der Nebennieren, 123J-MIBG-Szintigraphie, Clonidintest.

24-h-Sammelurin auf Vanillinmandelsäure und 5-Hydroxyindolessigsäure, Bestimmung der Katecholamine Adrenalin und Noradrenalin im gekühlten Plasma, Calcitoninbestimmung, Sonographie der Nebennieren und des Halses, Schilddrüsenszintigraphie, genetische Untersuchung des ret-Protoonkogens.

24-h-Sammelurin auf Adrenalin, Noradrenalin und Dopamin, Bestimmung der freien Metanephrine und Normetanephrine im Plasma, Computertomogramm der Nebennieren, 123J-MIBG-Szintigraphie, 1 mg-Dexamethason-Hemmtest.

Welche Aussage zum primären Aldosteronismus ist richtig?

Der Aldosteronspiegel ist typischerweise stark erhöht.

Es sollte zur Bestätigung der Reninsuppression ein Captopril- oder Lasixtest durchgeführt werden.

Ein normaler Kaliumwert im Blut macht die Diagnose eines Conn-Syndroms sehr unwahrscheinlich.

Kann eine deutlich erhöhte Ausscheidung von Aldosteron und Tetrahydroaldosteron im 24-h-Urin nachgewiesen werden, ist die Bestimmung von Renin entbehrlich.

Die medikamentöse Therapie mit einem ACE-Hemmer, einem AT2-Typ-1-Rezeptor-Antagonisten bzw. mit einem Betablocker ist aus pathophysiologischen Überlegungen wenig hilfreich.

Welche Aussage zum Aldosteron-Renin-Quotienten (ARQ) ist falsch?

Betablocker supprimieren hoch potent die Reninsekretion.

Die Therapie mit Clonidin kann zu einem falsch-niedrigen ARQ führen.

Kalziumkanalblocker gelten als neutral hinsichtlich der Beeinflussung des ARQ.

Spironolacton sollte mindestens 1 Monat vor der Bestimmung des ARQ pausiert werden.

Präparate, die Triamteren und Amilorid enthalten, sollten länger als 2 Wochen vor der Bestimmung des ARQ pausiert werden.

Welche Erkrankung ist assoziiert mit einer MEN Typ 2?

Insulinom.

Morbus Conn.

Morbus Cushing.

Nebennierenrindenkarzinom.

Phäochromozytom.

Bei einem Patienten wurde vor seiner Operation ein großer Nebennierentumor im CT dargestellt. Welches Kriterium spricht gegen das Vorliegen eines Karzinoms?

Gleichzeitiges Vorliegen eines Hypercortisolismus.

Sonographie: inhomogenes sonographisches Bild.

CT: Hounsfield-Einheit (HU) <10.

MRT: Hypointensität bei T1–gewichteten Bildern.

Histologie: hoher Weiss-Score.

Welche Aussage zum Exzess von Östrogenen und Androgenen ist richtig?

Ein Androgenexzess fällt klinisch vor allem bei Männern auf.

Ein Androgenexzess führt bei Frauen typischerweise zu hohem Blutdruck.

Ein Östrogenexzess führt bei Männern u. a. zu Potenzstörungen.

Bei der Abklärung eines Androgenexzesses hat der ACTH-Test keine Wertigkeit.

Eine androgenetische Alopezie kommt nur bei Männern vor.

Bei einem Hypercortisolismus werden verschiedene Untersuchungen durchgeführt. Welche Aussage ist in diesem Zusammenhang zutreffend?

Die morgendliche Suppression des Cortisols unter 1,8 µg/dl am Folgetag nach abendlicher Einnahme von 1 mg Dexamethason schließt einen Hypercortisolismus weitgehend aus.

Ein erhöhter basaler Cortisolspiegel ist praktisch beweisend für ein Cushing-Syndrom.

Ein normaler ACTH-Spiegel schließt das Vorliegen eines ACTH-abhängigen Cushing-Syndroms aus.

Die morgendliche Suppression des Cortisols unter 3 µg/dl am Folgetag nach abendlicher Einnahme von 2 mg Dexamethason schließt einen Hypercortisolismus weitgehend aus.

Die Ausscheidung von weniger als 200 µg Cortisol im 24-h-Urin schließt ein Cushing-Syndrom aus.

Welche Aussage zu Nebennierentumoren ist richtig?

Die histologische Aufarbeitung von Phäochromozytomen erlaubt die sichere Unterscheidung von benignen und malignen Tumoren.

Unmittelbar nach Resektion eines cortisolbildenden Nebennierenrindentumors bei Cushing-Syndrom reicht die Substitutionsdosis von ca. 25–30 mg Hydrocortison pro Tag aus.

Die hormonelle Abklärung eines Inzidentaloms mit einer Größe >6 cm ist entbehrlich, da ohnehin eine chirurgische Resektion empfohlen wird.

Zur Darstellung von Metastasen eines malignen Phäochromozytoms wird empfohlen, ein 111In-Octreotid-Szintigramm anzufertigen, auch wenn das 123J-MIBG-Szintigramm negativ ausfiel.

Die Chemotherapie mit platinhaltigen Substanzen stellt die einzige Therapieoption neben der chirurgischen Intervention beim Nebennierenrindenkarzinom dar.

Interessenkonflikt

Der korrespondierende Autor gibt an, dass kein Interessenkonflikt besteht.

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© Springer Medizin Verlag 2007