Der Internist

, Volume 47, Issue 11, pp 1177–1182

Regenerative Therapien in der Kardiologie

Wie weit entfernt von der Praxis?

Authors

  • B. Assmus
    • Medizinische Klinik III, KardiologieJohann-Wolfgang-Goethe-Universität Frankfurt
  • V. Schächinger
    • Medizinische Klinik III, KardiologieJohann-Wolfgang-Goethe-Universität Frankfurt
    • Medizinische Klinik III, KardiologieJohann-Wolfgang-Goethe-Universität Frankfurt
Arzneimitteltherapie

DOI: 10.1007/s00108-006-1707-7

Cite this article as:
Assmus, B., Schächinger, V. & Zeiher, A.M. Internist (2006) 47: 1177. doi:10.1007/s00108-006-1707-7

Zusammenfassung

Beim akuten Myokardinfarkt geht kontraktiles Myokardgewebe verloren. Durch Umbauprozesse kommt es zum Remodeling des linken Ventrikels, welches in Herzinsuffizienz mündet. Neben einer optimierten akuten Reperfusionstherapie und einer medikamentösen Postinfarkttherapie kann durch die Verbesserung der Durchblutung mittels Gefäßneubildung sowie Regeneration von Kardiomyozyten im Bereich des Infarktes das Remodeling vermindert oder aufgehoben werden. Experimentelle Studien zeigen, dass durch die Transplantation von adulten Stammzellen die Neovaskularisierung verbessert und die Fibrosierung reduziert werden kann und somit die linksventrikuläre Funktion nach einem akuten Myokardinfarkt gesteigert wird. Im Gegensatz zur bisherigen Therapiestrategie bietet die Stamm- oder Progenitorzelltherapie eine Möglichkeit, Myokardgewebe zu regenerieren. Erste klinische Untersuchungen belegen neben Sicherheit und Machbarkeit einer Therapie mit autologen Progenitorzellen eine ausgeprägte Besserung der linksventrikulären Funktion, Geometrie und Vaskularisierung bei Patienten mit akutem Myokardinfarkt, die mit einer intrakoronaren Zelltherapie behandelt wurden. Bei Patienten mit chronisch-ischämischer Kardiomyopathie ist die Verbesserung der Kontraktilität derzeit noch geringer ausgeprägt. Ob durch eine intrakoronare Infusion von autologen adulten Progenitorzellen auch eine Reduktion von Morbidität und Mortalität bei Herzinsuffizienz erreicht werden kann, wird in derzeit in Planung befindlichen Studien untersucht werden.

Schlüsselwörter

ProgenitorzellenMyokardinfarktNeovaskularisierungIschämische KardiomyopathieRemodeling

Regenerative therapy in cardiology

How distant is it from reality?

Abstract

During acute myocardial infarction, ischemia causes progressive loss of contractile tissue. Subsequently, structural changes lead to left ventricular remodeling finally resulting in the development of heart failure. In addition to an optimal reperfusion and pharmacologinal post-infarction therapy, increased neovascularization and regeneration of cardiomyocytes could reduce or even abolish the ongoing left ventricular remodeling processes within the infarct area. Experimental studies have demonstrated that transplantation of adult progenitor cells leads to increased neovascularization, reduced fibrosis and, therefore, increased left ventricular function after acute myocardial infarction. In contrast to current treatment strategies, progenitor cell therapy offers a new regenerative approach for myocardial tissue. Initial clinical studies have demonstrated, apart from safety and feasibility of intracoronary infusion of adult autologous progenitor cells, a significant improvement of left ventricular function, geometry and vascularization in patients with acute myocardial infarction receiving intracoronary infusion of progenitor cells. However, in patients with chronic ischemic cardiomyopathy, the improvement in contractility is less pronounced. Finally, whether intracoronary infusion of adult progenitor cells can also reduce morbidity and mortality due to heart failure, remains to be investigated.

Keywords

Progenitor cellsMyocardial infarctionNeovascularizationIschemic cardiomyopathyRemodeling

Regenerationsfähigkeit des Myokards

Die Herzinsuffizienz mit ihren Komplikationen, am häufigsten als Folge eines akuten Myokardinfarktes mit irreversiblem Verlust von kontraktilem Myokardgewebe, ist die führende Todesursache in den westlichen Industrienationen [1]. Trotz großer Fortschritte mit rascher und vollständiger Reperfusion des verschlossenen Herzkranzgefäßes sowie optimierter medikamentöser Postinfarkttherapie kann die Herzinsuffizienz infolge des myokardialen Remodelings bisher nur unzureichend verhindert werden [17, 18].

Bis vor wenigen Jahren galt das Dogma, dass das Herz keine regenerative Kapazität besitzt, da adulte Kardiomyozyten terminal differenziert sind und ihre Erneuerungskapazität verloren haben. Jedoch konnten in Biopsiebefunden bei Patienten nach Herztransplantation (männliche Empfänger mit weiblichem Spenderherz) sowohl in Kardiomyozyten als auch in Endothelzellen der Gefäße Y-Chromosomen nachgewiesen werden [19]. Dies war einer der ersten Hinweise darauf, dass extrakardiale Zellen – am ehesten aus dem Knochenmark – in das transplantierte Herz eingewandert sind und an der Regeneration des Myokards und der Gefäßneubildung beteiligt sind.

Physiologische Rolle von Stammzellen

Stamm- und Progenitorzellen, die vom Knochenmark in die Blutbahn freigesetzt werden, sind ein von der Natur angelegtes Reparatursystem für Schädigungen der Organe [20]. Im Rahmen einer Ischämie kommt es zur Bildung von Botenstoffen, die in die Blutbahn freigesetzt werden und die Mobilisation von Progenitorzellen aus dem Knochenmark fördern. An der Freisetzung der Progenitorzellen von den Knochenmarkstromazellen und der Migration in die Blutsinusoide sind neben anderen Faktoren Stimuli wie Erythropoietin oder G-CSF sowie Metalloproteinasen beteiligt. Die mobilisierten Progenitorzellen werden dann im ischämischen Gewebe aus dem Blut extrahiert, um zur Neubildung von Gefäßen (Neovaskulogenese) oder Regeneration des Parenchyms beizutragen ([6]; Abb. 1).
Abb. 1

Stammzellgewinnung für die kardiale Regeneration (SZ Stammzellen). (Mod. nach [6])

Ischämisches Gewebe (z. B. Myokardgewebe nach Herzinfarkt) exprimiert dabei Rezeptoren und bildet Botenstoffe, die Adhäsion, Migration und Differenzierung der Progenitorzellen steuern. Die Differenzierung in bestimmte Parenchymzellen erfolgt wahrscheinlich über Zell-Zell-Kontakte mit den vor Ort bereits vorhandenen, differenzierten Zellen (Abb. 2). Die Kapazität dieses physiologischen Reparatursystems ist jedoch lediglich für eine geringfügige, langsame Reparatur, möglicherweise als Gegengewicht zur Alterung der Organe oder geringer Verletzungen ausgelegt. Bei einem „Massenunfall“ wie dem akuten Myokardinfarkt ist diese physiologische Reparaturfähigkeit offensichtlich bei weitem überfordert.
Abb. 2

Physiologische Regulation der Stammzellmobilisation bei akuter Ischämie. (Mod. nach [6])

Stammzellen für den therapeutischen Einsatz

Mögliche Quellen für eine stammzellbasierte Therapie sind neben Knochenmark und Blut die Skelettmuskulatur, das Fettgewebe sowie embryonale Stammzellen ([6]; Abb. 3). Letztere weisen zum einen eine sehr hohe Plastizität auf, die Differenzierung kann aber auf der anderen Seite auch schlecht kontrolliert werden. Aus diesen sowie auch ethischen Gründen ist eine klinische Anwendung derzeit noch nicht absehbar.
Abb. 3

„Homing“ von Progenitorzellen. (Mod. nach [6])

Im Fettgewebe wurde eine hohe Anzahl von Progenitorzellen gefunden, die zukünftig eine Quelle für Therapien darstellen könnten. Klinisch eingesetzt wurden bisher jedoch nur Progenitorzellen aus dem Knochenmark, zirkulierende Progenitorzellen und Skelettmyoblasten. Letztere können wegen ihrer Größe nicht – wie Knochenmark- oder zirkulierende Progenitorzellen – intravasal appliziert werden, sondern werden im Rahmen einer Herzoperation oder perkutan vom linken Ventrikel oder Koronarvenensinus aus direkt in den Herzmuskel injiziert. Dieser Beitrag beschränkt sich jedoch auf die Darstellung von Knochenmark- und zirkulierenden Progenitorzellen, Fokus ist die direkte Applikation der Progenitorzellen, z. B. durch eine intrakoronare Infusion. Ein anderer, hier nicht weiter diskutierter Ansatz ist die Mobilisation von Progenitorzellen, z. B. mittels G-CSF, der jedoch bisher nur in einer Studie mit einer Verbesserung der LV-Funktion assoziiert war [7, 8].

Hämatopoietische Progenitorzellen

Ein im Vergleich zu Skelettmyoblasten deutlich größeres therapeutisches Potenzial weisen hämatopoietische Progenitorzellen aus. Sie sind beteiligt an der Neovaskularisation, setzen Zytokine frei und können sich möglicherweise in Parenchymzellen (z. B. Herzmuskelzellen) differenzieren oder auch fusionieren, wobei die letzten 2 Fähigkeiten umstritten sind. Insbesondere die parakrine Aktivität als „Zytokinfabrik“ kann unter anderem über eine Aktivierung der im Myokard residenten Progenitorzellen (Kardiomyoblasten) die physiologische Regeneration verstärken. Derzeit ist noch unklar, welchen quantitativen Stellenwert die einzelnen Mechanismen (Neovaskularisation, Differenzierung, parakrine Aktivität) relativ zueinander haben [6].

Jedoch zeigen zahlreiche tierexperimentelle Studien, dass nach einem akuten Myokardinfarkt die therapeutische Gabe von Knochenmark- oder endothelialen (im Blut zirkulierenden) Progenitorzellen (EPC) das Remodeling des linken Ventrikels nach Infarkt reduziert und die linksventrikuläre Funktion verbessert [9, 11, 14, 15]. Dieser positive Effekt könnte entweder durch eine Regeneration von Kardiomyozyten und/oder eine Verstärkung der Neovaskularisierung im Infarktgebiet verursacht sein.

Diese experimentellen Befunde wurden als die Basis für das Therapieprinzip der Stammzelltherapie zur kardialen Regeneration in den letzten Jahren in klinische Studien, insbesondere bei der koronaren Herzkrankheit, übertragen (Tab. 1, 2). Die Studien unterscheiden sich bezüglich Indikation, applizierten Zelltypen und Applikationsmethoden.
Tab. 1

Sicherheit- und Machbarkeitsstudien (≥20 Patienten)

Studie

Patienten/Design

Tage nach MI

Zelltyp

Zellisolation/Reinfusion

Zellzahl *106

Effekte

Strauer et al. [20]

n=20

8

BMC

40 ml

28

Regionale Kontraktilität↑

(LVA)

1:1 vs. „control“

Ficoll – über Nacht in Teflon

Endsystolisches Volumen↓

(LVA)

Perfusion↑

(Szinti)

TOPCARE – AMI [4, 5, 23, 24]

n=59

4.9

CPC

250 ml / 3 Tage Kultur

16

Globale Kontraktilität↑

(LVA/MRI)

BMC

50 ml/Ficoll – gleicher Tag

213

Endsystolisches Volumen↓

(LVA/MRI)

Vitalität↑

(MRI)

Flussreserve↑

(Doppler)

Fernandez-Aviles et al. [8]

n=20

13.5

BMC

50 ml

78

Globale Kontraktilität↑

(MRI)

Ficoll – über Nacht in Teflon

Endsystolisches Volumen↓

(MRI)

Chen et al. [6]

n=69

18

B-MSC

10 Tage Kultur

Globale Kontraktilität↑

(LVA)

1:1 vs. „control“

Tab 2

Randomisierte, kontrollierte Studien

Studie

Patienten/Design

Tage nach MI

Zelltyp

Zellisolation/Reinfusion

Zellzahl *106

Effekte

BOOST [15, <??]

n=60

4.8

BMC vs. „rand. control“

Gelatine-Polysuccinat – gleicher Tag

2460

Globale Kontraktilität↑

(MRI)

1:1 random

Infarktgröße (LE)↓ (n.s.)

(MRI)

Diastolische Dysfunktion↓

(Echo)

Janssens et al. [12]

n=67

<24h

BMC vs. i.c.-Placebo

Ficoll – Stunden nach Akut-PCI

304

Globale Kontraktilität↔ (idem)

(MRI)

1:1 „random“/Placebo

Infarktgröße (LE)↔

(MRI)

Doppelblind

ASTAMI [14]

n=100

6

BMC vs. „rand. control“

Lymphoprep™

87

Globale Kontraktilität↔ (idem)

(MRI) (Echo/SPECT)

1:1 „random“

Nächster Tag

Infarktgröße (LE)↔ (idem)

(MRI)

REPAIR – AMI [25]

n=204

4

BMC vs. i.c.-Placebo

Ficoll – gleicher oder nächster Tag

>230

Globale Kontraktilität↑

(LVA)

1:1 „random“/Placebo doppelblind

Flussreserve↑

(Doppler)

Applikationsformen der Zelltherapie

Prinzipiell sind 3 Arten der Zellapplikation denkbar: intravenöse oder intrakoronare Infusion oder intramyokardiale Injektion. Bei den bisherigen Studien wurden die Progenitorzellen während einer passageren Niedrigdruckballonokklusion fraktioniert intrakoronar infundiert, zum einen, um den Reflux der Zellsuspension zu vermeiden, und zum anderen, um eine bessere Adhäsion der infundierten Zellen im Infarktareal durch Blockade des Blutflusses zu erreichen. Die direkte intramyokardiale Injektion von Progenitorzellen bei Patienten mit akutem Myokardinfarkt, entweder interventionell mittels eines Kathetersystems (z. B. NOGA) oder während einer Herzoperation, ist unmittelbar nach frischem Myokardinfarkt wegen des Risikos der Ventrikelperforation gefährlich, hingegen ist diese Technik bei Patienten im chronischen Stadium gut anwendbar. Bezüglich der intravenösen Infusion von Progenitorzellen existieren bisher keine Daten aus humanen Studien, jedoch zeigen tierexperimentelle Untersuchungen, dass sich nach i.v.-Applikation deutlich weniger Zellen im Infarktrandareal befinden als nach intrakavitärer Infusion [2].

Zelltherapie bei akutem Myokardinfarkt

An einer ersten klinischen Studie nahmen insgesamt 10 Patienten teil, die einen akuten Myokardinfarkt erlitten hatten. Hier zeigte sich ein positiver Effekt der intrakoronar infundierten Knochenmarkzellen auf die lokale linksventrikuläre Funktion [24].

In einer weiteren an unserer Klinik durchgeführten Studie wurden Knochenmark- mit zirkulierenden endothelialen Progenitorzellen bei intrakoronarer Infusion verglichen (TOPCARE-AMI; [4, 5, 21]): 59 Patienten wurden 3–7 Tage nach Revaskularisation des Infarktgefäßes einer Progenitorzelltherapie zugeführt. In diesem Kollektiv, das initial bereits optimal mittels Ballonangioplastie und Stentimplantation behandelt wurde, zeigte sich eine signifikante Verbesserung der linksventrikulären Pumpfunktion von im Mittel etwa 9% unabhängig vom infundierten Zelltyp sowie eine deutliche Verbesserung der regionalen Wandbewegung in den dysfunktionellen Wandabschnitten der Infarktregion 4 Monate nach dem akuten Ereignis. Als Ursache für die Verbesserung dieser Funktionsparameter ist ein positiver Einfluss auf die Remodelingprozesse zu postulieren, da sich im MRT eine signifikante Abnahme des endsystolischen Volumens zeigte. Zudem normalisierte sich innerhalb von 4 Monaten die koronare Flussreserve im Infarktgefäß [22]. Dieser Parameter spiegelt die Vaskularisation des Myokards wieder, was die Hypothese unterstützt, dass eine progenitorzellinduzierte Neovaskularisation einen beträchtlichen Anteil am Therapieeffekt hat.

Die 1. randomisierte Studie zur intrakoronaren Transplantation von Knochenmarkprogenitorzellen, die eine Kontrollgruppe beinhaltete, ist die BOOST-Studie aus Hannover [25]. Hier wurden 60 Patienten nach akutem, optimal behandelten Myokardinfarkt eingeschlossen und die linksventrikuläre Funktion verblindet mittels MRT untersucht. Es zeigte sich eine signifikant stärkere Verbesserung der globalen Ejektionsfraktion der mit Zellen behandelten Patienten (+6,7%) im Vergleich zum randomisierten Kontrollkollektiv (+0,7%), allerdings war dieser Unterschied nach 18 Monaten nicht mehr nachweisbar [13]. Dies lag jedoch nicht an einer Verschlechterung der LV-Funktion der Zelltherapiegruppe, sondern an einer Verbesserung der LV-Funktion in der Kontrollgruppe.

Im Gegensatz zu den zuvor aufgeführten Studien zeigte die doppelblinde, randomisierte placebokontrollierte Studie von Janssens et al., dass eine intrakoronare Infusion von Knochenmarkprogenitorzellen innerhalb von 24 h nach dem akuten, erfolgreich reperfundierten Infarkt keine Verbesserung der linksventrikulären Funktion nach 4 Monaten bewirkt. Jedoch zeigte sich eine signifikante Abnahme der Infarktnarbe, gemessen als „late enhancement“ im MRT [10].

Schließlich wurden im November 2005 auf dem American Heart Association Kongress 2 weitere randomisierte Studien vorgestellt, die ASTAMI-Studie und die REPAIR-AMI-Studie.

In der ASTAMI-Studie wurden 100 Patienten nach akutem Vorderwandinfarkt 1:1 randomisiert in eine Gruppe, die Knochenmarkzellen erhielt, und in eine Vergleichsgruppe ohne erneute koronare Intervention/Infusion [12]. In dieser Studie zeigte sich nach 6 Monaten keine Verbesserung der linksventrikulären Funktion, gemessen mit verschiedenen Methoden wie SPECT, Echokardiographie oder MRT. Auch die Infarktgröße (MRT – „late enhancement“) und die ventrikulären Volumina waren nicht unterschiedlich zwischen den beiden Gruppen.

In der Knochenmarkzellgruppe zeigte sich eine tendenziell verminderte kardiovaskuläre Ereignisrate

Zu unterschiedlichen Resultaten kommt die REPAIR-AMI-Studie [23]. Es handelt sich um die erste große multizentrische Studie, die 204 Patienten in 17 Zentren in Deutschland und der Schweiz einschloss. In der randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studie wurde bei Patienten nach erfolgreich reperfundiertem akuten Myokardinfarkt die intrakoronare Infusion von Knochenmarkprogenitorzellen mit einem Placebopräparat im Median 4 Tage nach Infarkt verglichen. Es zeigte sich nach 4 Monaten eine signifikant stärkere Zunahme der globalen linksventrikulären Funktion in der mit Knochenmark behandelten Gruppe im Vergleich zur Placebogruppe. Dabei profitierten die Patienten mit der schlechtesten Ejektionsfraktion am meisten von der Therapie. Zudem zeigte diese Studie, dass die intrakoronare Zelltherapie nur dann effektiv war, wenn sie am Tag 5 oder später nach dem akuten Infarkt durchgeführt wurde. Möglicherweise ist das myokardiale Milieu direkt nach dem Myokardinfarkt infolge von Reperfusionsschäden, Inflammation und oxidativem Stress ungünstig für das „Homing“ der Progenitorzellen, und die Effektivität der Therapie erhöht sich nach Abklingen dieser Prozesse. Zudem konnte als potenzieller Mechanismus der Zelltherapie die in TOPCARE-AMI erstmals gezeigte Verbesserung der koronaren Flussreserve nach 4 Monaten in der doppelblind randomisierten Studie bestätigt werden. Wenngleich die Studie statistisch nicht für die Erfassung klinischer Ereignisse ausgelegt war, zeigte sich eine tendenziell verminderte kardiovaskuläre Ereignisrate in der Knochenmarkzellgruppe.

Zelltherapie bei chronisch-ischämischer Kardiomyopathie

Bei der chronischen ischämischen Herzkrankheit sind die Voraussetzungen für die Progenitorzelltherapie wesentlich schlechter als nach einem akuten Myokardinfarkt, weil keine Aktivierung des Endothels, gesteigerte Expression von Rezeptoren und Freisetzung von Botenstoffen wie nach der akuten Ischämie vorhanden sind. Insofern versuchten einige Studiengruppen, Knochenmarkzellen lokal intramuskulär in das Myokard zu injizieren (perkutan mit einer Injektionsnadel oder während einer herzchirurgischen Operation). Wenngleich günstige Effekte auf die Herzmuskelfunktion berichtet wurden, sind die Fallzahlen mit ca. 5–14 Patienten in den einzelnen Studien noch zu gering, um über die Machbarkeit hinaus weiter reichende Aussagen treffen zu können [16].

Die absolute Verbesserung der globalen Ejektionsfraktion ist bei ischämischer Kardiomyopathie geringer als nach akutem Myokardinfarkt

Die Ergebnisse der an unserer Klink durchgeführten Untersuchungen mit intrakoronarer Applikation von Knochenmark- oder zirkulierenden Progenitorzellen (TOPCARE-CHF) im Rahmen eine randomisierten kontrollierten Studie zeigen eine signifikant stärkere Verbesserung der Kontraktilität bei den mit Knochenmark im Vergleich zu den mit EPC behandelten oder keine Zellinfusion erhaltenden Patienten. Jedoch ist die absolute Verbesserung der globalen Ejektionsfraktion deutlich geringer bei Patienten mit ischämischer Kardiomyopathie als bei Patienten nach akutem Myokardinfarkt [3].

Fazit für die Praxis

Zusammenfassend haben die bisherigen Studien gezeigt, dass die intrakoronare Progenitorzelltherapie nach akutem Myokardinfarkt sicher und machbar ist. Diskrepante Befunde bestehen jedoch bezüglich der Effektivität der intrakoronaren Infusion von Knochenmarkprogenitorzellen für die Erholung der linksventrikulären Funktion nach akutem Myokardinfarkt. Möglicherweise spielen unterschiedliche Behandlungszeitpunkte sowie die bisher nicht gesicherte Qualität der eingesetzten Progenitorzellen hierfür eine wichtige Rolle.

Jedoch stellt die Verwendung von Stamm- oder Progenitorzellen zur Behandlung der Herzinsuffizienz oder Prävention des Remodelings nach akutem Myokardinfarkt ein völlig neues Therapiekonzept dar, welches, anderes als alle bisherigen Therapiestrategien, nicht nur darauf abzielt, die Progression der Herzinsuffizienz aufzuhalten, sondern erstmals die Perspektive eröffnet, die Herzfunktion wieder zu regenerieren.

Interessenkonflikt

Es besteht kein Interessenkonflikt. Der korrespondierende Autor versichert, dass keine Verbindungen mit einer Firma, deren Produkt in dem Artikel genannt ist, oder einer Firma, die ein Konkurrenzprodukt vertreibt, bestehen. Die Präsentation des Themas ist unabhängig und die Darstellung der Inhalte produktneutral.

Copyright information

© Springer Medizin Verlag 2006