Der Internist

, Volume 44, Issue 8, pp 1011–1030

Chronische myeloproliferative Erkrankungen

Diagnostik und Therapie

Authors

    • II. Medizinische Klinik MannheimUniversität Heidelberg
    • III. Medizinische Klinik Mannheim
  • U. Berger
    • II. Medizinische Klinik MannheimUniversität Heidelberg
  • A. Reiter
    • II. Medizinische Klinik MannheimUniversität Heidelberg
  • A. Hochhaus
    • II. Medizinische Klinik MannheimUniversität Heidelberg
  • R. Hehlmann
    • II. Medizinische Klinik MannheimUniversität Heidelberg
Weiterbildung · Zertifizierte Fortbildung

DOI: 10.1007/s00108-003-0974-9

Cite this article as:
Lengfelder, E., Berger, U., Reiter, A. et al. Internist (2003) 44: 1011. doi:10.1007/s00108-003-0974-9
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Zusammenfassung

Die chronischen myeloproliferativen Erkrankungen (CMPE) sind neoplastische Erkrankungen der hämatopoetischen Stammzelle. Sie umfassen die chronische myeloische Leukämie (CML), die Polycythaemia vera, die essentielle Thrombozythämie, die primäre Osteomyelofibrose und Übergangsformen innerhalb dieser Erkrankungen sowie zwischen den CMPE und den Myelodysplasien. Hauptziele der Initialdiagnostik sind die genaue Klassifizierung der Erkrankung, die Erfassung von Risiko- und Prognosefaktoren sowie die Charakterisierung des malignen Klons mittels Zytogenetik und molekulargenetischer Methoden. Herkömmliche Therapeutika für alle CMPE sind Hydroxyurea und Interferon-α. Bei der CML führt die gezielte Hemmung der BCR-ABL-Tyrosinkinase mit Imatinib klinisch zu hohen Ansprechraten. Die bisher einzige kurative Therapie für alle Entitäten ist die allogene Stammzelltransplantation. Bei der CML sollte die Indikation auf der Basis der neueren Risikoscores gestellt werden. Bei den BCR-ABL-negativen CMPE ist sie nur bei ungünstigem Krankheitsverlauf in Erwägung zu ziehen.

Schlüsselwörter

Chronische myeloproliferative ErkrankungenStammzelltransplantationInterferon αHydroxyureaImatinib

Abstract

Chronic myeloproliferative disorders (CMPD) are neoplastic disorders of the hematopoietic stem cell. Four different entities are defined: chronic myeloid leukemia (CML), polycythemia vera, essential thrombocythaemia, and idiopathic myelofibrosis. In addition, overlapping entities within the CMPDs and between CMPDs and myelodysplastic syndrome have been described. Diagnostic measures are performed to classify the subtype exactly and to assess risk factors and prognosis. Cytogenetic and molecular analyses are mandatory for the characterization of the malignant clone. Hydroxyurea and interferon-alpha have proven effective in all CMPE. In CML, specific inhibition of the elevated ABL tyrosine kinase activity with imatinib is associated with high response rates. Allogeneic stem cell transplantation is the only curative treatment option for all entities. In CML, the decision-making analysis should be based on established scores. In BCR-ABL negative CMPDs an allogeneic stem cell transplantation should only be performed in patients with unfavorable prognosis.

Keywords

Chronic myeloproliferative disordersAllogeneic stem cell transplantationInterferon-alphaHydroxyureaImatinib

Pathophysiologie und Klinik chronisch myeloproliferativer Erkrankungen

Einteilung und Diagnostik

Chronische myeloproliferative Erkrankungen (CMPE) sind neoplastische Erkrankungen der hämatopoetischen Stammzelle. Gemeinsames Kennzeichen ist die klonale Proliferation einer oder mehrerer Zellreihen der Hämatopoese und ein im Vergleich zur Normalbevölkerung erhöhtes Risiko einer akuten Leukämie. Außerdem findet sich bei allen Entitäten eine mehr oder weniger starke Tendenz zur Entwicklung einer Myelofibrose mit Ausbildung einer Splenomegalie. Die einzelnen Entitäten ähneln sich in ihrem klinischen Bild, sind aber aufgrund festgelegter Diagnosekriterien in der Regel voneinander abgrenzbar.
Die einzelnen Entitäten ähneln sich in ihrem klinischen Bild

Zu den CMPE zählen die chronische myeloische Leukämie (CML), einschließlich BCR-ABL-negativer Sonderformen, die Polycythaemia vera (PV), die essentielle Thrombozythämie (ET) und die primäre Osteomyelofibrose (OMF; Synonyme: Osteomyelosklerose, idiopathische Myelofibrose, myeloische Metaplasie mit Myelofibrose). Daneben gibt es weitere myeloproliferative Krankheitsbilder, welche die Definitionskriterien der genannten Erkrankungen nur teilweise erfüllen oder Überlappungen zu den Myelodysplasien (MDS) zeigen.

Die erforderlichen diagnostischen Maßnahmen bei den CMPE sind in Tabelle 1 dargestellt. Ziel dieser Untersuchungen ist neben der Diagnosesicherung und möglichst genauen Klassifizierung der CMPE auch die Erfassung individueller Risiko- und Prognosefaktoren sowie die Charakterisierung des malignen Klons mittels konventioneller Zytogenetik und moderner molekulargenetischer Methoden. Die histologische Untersuchung des Knochenmarks erlaubt als einzige Methode eine Beurteilung der Fibrosierung des Knochenmarks und leistet hierdurch einen wichtigen diagnostischen Beitrag.
Tabelle 1.

Diagnostik bei chronisch myeloproliferativen Erkrankungen

Anamnese: klinische Symptome, andere Erkrankungen

Klinische Untersuchung: Leber- und Milzgröße, extramedulläre Manifestationen, Mikrozirkulationsstörungen

Laboruntersuchungen: Zellzählung und Differenzialblutbild, Hämatokrit, Leukozytenzahl (erhöht bei okkulter Blutung), Normoblasten; ALP-Index; GOT, GPT, alkalische Phosphatase, Bilirubin; Elektrolyte (Cave: Bei Thrombozytose Pseudohyperkaliämie im Serum); Kreatinin, Harnsäure; LDH

Knochenmarkzytologie und Histologie mit Eisen- und Faserfärbung

Zytogenetik zum Nachweis numerischer oder struktureller Chromosomenveränderungen

Polymerasekettenreaktion (PCR) zum Nachweis (bzw. Ausschluss) spezifischer Fusionstranskripte, z. B. BCR-ABL

Unter Therapie Zytogenetik und quantitative PCR

Arterielle Sauerstoffsättigung und Erythropoietinspiegel (Polycythaemia vera)

Thrombozytenfunktionsuntersuchungen (essentielle Thrombozythämie, Polycythaemia vera, Abgrenzung von reaktiven Thrombozytosen)

Sonographie des Abdomens zur Beurteilung von Leber- und Milzgröße und weiterer extramedullärer Manifestationen

Die histologische Untersuchung erlaubt als einzige Methode eine Beurteilung der Fibrosierung des Knochenmarks

Chronische myeloische Leukämie

Bei der CML steht die Hyperplasie der granulopoetischen Zellen im Vordergrund. Die Inzidenz beträgt 1–2/100.000/Jahr. Das mediane Alter bei Diagnosestellung liegt bei Patienten der CML-Studiengruppe bei etwa 50 Jahren, in der Gesamtpopulation jedoch eher bei 60 Jahren. Die CML kann von allen anderen CMPE durch den diagnostisch beweisenden Nachweis eines verkürzten Chromosoms 22, des sog. Philadelphia-Chromosoms abgegrenzt werden. Dem Ph-Chromosom liegt eine reziproke Translokation t(9;22)(q34;q11) zugrunde, welcher auf molekularer Ebene die Translokation von ABL- (Chromosom 9) und BCR- (Chromosom 22) Genanteilen entspricht (Abb. 1). Das BCR-ABL-Fusionsgen wird in ein Fusionsprotein mit abnormaler Tyrosinkinaseaktivität überschrieben. In Zellkultur- und Tierversuchen wurde gezeigt, dass BCR-ABL von pathogenetischer Bedeutung für die CML ist. Aus dieser Erkenntnis wurde die Entwicklung eines selektiven Inhibitors der BCR-ABL-Tyrosinkinase ( Imatinib) abgeleitet. Imatinib zeigt hohe Ansprechraten bei niedriger Toxizität, belegt dadurch erneut die pathogenetische Bedeutung der BCR-ABL-Translokation und wird als richtungsweisend für eine kausale Tumortherapie angesehen.
Abb. 1.

Molekulare Struktur der BCR-ABL-Translokation. Das BCR-ABL-Gen entsteht durch Fusion von Teilen des BCR-Gens auf Chromosom 22 an den größten Teil des ABL-Gens von Chromosom 9 und resultiert in einem unreguliert aktiven BCR-ABL-Fusionsprotein mit Tyrosinkinase (TK)-Aktivität. Die 3 wichtigsten Typen der BCR-ABL-Proteine sind 190, 210 und 230 kDa groß, wobei p210BCR-ABL bei der CML am häufigsten vertreten ist

Die BCR-ABL-Translokation ist von pathogenetischer Bedeutung für die CML
Der Krankheitsbeginn der CML ist zumeist schleichend. Leitsymptome sind Leistungsminderung und splenomegaliebedingte Oberbauchbeschwerden. Manchmal führt aber auch der Zufallsbefund bei Untersuchung des Blutbildes zur Diagnose. Die Diagnose wird aus dem peripheren Blutbild gestellt. Charakteristisch ist eine Leukozytose (etwa 30.000 bis zu 700.000/µl) mit Linksverschiebung und Auftreten unreifer Vorstufen der Granulopoese bis zu Myeloblasten und Vermehrung eosinophiler und basophiler Granulozyten. Der Nachweis des Ph-Chromosoms ist in etwa 90% der Fälle möglich. Bei 30% der Ph-negativen Patienten gelingt molekulargenetisch der Nachweis eines BCR-ABL-Fusionsgens und erlaubt die Abgrenzung von der Ph- und BCR-ABL-negativen CML.
Charakteristisch: Leukozytose mit Linksverschiebung mit unreifen Vorstufen der Granulopoese

Die weitere Absicherung der Diagnose erfolgt durch den Nachweis einer Splenomegalie, charakteristischer Knochenmarkveränderungen mit ausgeprägter Hyperplasie der Granulopoese und oft auch der Megakaryopoese mit zumeist kleinen Megakaryozyten und Verdrängung des Fettmarks, Erniedrigung bis Fehlen der alkalischen Leukozytenphosphatase und Zeichen des Hypermetabolismus (erhöhte LDH und Harnsäure).

Eine Subgruppe von Patienten mit sog. Ph- und BCR-ABL-negativer (atypischer) CML weist trotz fehlender BCR-ABL-Translokation ein klinisches Bild auf, welches von der BCR-ABL-positiven CML im Einzelfall nicht unterschieden werden kann. Größere Serien dieser Patienten zeigen aber eine geringere Thrombozytenzahl, fehlende Basophilie und geringere Milzgröße als die typische CML. Die Prognose der Erkrankung ist im allgemeinen schlecht.
Schlechte Prognose der atypischen CML

Polycythaemia vera

Bei der Polycythaemia vera (PV) liegt zumeist eine gesteigerte Proliferation aller 3 Zellreihen, der Erythropoese, Granulopoese und Megakaryopoese vor, wobei die Hyperplasie der Erythropoese im Vordergrund steht. Das mediane Alter der Patienten bei Diagnosestellung liegt bei etwa 60 Jahren. Die Inzidenz beträgt ca. 2/100.000/Jahr. Die durchschnittliche Lebenserwartung nach Diagnosestellung liegt bei etwa 10 Jahren.
Gesteigerte Proliferation von Erythropoese, Granulopoese und Megakaryopoese

Charakteristisch für die PV ist das Aufeinanderfolgen mehrerer Krankheitsstadien, wobei die ursprünglich gesteigerte Proliferation des Knochenmarks durch die zunehmende Ausbildung einer Myelofibrose, zum Teil mit massiver Splenomegalie abgelöst wird. Bis zu 20% der Fälle entwickeln eine sekundäre akute Leukämie.

Die Diagnosekriterien der PV wurden in jüngster Zeit von der WHO modifiziert (Tabelle 2). Die neue Definition verwendet die herkömmlichen Kriterien und räumt zusätzlich dem Befund der Knochenmarkhistologie und dem Nachweis einer erythropoietinunabhängigen Proliferation der Erythropoese einen diagnostischen Stellenwert ein. Retrospektive Untersuchungen weisen darauf hin, dass die Expression des PRV1-Gens als diagnostischer Marker bei der PV eingesetzt werden könnte.
Tabelle 2.

WHO-Diagnosekriterien der Polycythaemia vera

A1

Hämatokrit >25% des mittleren Normalwertes oder

Hämoglobin >18,5 g/dl bei Männern und >16,5 g/dl bei Frauen

A2

Keine sekundäre Erythrozytose:

- Keine familiäre Polyglobulie

- Keine Steigerung des Erythropoietinwertes (EPO) durch:

a) Hypoxie (arterieller pO2 ≥92%)

b) Gesteigerte O2-Affinität des Hämoglobins

c) Anomalie des EPO-Rezeptors

d) Gesteigerte EPO-Bildung durch einen Tumor

A3

Splenomegalie

A4

Klonale genetische Anomalie in den Zellen des Knochenmarks außer Philadelphia-Chromosom oder BCR-ABL-Fusionsgen

A5

Erythroide Koloniebildung in vitro

B1

Thrombozytenzahl >400×109/l

B2

Leukozytenzahl >12×109/l

B3

Panmyelose des Knochenmarks mit Prominenz der erythropoietischen und megakaryozytären Proliferation

B4

Niedrige Serumerythropoietinspiegel

Die Diagnose einer Polycythaemia vera wird gestellt, wenn A1 und A2 und eine der anderen Kategorien von A vorliegen oder wenn A1 und A2 und 2 der Kategorien von B vorliegen

Prominentes klinisches Merkmal der PV ist eine Prädisposition zu arteriellen und venösen Thromboembolien sowie zu Blutungen. Eine große retrospektive italienische Analyse an 1213 Patienten ergab, dass bei 41% der Patienten im Verlauf thromboembolische Komplikationen auftraten. Bereits 64% dieser Komplikationen wurden bereits vor Diagnosestellung oder zum Zeitpunkt der Diagnose beobachtet [7].
Prädisposition zu arteriellen und venösen Thromboembolien sowie Blutungen

Essentielle Thrombozythämie

Die essentielle Thrombozythämie (ET) ist durch eine chronische Thrombozytose charakterisiert, welche durch eine Vermehrung von atypisch geformten Megakaryozyten im Knochenmark bedingt ist (Abb. 2). Häufig liegt eine Funktionsstörung der Thrombozyten vor. Das mediane Alter bei Diagnosestellung liegt bei 60 Jahren. Die Lebenserwartung wird als weitgehend normal angesehen.
Abb. 2.

Knochenmarkzytologie bei essentieller Thrombozythämie. Cluster von Megakaryozyten, zum Teil hypersegmentiert, Thrombozytenwolken umgeben von normaler Hämatopoese (Pappenheim-Färbung)

Die Diagnosekriterien der ET sind in Ermangelung spezifischer diagnostischer Marker in erster Linie darauf ausgerichtet, andere CMPE mit thrombozythämischer Komponente und eine reaktive Thrombozytose möglichst sicher auszuschließen. Die letztlich willkürlich festgesetzte untere Grenze von 600.000/µl führt jedoch dazu, dass Frühstadien und Fälle von ET mit niedrigeren Thrombozytenzahlen nicht erfasst werden, obwohl bereits klinische Symptome vorliegen können [11]. Moderne Diagnosekriterien schließen deshalb den Nachweis einer gesteigerten Megakaryopoese in der Knochenmarkhistologie als Diagnoseparameter mit ein (Tabelle 3).
Tabelle 3.

WHO-Diagnosekriterien der essentiellen Thrombozythämie

Positivkriterien

1. Dauerhafte Erhöhung der Thrombozytenzahl ≥600×109/l

2. Steigerung der Megakaryopoese im Knochenmark mit Vermehrung von abnorm großen, ausgereiften Megakaryozyten

Ausschlusskriterien

1. Kein Nachweis einer Polycythaemia vera:

- Nnormale Erythrozytenmasse oder Hämoglobin <18,5 g/dl (Männer) bzw. <16,5 g/dl (Frauen)

- Positive Eisenfärbung im Knochenmark, normales Serumeisen oder normales MCV oder

- Kein Anstieg in den für eine Polycythaemia vera passenden Bereich nach Eisenexpositionsversuch im Falle eines Eisenmangels

2. Kein Nachweis einer CML:

- Kein Philadelphia-Chromosom oder BCR-ABL-Fusionsgen

3. Kein Nachweis einer idiopathischen Osteomyelofibrose:

- Keine Kollagenfibrose

- Keine oder nur minimale Retikulinfibrose

4. Kein Nachweis eines myelodysplastischen Syndroms:

- Keine del (5q); t(3;3)(q21;26); inv(3)(q21;26)

- Keine signifikante Dysplasie der Granulopoese, nur vereinzelte Mikromegakaryozyten

5. Kein Nachweis einer reaktiven Thrombozytose verursacht durch Entzündung oder Infektion oder maligne Erkrankung oder vorausgegangene Splenektomie

Der quantitative und qualitative Defekt der Thrombozyten ist mit einer Prädisposition zu einerseits Thromboembolien und andererseits Blutungen verbunden. Die Blutungsgefahr nimmt mit ansteigender Thrombozytenzahl zu. Mikrozirkulationsstörungen, typischerweise im Bereich der Akren oder des Gehirns, werden bei etwa einem Drittel der Patienten beobachtet.
Die Blutungsgefahr nimmt mit steigender Thrombozytenzahl zu

Primäre Osteomyelofibrose

Leitsymptom der primären Osteomyelofibrose (OMF) ist eine zunehmende Knochenmarkfibrose mit gleichzeitig einhergehender hämatopoetischer Insuffizienz. Es wird zwischen einer hyperproliferativen Frühphase und einer Spätphase mit reduziertem Zellgehalt des Knochenmarks und peripherer Panzytopenie unterschieden. In der Frühphase findet sich eine Veränderung aller 3 Zellreihen mit ineffektiver Erythropoese, Hyperplasie einer dysplastischen Megakaryopoese und Vermehrung unreifer Vorstufen der Granulopoese. Im späteren Stadium sind die Markräume fibrosiert (Retikulin- und/oder Kollagenfibrose) und zum Teil auch knöchern durchgebaut (Osteomyelosklerose; Abb. 3a,b).
Abb. 3a, b.

Knochenmarkhistologie bei primärer Osteomyelofibrose. a Ausgeprägte Fibrosierung der Markräume mit starker Verminderung der Hämatopoese (Giemsa-Färbung). b Ausgeprägte Vermehrung von Retikulinfasern (Gomori-Färbung)

Die OMF ist von einer extramedullären Blutbildung vor allem in der zum Teil extrem vergrößerten Milz aber auch in anderen Organen begleitet. Im peripheren Blutausstrich finden sich regelmäßig Normoblasten. Klinisch stehen Anämiesymptome mit zunehmendem Transfusionsbedarf und die Infekt- und Blutungsneigung im Vordergrund.
Anämie mit zunehmendem Transfusionsbedarf sowie Infekt- und Blutungsneigung stehen klinisch im Vordergrund

Das mediane Alter bei Diagnosestellung beträgt etwa 65 Jahre. Bei etwa 20% der Patienten mit OMF entwickelt sich eine akute Leukämie. Die mediane Überlebenszeit liegt bei etwa 4,5 Jahren [17].

Weitere chronische myeloproliferative Erkrankungen

Jüngste Erkenntnisse bei früher unklassifizierbaren Fällen von CMPE zeigen, dass neben ABL auch andere durch reziproke Translokationen entstandene deregulierte Tyrosinkinasen, z. B. FGFR1 oder PDGFR, eine pathogenetische Bedeutung bei den CMPE besitzen [5]. Auch wenn diese Fälle relativ selten sind, ist ihre Erkennung und Behandlung durch bereits in klinischer Erprobung befindliche spezifische Inhibitoren zukünftig von erheblicher klinischer Bedeutung [2]. Eine weitere Besonderheit des auf 8p11 lokalisierten FGFR1-Gens ist, dass CMPE mit 8p11-Rearrangierung ("8p11-myeloproliferatives Syndrom") durch raschen Übergang in eine sekundäre akute Leukämie die schlechteste Prognose aller CMPE besitzen [14].

Trotz dieser Erkenntnisse bleibt die eindeutige diagnostische Zuordnung zu einer der Entitäten der CMPE und auch zu den Myelodyplasien nicht selten unsicher und wird erst im Verlauf möglich. So kann die sichere Abgrenzung der primären OMF gegenüber einer Markfibrose im Rahmen jeder anderen CMPE, der Markfibrose bei MDS, der akuten Myelofibrose (Megakaryoblastenleukämie, AML-FAB-M7) sowie einer sekundären Markfibrose im Rahmen von anderen Neoplasien, chronischen Infektionen oder toxischen Schäden des Knochenmarks im Einzelfall schwierig sein. Auch die diagnostische Abgrenzung der ET von frühen Formen der OMF mit erhöhter Thrombozytenzahl und noch sehr diskreter Markfibrose ist mit Unsicherheiten verbunden. Die sichere diagnostische Zuordnung zur BCR-ABL-negativen CML bzw. zu anderen CMPE und der CMML kann oft schwierig sein.
Eindeutige diagnostische Zuordnung oft erst im Verlauf möglich

Therapie der chronischen myeloproliferativen Erkrankungen

Allgemeine Therapieprinzipien bei CML

Unbehandelt führt die CML unweigerlich zum Tode. Eine Überlebenszeitverlängerung durch medikamentöse Therapie bei BCR-ABL-positiver CML ist gesichert [4], die Prognose korreliert mit der erreichten Reduktion der Tumorlast. Die bisher einzige kurative Therapieform ist die allogene Stammzelltransplantation (SZT). Diese kommt in konventioneller Dosierung nur für Patienten bis zu einem biologischen Alter von 55 Jahren mit HLA-kompatiblem Spender in Frage und ist immer noch mit einer hohen transplantationsassoziierten Mortalität von 20–30% verbunden.
Unbehandelt führt die CML zum Tode

Bedeutung von Prognosefaktoren für die Therapiewahl

Fortschritte bei der Erkennung von Prognosefaktoren für das Überleben bei Einsatz einer medikamentösen Therapie und eine genauere Einschätzung des Transplantationsrisikos ermöglichen mittlerweile eine risikoadaptierte Therapiestratifizierung. Zwei im Jahr 1998 veröffentlichte Prognosescores sind hier von Bedeutung:
  • Der unter Leitung von Hasford und den "European Investigators on CML" erarbeitete neue CML-Prognosescore (Tabelle 4) verbessert die Aussagekraft des bisher gebräuchlichen Sokal-Scores und gruppiert CML-Patienten entsprechend 6 Kriterien bei Diagnosestellung (Alter, Milzgröße, Thrombozytenzahl, Blasten-, Eosinophilen- und Basophilenanteil im peripheren Blut) in 3 Prognosegruppen (niedriges, intermediäres und hohes Risiko; [8]).
    Tabelle 4.

    Prognosescore bei chronischer myeloischer Leukämie (Nach [8]; http://www.pharmacoepi.de)

    Score-Wert

    = (0,6666 × Alter [0 wenn Alter <50; sonst 1]

    + 0,0420 × Milzgröße (cm unter dem Rippenbogen)

    + 0,0584 × Blasten [%]

    + 0,0413 × Eosinophile [%]

    + 0,2039 × Basophile [0 wenn Basophile <3%; sonst 1]

    + 1,0956 × Plättchenzahl [0 wenn <1500×109/l; sonst 1]) × 1000

    Niedriges Risiko:

    Score <780

    Intermediäres Risiko:

    Score 780 –1480

    Hohes Risiko:

    Score >1480

  • Der von Gratwohl und der European Blood and Marrow Tranplant Registry erarbeitete Transplantationsrisikoscore (Tabelle 5) kann Patienten entsprechend dem Mortalitätsrisiko klassifizieren mit Risiken von weniger als 30% bis zu mehr als 60% [6].
    Tabelle 5.

    Risikoscore für allogene Stammzelltransplantation bei chronischer myeloischer Leukämie. (Nach [6])

    Variablen

    Kategorien

    Score

    Spendertyp

    HLA-identischer Spender

    0

    Nicht verwandter Spender

    1

    Krankheitsstadium

    Chronische Phase

    0

    Akzelerierte Phase

    1

    Blastenkrise

    2

    Empfängeralter

    <20 Jahre

    0

    20–40 Jahre

    1

    >40 Jahre

    2

    Geschlechtskombination

    Alle, außer:

    0

    Männlicher Empfänger—weiblicher Spender

    2

    Intervall: Diagnose—Transplantation

    <12 Monate

    0

    >12 Monate

    1

    Ein Score von 0 bedeutet das niedrigste, ein Score von 7 das höchste Risiko

Evidenzbasierte Therapie

Von der American Society of Hematology (ASH) wurden evidenzbasierte Leitlinien zur Therapie der CML in chronischer Phase definiert, die zur medikamentösen Therapie und zur allogenen SZT Stellung nehmen [16]. Die Möglichkeiten der medikamentösen Therapie wurden seit Erscheinen dieser Leitlinien mit der Zulassung von Imatinib (Glivec®) deutlich verbessert. Trotz guter hämatologischer und zytogenetischer Ansprechraten fehlt die Langzeitbeobachtung, sodass die ASH-Leitlinien nach wie vor Gültigkeit haben.

Therapieindikation bei Ph- und BCR/ABL-negativer CML

Die Therapie (zumeist HU und/oder Ara-C) ist in erster Linie palliativ und indiziert bei allgemeinem Krankheitsgefühl mit Leistungsminderung, Gewichtsverlust, Fieber, splenomegaliebedingten Beschwerden, Leukozyten >50.000/µl und/oder Thrombozyten >1 Mio./µl. Bei jüngeren Patienten ist die Möglichkeit einer allogenen SZT abzuklären.
Überwiegend palliative Therapie

Einzelsubstanzen und Therapiekonzepte bei CML

Hydroxyurea (Litalir®, Syrea®)

Zur raschen Zytoreduktion und zur Überbrückung der Zeit bis zur Komplettierung der Diagnostik empfiehlt sich die Therapieeinleitung mit Hydroxyurea (HU) 40 mg/kgKG/Tag. Im Falle einer nachfolgenden IFN-Therapie wird HU nach Stabilisierung der hämatologischen Remission abgesetzt.

Interferon-α (IFN, Roferon A®, Intron A ®)

Randomisierte Studien haben gezeigt, dass Patienten durch eine IFN-Therapie gegenüber konventioneller Chemotherapie profitieren. Niedrigrisikopatienten nach dem IFN-Prognosescore zeigen eine 10-Jahresüberlebensrate von ca. 40%, die im Falle einer kompletten zytogenetischen Remission sogar >80% erreicht. Hochrisikopatienten rezidivieren hingegen auch nach Erreichen einer kompletten zytogenetischen Remission rasch, sodass bei diesen Patienten bei entsprechender Eignung eine frühestmögliche allogene SZT, bei Nichteignung alternative Therapiemaßnahmen durchgeführt werden sollten.

Angestrebt wird eine Dosis von 5×106 IE/m2 (9×106 IE Gesamtdosis/Tag) s. c. als Dauertherapie. Therapieziel ist die Reduktion der Leukozytenzahl auf subnormale Werte (2000–4000/µl). Neuere Studien belegen, dass das Erreichen niedrig normaler Leukozytenzahlen wichtiger ist als die IFN-Dosis. Um die Zielleukozytenzahl zu erreichen, kann es notwendig sein, IFN mit HU zu kombinieren. Unter Therapie und insbesondere nach Erreichen einer kompletten zytogenetischen Remission ist ein Monitoring der Resterkrankung durch quantitative PCR für residuelle BCR-ABL-Transkripte möglich. Die Nebenwirkungsrate von IFN liegt höher als bei HU, wobei lebensgefährliche Nebenwirkungen jedoch sehr selten sind und bei üblicher Dosierung praktisch nicht vorkommen.
Kombinationstherapie von Interferon und Hydroxyurea
Durch Pegylierung von IFN (Kopplung an Polyethylenglycol, PEGASYS®, PEG-Intron®) wird die Halbwertszeit wesentlich verlängert und dadurch die Applikationshäufigkeit (nur einmal wöchentlich) reduziert. Die Pegylierung führt zu einer deutlich verbesserten Pharmakokinetik und Pharmakodynamik. Bezüglich hämatologischer und zytogenetischer Remissionen wurde eine Überlegenheit von PEGASYS® gegenüber Roferon A® belegt.
Pegyliertes Interferon ermöglich wöchentliche Applikation

Niedrig dosiertes Arabinosylcytosin (Alexan®, Ara-Cell®)

Nach den Resultaten einer randomisierten französichen Studie können die hämatologischen und zytogenetischen Ansprechraten sowie die Überlebenszeitverlängerung durch die Kombination von IFN mit niedrig dosiertem Arabinosylcytosin (Ara-C) in einer der Leukozytenzahl angepassten Dosierung von bis zu 20 mg/m2 s. c. über 10–14 Tage/Monat täglich gesteigert werden. Diese Ergebnisse konnten jedoch in einer nach Patientenzahl und Design ähnlichen Studie der italienischen Studiengruppe hinsichtlich des Überlebensvorteils nicht bestätigt werden, sodass bei hoher Nebenwirkungsrate der Stellenwert von niedrig dosiertem Ara-C derzeit noch offen ist. Die hämatologische und gastrointestinale Toxizität zwingt relativ häufig zur Dosisreduktion bzw. zum Absetzen von Ara-C, sodass die dosislimitierende Toxizität den potenziellen Vorteil der Kombination negativ beeinflusst. Eine orale Präparation von Ara-C (YNK01) befindet sich in klinischer Prüfung.
Stellenwert der Ara-C-Therapie noch offen

Busulfan (Myleran®)

Busulfan wird wegen der hohen Rate irreversibler Nebenwirkungen in der Primärtherapie der CML nicht mehr eingesetzt. Der Einsatz von Busulfan erfolgt ggf. bei Therapieresistenz oder Unverträglichkeit von HU, IFN oder Imatinib und bei der Konditionierung vor Stammzelltransplantation.

Imatinib (STI571, Glivec®)

Imatinib ist ein selektiver Inhibitor der BCR-ABL-Tyrosinkinase und steht in Europa seit 1999 im Rahmen von Studien zur Verfügung. Da Imatinib im Falle einer Resistenz oder Unverträglichkeit auf IFN in fast allen Fällen hämatologische und bei 60% der Patienten auch zytogenetische Remissionen induziert, erfolgte bereits im Jahre 2001 die Zulassung des Medikamentes als Zweitlinientherapie nach IFN-Versagen oder als Therapie der fortgeschrittenen Erkrankung.
Imatinib ist ein selektiver Inhibitor der BCR-ABL-Tyrosinkinase
Eingesetzt werden in der Regel 400 mg/Tag p. o. als Einzeldosis. Die Einnahme sollte nach dem Essen erfolgen, bei gastrointestinaler Unverträglichkeit ist eine Dosisaufteilung (2×200 mg) möglich. Weitere Nebenwirkungen von Imatinib sind Flüssigkeitsretention mit insbesondere periorbital auftretenden Ödemen, Muskelkrämpfe und Dermatitis. Nach Therapiebeginn kommt es oft zu einer transienten Neutro- und Thrombopenie, die mit der Erholung der normalen (BCR-ABL-negativen) Hämatopoese verschwindet. Wichtigste Maßnahme zur Verhinderung von Resistenzen [9, 10] ist die Vermeidung von subtherapeutischen Dosen <300 mg Imatinib/Tag.
Vermeidung von subtherapeutischen Dosen!

In einer internationalen Phase-III-Studie wurde bei 1106 Patienten die Imatinibmonotherapie mit der Interferon-Ara-C-Standardtherapie (IFN/Ara-C) verglichen. Nach 18 Monaten wurde eine Überlegenheit der Imatinibtherapie bezüglich der zytogenetischen Remissionsrate sowie der Progressionsrate zur akzelerierten Phase und Blastenkrise nachgewiesen [13]. Langzeitdaten fehlen und sind bei schlechter Compliance im IFN-Arm wegen der während der Studie erfolgten Zulassung für Imatinib bezüglich des Vergleiches IFN vs. Imatinib auch nicht mehr zu erwarten.

Additive bis synergistische Effekte wurden in vitro bei einer Reihe von Agenzien in Kombination mit Imatinib gefunden (z. B. IFN, Ara-C, Homoharringtonin). Phase-I/II-Studien belegten die Durchführbarkeit der Kombination mit IFN, pegyliertem IFN oder niedrigdosiertem Ara-C bei etwa gleicher Ansprechrate. Ob eine Verbesserung der Langzeitresultate möglich ist, bleibt abzuwarten.

Allogene Stammzelltransplantation (SZT)

Unter Berücksichtigung des medianen Alters und der Genetik der HLA-Antigene ist eine, mit einem hohen kurativen Potenzial verbundene HLA-identische Verwandtenspendertransplantation bei 15–20% der CML-Patienten möglich. Die sich stetig erweiternden Erkenntnisse des HLA-Systems ermöglichen zunehmend erfolgreiche Transplantationen von Familien- und Fremdspendern mit weniger bedeutenden HLA-Unterschieden. Durch neu entwickelte Konditionierungstherapien mit geringerer Toxizität können auch Patienten in höherem Alter erfolgreich transplantiert werden. Die medianen Überlebenszeiten werden überwiegend von der transplantationsassoziierten Mortalität bestimmt, die bei 20–30% liegt. Ein EBMT-Transplantationsscore ermöglicht, das Transplantationsrisiko einzuschätzen.
Auch Patienten in höherem Alter können erfolgreich transplantiert werden

Drohende Rezidive können durch sensitive molekulargenetische Techniken frühzeitig erkannt werden. In der Behandlung der Rezidive ist es durch die Einführung der Transfusion von Spenderlymphozyten zu erheblichen Verbesserungen gekommen, hier wird in Zukunft auch Imatinib an Bedeutung gewinnen.

Therapie der fortgeschrittenen Erkrankung

Bei Patienten, die bisher kein Imatinib erhalten hatten, ist im Falle einer akzelerierten Phase oder Blastenkrise der Einsatz von Imatinib in einer Dosierung von 600 mg/Tag, bei fehlendem Ansprechen auch in Kombination mit niedrigdosiertem Ara-C, zu empfehlen. Hämatologische Remissionen werden in der Akzelerationsphase bei 70% und in der myeloischen Blastenkrise bei 30% der Patienten erreicht [15]. Eine allogene SZT sollte nach Erreichen der hämatologischen Stabilisierung nach Möglichkeit rasch durchgeführt werden, da die Rate sekundärer Resistenzen auf Imatinib in der fortgeschrittenen Phase hoch ist.
Nach hämatologischer Stabilisierung möglichst rasche Stammzelltransplantation

Im Falle einer fortgeschrittenen Erkrankung nach Imatinibtherapie (Resistenz) kommen symptomatische Therapieoptionen unter Verwendung von Hydroxyurea, Ara-C, Mercaptopurin, Anthrazenderivaten (Daunorubicin, Idarubicin, Mitoxantron), bei lymphatischer Blastenkrise auch Vincaalkaloide und Glukokortikoide in Betracht.

CML-Studie IV

Die CML-Studie IV wurde im Juli 2002 als Pilotphase aktiviert. Ihr liegt ein umfassendes Therapiekonzept mit einer sequenziellen Behandlungsstrategie zugrunde, das die wirksamsten und modernsten Therapieverfahren bei CML randomisiert und kontrolliert evaluiert.

Nach Erfüllung der Aufnahmekriterien (BCR-ABL-positive CML, Einverständnis des Patienten, Vorbehandlung mit HU oder Anagrelide kein Ausschlussgrund, keine Altersbegrenzung) werden Patienten mit neudiagnostizierter CML in chronischer Phase in 4 Therapiearme Imatinib in Kombination mit IFN oder niedrig dosiertem Ara-C, Imatinib als Monotherapie und IFN-Standardtherapie randomisiert (Wahrung der Chance einer zytogenetischen Remission auf Interferon und hoher 10-Jahresüberlebensrate von 70–80%; Abb. 4). Da IFN bei Hochrisikopatienten keinen Vorteil bietet, werden diese Patienten nur unter den 3 Imatinibarmen randomisiert und frühestmöglich, falls ein geeigneter Spender vorhanden ist, allogen transplantiert. Kommt es unter Imatinib zu keiner ausreichenden Kontrolle der Grunderkrankung oder tritt eine Imatinibresistenz ein, sollte eine allogene SZT erfolgen.
Abb. 4.

Studiendesign der CML-IV-Studie. Studienziele sind die Prüfung des Stellenwertes einer imatinibbasierten Therapie gegenüber der IFN-basierten Standardtherapie, die Prüfung der Kombinationen von Imatinib + IFN und Imatinib + Ara-C gegenüber der Imatinibmonotherapie und der Rolle der allogenen Stammzelltransplantation bei Versagen der medikamentösen Therapie unter Berücksichtigung der Option der dosisreduzierten Konditionierung bei älteren Patienten

Im Rahmen der CML-Studie IV wird bei Patienten über 45 Jahre ein neuartiges Konditionierungsverfahren mit reduzierter Intensität randomisiert geprüft mit dem Ziel, die transplantationsassoziierte Mortalität zu senken und dadurch die allogene SZT auch älteren Patienten mit HLA-kompatiblen Spendern als Therapieoption zu ermöglichen. Obwohl die allogene SZT als einzige Therapieform in etwa 60% der Fälle die Chance auf eine echte Heilung bietet, liegt ihr wesentlicher Nachteil in der transplantationsassoziierten Mortalität (zurzeit 25–30%) und Morbidität.
Senkung der transplantationsassoziierte Mortalität durch neue Konditionierungsverfahren

Die Studie ist im Juli 2002 zunächst als Pilotphase zur Überprüfung von Randomisierungsverfahren, Dokumentation und Protokollanweisungen aktiviert worden. Erfreulicherweise ist Imatinib für die Primärtherapie der CML zwischenzeitlich in Deutschland zugelassen. Durch eine rasche Rekrutierung einer ausreichend großen Anzahl von Patienten ist zu erwarten, dass Studienergebnisse rasch vorliegen und die Therapie der CML auf rationaler Basis und unter qualitätskontrollierten Bedingungen nachhaltig verbessert werden kann. Sofern sich im Rahmen der Pilotphase keine grundsätzlichen Änderungen ergeben, wird die Pilotphase im Jahre 2003 lückenlos in die Hauptphase übergehen.

Die Randomisierung erfolgt webbasiert über die Studienzentrale der CML-Studiengruppe (Studienleitung Prof. Dr. R. Hehlmann, III. Medizinische Klinik Mannheim der Universität Heidelberg: Tel. 0621/3834168; Fax 0621/3834239).

Therapieziele und -möglichkeiten bei Ph- und BCR-ABL-negativen CMPE

Die Zielsetzung bei der Therapie der Ph-Chromosom- und BCR-ABL-negativen CMPE ist in erster Linie palliativ. Angestrebt wird hier insbesondere die Kontrolle von subjektiven Symptomen, die Reduktion von krankheitsbedingten Komplikationen und die Verzögerung bzw. gänzliche Vermeidung des Krankheitsprogresses. In Anbetracht der überwiegend günstigen Prognose sollte der Patient so wenig wie möglich mit akuten Nebenwirkungen bzw. Spätfolgen der Therapie belastet werden.

Herkömmliche Behandlungsverfahren zur Zytoreduktion umfassen Zytostatika, insbesondere Alkylantien und Hydroyurea sowie bei der Polycythaemia vera Radiophosphor (32P), Aderlässe oder die seltener angewendete Erythrozytapherese. In neueren Therapieansätzen werden herkömmliches und pegyliertes IFN eingesetzt [12]. Anagrelide steht zur isolierten Senkung der Thrombozyten bei allen CMPE zur Verfügung [1]. Thrombozytenaggregationshemmer (Acetylsalicylsäure, ASS) können nur die Rate vaskulärer Komplikationen beeinflussen (Tabelle 6).

Als Indikation zur Einleitung einer zytoreduktiven Therapie werden Thromboembolien, Blutungskomplikationen, stark erhöhte Thrombozytenwerte, hohe Aderlassfrequenz sowie kontinuierliche Zunahme der Milz- und Lebergröße angesehen. Auch vegetative Symptome, wie Nachtschweiß und Leistungsminderung sollten bei Therapieentscheidungen berücksichtigt werden.

Bei der essentiellen Thrombozythämie gelten höheres Lebensalter, vorausgegangene Thromboembolien und Blutungskomplikationen sowie eine Thrombozytenzahl von 1–1,5 Mio./µl als Indikation für eine Absenkung der Thrombozytenzahl möglichst in den Normalbereich [3]. Die Frage, ob auch jüngere, asymptomatische Patienten mit ET in frühen Stadien der Erkrankung von einer zytoreduktiven Therapie profitieren, ist bislang noch unbeantwortet. Auch bei Fällen von PV mit nur geringer Krankheitsaktivität ist der Vorteil bzw. optimale Zeitpunkt für den Beginn einer zytoreduktiven Therapie nicht belegt.

Bei der OMF stehen supportive Maßnahmen insbesondere die Substitution von Erythrozyten- und ggf. auch von Thrombozytenkonzentraten sowie eine antimikrobielle Therapie bei Infektionen im Vordergrund. Bei Patienten mit OMF werden kurzfristige Effekte unter Therapie mit Kortikosteroiden und Androgenen beobachtet. Über Angiogenesehemmer (z. B. Thalidomid) gibt es positive kasuistische Berichte. Bei der OMF oder im Spätstadium der PV können bei intolerablen splenomegaliebedingten Beschwerden und hohem Transfusionsbedarf durch Hypersplenismus im Einzelfall eine Splenektomie oder Milzbestrahlung in sehr niedrigen Dosen (Cave: Eradikation der extramedullären Blutbildung) erwogen werden.
Bei der Osteomyelofibrose stehen supportive Maßnahmen im Vordergrund
Die einzige potenziell kurative Therapieform bei den Ph-Chromosom-negativen und BCR-ABL-negativen CMPE ist die allogene SZT. Bei relativ hoher transplantationsassoziierter Mortalität wird die allogene Verwandtenspendertransplantation gegenwärtig nur bei jüngeren Patienten mit ungünstigem Krankheitsverlauf empfohlen, wobei hier die OMF im Vordergrund steht. Möglicherweise kann die transplantationsassoziierte Mortalität zukünfig im Rahmen von Konzepten mit reduzierter Konditionierung gesenkt werden.
Die einzige potenziell kurative Therapieform bei der Ph- und BCR-ABL-negativen CMPE ist die allogene SZT
Wie in Tabelle 6 dargestellt, sind alle genannten Therapieformen mit unterschiedlichen Vor- und Nachteilen verbunden. Hinsichtlich der notwendigen Optimierung und Standardisierung der Therapie der CMPE sollte hervorgehoben werden, dass die lange Verlaufsdauer insbesondere bei der ET und PV die Durchführung kontrollierter Therapiestudien erschwert und eine kurzfristige Einschätzung der eingesetzten Therapie nicht erlaubt.
Tabelle 6.

Vor- und Nachteile der verschiedenen Therapiemodalitäten bei Ph-Chromosom- und BCR-ABL-negativen CMPE

Therapiemodalität

Nachteil

Vorteil

Aderlasstherapie

Erhöhte Inzidenz von Thromboembolien, Melofibrose

Nicht leukämogen, niedrige Kosten, rasche Absenkung des Hämatokrits

Alkylanzien

Sekundäre Leukämie

Gute Verträglichkeit, orale Applikation

Radiophosphor

Sekundäre Leukämie

Gute Verträglichkeit, therapiefreie Intervalle

Hydroxyurea

Fraglich leukämogen

Gute Verträglichkeit, orale Applikation

Pipobroman

Fraglich leukämogen

Gute Verträglichkeit, orale Applikation

Interferon-α

Nebenwirkungen, hohe Kosten, subkutane Applikation

Nicht leukämogen, nicht teratogen

Anagrelide

Isolierte Wirkung auf Thrombozytenzahl, hohe Kosten, Flüssigkeitsretention

Nicht leukämogen, orale Applikation

Acetylsalicylsäure

Blutungsrisiko

Geringe Kosten, orale Applikation

Allogene Stammzelltransplantation

Transplantationsassoziierte Mortalität

Kurativer Therapieansatz

Substanzen und Behandlungsverfahren bei Ph- und BCR-ABL-negativen CMPE

Aderlasstherapie

Die Aderlasstherapie ist die Therapie der Wahl zur raschen Absenkung des Hämatokrits bei der PV. Ziel ist die Einstellung des Hämatokrits auf Normalwerte unter Erreichen einer eisendefizitären Hämatopoese. In der Langzeittherapie kann eine alleinige Aderlasstherapie jedoch eine myeloische Hyperplasie und Expansion der extramedullären Hämatopoese mit Zunahme der Hepatosplenomegalie nicht verhindern. Der Vorteil einer alleinigen Aderlasstherapie verglichen mit zytoreduktiver Therapie mit Alkylanzien oder 32P liegt in einer niedrigeren Rate an akuten Leukämien und Zweitneoplasien, der Nachteil in einer höheren Rate an Myelofibrose und Thromboembolien. Auf Dauer ist eine alleinige Aderlasstherapie ohne zusätzliche zytoreduktive Therapie nur bei etwa 10% der Patienten mit PV praktikabel.
Die Aderlasstherapie ist Therapie der Wahl zur raschen Absenkung des Hämatokrits

Hydroxyurea

Hydroxyurea (HU) kann die gesteigerte Myeloproliferation bei PV, ET und in der hyperproliferativen Frühphase der OMF erfolgreich supprimieren. Sein Einsatz wird insbesondere bei jüngeren Patienten kontrovers diskutiert, da sich mögliche Hinweise auf ein leukämogenes Potenzial von HU ergaben. Allerdings wurde eine leukämogene Eigenschaft von HU bisher in keiner randomisierten Studie bewiesen, sodass hier weiterer Klärungsbedarf besteht. HU gilt weiterhin als zytoreduktives Standardtherapeutikum bei der PV und bei älteren Patienten mit ET.
Suppression der gesteigerten Myeloproliferation
Leukämogenes Potenzial nicht ausschließbar

Die empfohlene Initialdosis von HU bei PV und ET beträgt 20 mg/kgKG pro Tag. Bei der OMF sollte in niedrigerer Dosierung mit 10 mg/kgKG pro Tag begonnen werden. Die Dosis muss an den individuellen Verlauf angepasst werden. Ziel ist ein Hämatokrit von 40–45% bei der PV und Thrombozyten unter 400.000/µl bei ET und PV.

Interferon α (IFN)

Interferon α (IFN) ist in Deutschland zur Therapie der BCR-ABL-negativen CMPE nicht zugelassen, wird aber dennoch häufig erfolgreich zur Kontrolle der gesteigerten Myeloproliferation eingesetzt. IFN ist zurzeit die einzige Substanz, die den malignen Klon gezielt supprimieren und bei einem geringen Anteil der Fälle Langzeitremissionen ohne Fortsetzung der Therapie induzieren kann. Leukämogene und teratogene Effekte sind nicht bekannt. Mit einer Initialdosis von durchschnittlich 3×3 Mio. IE pro Woche kann neben einem Rückgang oder Sistieren der Aderlassbedürftigkeit bzw. einer Absenkung der Thrombozytenzahl auch eine Kontrolle aller anderen Parameter der Myeloproliferation erzielt werden. Besonders gut wirksam ist IFN bei mit der PV assoziiertem Pruritus. Die Zeit bis zum ersten Ansprechen der hämatologischen Parameter liegt zumeist zwischen 1–3 Monaten.
Interferon kann als einzige Substanz Langzeitremissionen ohne weitere Therapie induzieren

Pegyliertes IFN wird zur Zeit in Phase-II-Studien bei der PV, ET und OMF eingesetzt (Studienleitungen: für die Studie bei PV: PD Dr. Eva Lengfelder, III. Med. Universitätsklinik Mannheim, für die Studie bei ET: PD Dr. M. Grießhammer, Abteilung Innere Medizin III, Medizinische Klinik und Poliklinik der Universität Ulm, für die Studie bei OMF: Prof. Dr. H. Gisslinger, Allgemeines Krankenhaus der Stadt Wien, Universitätsklinik für Innere Medizin I).

Anagrelide (Agrylin®, Thromboreductin®)

Anagrelide ist ein Imidazoquinazolinderivat, das durch eine Hemmung der Megakaryozytenreifung zu einer isolierten Senkung der Thrombozytenzahl führt, weshalb Patienten mit essentieller Thrombozythämie die Hauptzielgruppe für eine Behandlung mit dieser Substanz darstellen. Eine Zulassung von Anagrelide zur Behandlung der ET in Deutschland wird bereits seit längerer Zeit erwartet.
Isolierte Senkung der Thrombozytenzahl

Als Initialdosis von Anagrelide werden 2–2,5 mg pro Tag empfohlen, wobei die Dosierung im weiteren Verlauf an das individuelle Ansprechen anzupassen ist. Da Anagrelide nicht auf die Erythropoese und Granulopoese wirkt, ist bei der PV eine Kombinationstherapie mit einer weiteren zytoreduktiven Substanz oder mit Aderlässen erforderlich. Hauptnebenwirkungen sind Flüssigkeitsretention, gastrointestinale, kardiale und neurologische Symptome.

Weitere zytoreduktive Substanzen

Alkylanzien (Chlorambucil, Busulfan) und Radiophosphor (32P) sollten aufgrund der relativ hohen Rate an therapieassoziierten akuten Leukämien und Sekundärneoplasien nur noch eingesetzt werden, wenn andere zytoreduktive Therapieformen nicht zur Anwendung kommen können.
Alkylanzien und Radiophosphor sollten nur eingesetzt werden, wenn andere zytoreduktive Therapien nicht zur Anwendung kommen können

Pipobroman (1,25 mg/kgKG pro Tag) wird vor allem in Südeuropa und Frankreich anstelle von HU eingesetzt. Das Wirkungsspektrum und die Rate an sekundären Leukämien entsprechen weitgehend HU.

Nach aktuellen Berichten kann Imatinib auch bei der PV die Aderlassfrequenz senken und die Milzgröße günstig beeinflussen. Systematische Untersuchungen liegen darüber jedoch noch nicht vor.

Thrombozytenaggregationshemmer

Hohe Dosen von Acetylsalicylsäure (900 mg/Tag ASS) waren in einer Studie der PVSG mit einem erhöhten Blutungsrisiko verbunden. Niedrige Dosen ASS (40–100 mg pro Tag) werden zur Sekundärprophylaxe nach Thromboembolien und bei Mikrozirkulationsstörungen empfohlen und erhöhen nach neueren Untersuchungen das Blutungsrisiko nicht. Für die Primärprophylaxe gibt es keine gesicherten Empfehlungen. Bei bereits vorausgegangenen Blutungskomplikationen sollte ASS nicht bzw. nur nach sorgfältiger Abwägung der Risken verabreicht werden.
Sekundärprophylaxe nach Thromboembolien und bei Mikrozirkulationsstörungen

Substitution von Blutprodukten

Bei der OMF stellt ein Hämoglobin <8 g/dl in der Regel eine Indikation zur Substitution von Erythrozytenkonzentraten dar. Bei klinischer Symptomatik oder kardiopumonalen Begleiterkrankungen ist die Indikation an die individuelle Situation anzupassen. Bei hohem Transfusionsbedarf ist ein Eisenentzug durch Chelatbildner indiziert. Thrombozytenkonzentrate sind in ausgewählten Fällen bei Blutung indiziert.

Fazit für die Praxis

Bei Vorliegen einer chronischen myeloproliferativen Erkrankung (CMPE) verlangt die Komplexität der zur Verfügung stehenden therapeutischen Maßnahmen eine konsequente klinische, laborchemische, zytogenetische und molekulare Diagnostik zur möglichst genauen Klassifizierung und differenzialdiagnostischen Abgrenzung der myeloproliferativen Erkrankung.

Bei der chronischen myeloischen Leukämie richtet sich die primäre Frage auf die Durchführung der potenziell kurativen, aber immer noch mit einer hohen transplantationsassoziierten Mortalität verbundenen allogenen Stammzelltransplantation. Bei dafür geeigneten Patienten mit Spender kann das individuelle Risiko unter Berücksichtigung des EBMT-Scores berechnet werden. Für nicht geeignete Patienten richten sich die weiteren Entscheidungen auf den primären Einsatz einer interferonbasierten Therapie oder Imatinib. Dabei sind die hervorragenden Langzeitüberlebensraten von IFN-behandelten Nichthochrisikopatienten nach dem CML-Prognosescore bei fehlender Langzeittoxizität zu berücksichtigen, die bei Patienten mit kompletter zytogenetischer Remission nach 10 Jahren bis zu 80% erreichen können. Der Tyrosinkinaseinhibitor Imatinib zeigt im Erstlinieneinsatz hohe hämatologische und zytogenetische Remissionsraten, Langzeitdaten zur Toxizität und zum Überleben stehen allerdings noch aus. Deshalb ist sein Einsatz zurzeit nur im Rahmen von Studien zu empfehlen.

Bei BCR-ABL-negativen CMPE stehen aufgrund des oft fortgeschrittenen Lebensalters, der in der Regel langen Verlaufsdauer und der zumeist relativ guten Prognose überwiegend palliative Therapiemaßnahmen im Vordergrund. Bei der Polycythaemia vera und der essentiellen Thrombozythämie ist deshalb eine nebenwirkungsarme und gut verträgliche Therapie zur Kontrolle der Myeloproliferation möglichst ohne negative Spätfolgen zu wählen. Gut wirksame Substanzen sind Hydroxyurea und Interferson. Eine gezielte Senkung der Thrombozyten ist mit Anagrelide möglich. Bei der Osteomyelofibrose sind in erster Linie supportive Therapiemaßnahmen erforderlich. Die allogene Verwandtenspendertransplantation wird gegenwärtig nur bei jüngeren Patienten mit ungünstigem Krankheitsverlauf empfohlen.

Weitere Informationen zu allen CMPE, insbesondere auch alle aktuellen Studienprotokolle finden Sie auf der Homepage des Kompetenznetzes "Akute und chronische Leukämien" http://www.kompetenznetz-leukaemie.de.

Fragen zur zertifizierten Fortbildung

1. Welche Aussage zur CML trifft nicht zu?

a)

Nach Erreichen einer kompletten zytogenetischen Remission haben Niedrigrisikopatienten unter Therapie mit Interferon α eine 10-Jahres-Überlebensrate von >80%.

b)

Bei Hochrisikopatienten ist das zytogenetische Ansprechen auf Interferon ein aussagekräftiger Hinweis auf eine langanhaltende Remission.

c)

In etwa 90% aller CML-Patienten ist der Nachweis des Philadelphia-Chromosoms möglich.

d)

Die Ph- und BCR/ABL-negative CML ist prognostisch ungünstiger als die Ph- und/oder BCR/ABL- positive CML.

e)

Die allogene Stammzelltransplantation bietet in etwa 60% der Fälle eine Heilung.

2. Was sind typische unerwünschte Arzneimittelwirkungen von Imatinib?

I

Muskelkrämpfe

II

Depressionen

III

Ödeme

IV

Gastrointestinale Symptome

V

Dyskinesien

a)

Nur II ist richtig.

b)

I, III und IV sind richtig.

c)

II und V sind richtig.

d)

I, II und V sind richtig.

e)

Alle Antworten sind richtig.

3. Welche Aussage zur CML trifft zu?

a)

Nach einer allogenen Stammzelltransplantation können drohende Rezidive sehr früh mit einer Chromosomenanalyse entdeckt werden.

b)

Bei fehlendem Nachweis des Philadelphia-Chromosoms kann in einigen Fällen mittels molekularen Methoden die CML-typische BCR-ABL-Translokation diagnostiziert werden.

c)

Ein Alter über 55 Jahre ist eine absolute Kontraindikation für ein allogene Stammzelltransplantation.

d)

Auch die Ph-Chromosom- und BCR-ABL-negative CML sollte in jedem Fall mit Interferon α therapiert werden.

e)

Eine Stammzelltransplantation ist bei einem Alter <55 Jahren immer die beste Option.

4. Welche Aussagen zu Imatinib treffen zu?

I

Auch in der Akzelerationsphase werden bei 80% der Patienten langanhaltende Remissionen erreicht.

II

Zur Verhinderung von Nebenwirkungen sollte Imatinib einschleichend dosiert werden.

III

Nach 18 Monaten Therapie ist Imatinib der Kombination IFN + Ara-C bezüglich der zytogenetischen Remissionsrate überlegen.

IV

Imatinib ist ein kompetitiver Hemmer der ABL-Thymidinkinase.

V

Bei der BCR-ABL-negativen CML kann Imatinib nicht über eine Hemmung der BCR-ABL Tyrosinkinase antiproliferativ wirken.

a)

III und V sind richtig.

b)

I und III sind richtig.

c)

II, III und V sind richtig.

d)

Nur III ist richtig.

e)

Alle sind richtig.

5. Welche Aussage zur CML trifft nicht zu?

a)

Die Milzgröße bei Diagnosestellung hat prognostische Bedeutung.

b)

Das Risiko einer allogenen Stammzelltransplantation hängt u. a. von der Dauer der chronischen Phase seit Diagnosestellung ab.

c)

In der CML-IV-Studie wird die Therapiestrategie basierend auf dem individuellen Risikoscore gewählt.

d)

In der CML-IV-Studie ist für Hochrisikopatienten eine frühe Stammzelltransplantation vorgesehen.

e)

In der Blastenkrise kann unter Imatinib nach erreichter hämatologischer Stabilisierung auf eine allogene Stammzelltransplantation verzichtet werden.

6. Welche Antwort zur CML ist richtig?

I

Die Blockierung des BCR-ABL-Fusionsproteins führt in einem hohen Prozentsatz zur Normalisierung der Leukozytenzahlen.

II

Nach Diagnose der CML sollte immer eine medikamentöse Therapie eingeleitet werden.

III

Der CML-Prognosescore erlaubt Aussagen zu Therapien und zu Überlebenszeiten.

IV

Nach Imatinibversagen bei fortgeschrittener Erkrankung kommen verschiedene alternative Therapieoptionen in Betracht.

V

Bei etwa 7% der CML-Fälle liegt weder ein Ph-Chromosom noch ein BCR-ABL-Fusionsgen vor.

a)

I und III sind richtig.

b)

II und IV sind richtig.

c)

Alle sind richtig.

d)

I,III,IV sind richtig.

e)

Nur III ist richtig.

7. Eine alleinige Aderlasstherapie der Polycythaemia vera

I

kann zur Ausheilung der Erkrankung führen.

II

ist in der Regel von einem Rückgang der Splenomegalie begleitet.

III

führte nach den Resultaten der Polycythaemia vera Study Group zu einer erhöhten Rate akuter Leukämie.

IV.

war nach den Resultaten der Polycythaemia vera Study Group gegenüber zytoreduktiver Therapie mit einer erhöhten Thromboserate verbunden.

V

führt zum Eisenmangel.

a)

Alles ist richtig.

b)

I und II sind richtig.

c)

I, II und V sind richtig.

d)

III und V sind richtig.

e)

IV und V sind richtig.

8. Acetylsalicylsäure sollte bei chronischen myeloproliferativen Erkrankungen eingesetzt werden

I

bei Mikrozirkulationsstörungen.

II

zur Sekundärprophylaxe nach Thromboembolie.

III

immer zur Primärprophylaxe von Thromboembolien bei Patienten mit erhöhter Thrombozytenzahl.

IV

wenn Blutungskomplikationen vorliegen.

V

bei einer Thrombozytenzahl über 1–1,5 Mio./µl.

a)

Alles ist richtig.

b)

I und II sind richtig.

c)

I, II und III sind richtig.

d)

I, II, III und IV sind richtig.

e)

I, II und V sind richtig.

9. Patienten mit essentieller Thrombozythämie sollten zytoreduktiv behandelt werden

I

bei einer Thrombozytenzahl von 1–1,5 Mio./μl.

II

als kurative Therapiemaßnahme bei allen Patienten.

III

bei vorausgegangenen Thromboembolien.

IV

nur bei Kontraindikationen gegen Acetylsalicylsäure.

V

in höherem Lebensalter.

a)

I, II und III sind richtig.

b)

I, III und IV sind richtig.

c)

I, IV und V sind richtig.

d)

I, III und V sind richtig.

e)

III, IV und V sind richtig.

10. Bei der primären Osteomyelofibrose/-sklerose

I

wird die Diagnose durch eine Knochenmarkhistologie gesichert.

II

stehen supportive Therapiemaßnahmen im Vordergrund.

III

sollte bei jüngeren Patienten mit ungünstigen Prognosefaktoren eine Knochenmarktransplantation in Erwägung gezogen werden.

IV

sollte immer eine Splenektomie durchgeführt werden.

V

besteht im fortgeschrittenen Stadium häufig eine Panzytopenie.

a)

Alles ist richtig.

b)

I, II und III sind richtig.

c)

I und III sind richtig.

d)

I, II, III und V sind richtig.

e)

I und V sind richtig.

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© Springer-Verlag 2003