HNO

, Volume 61, Issue 7, pp 593–601

Humane Papillomavirusinfektionen bei Plattenepithelkarzinomen des Kopf- und Halsbereichs

Eine Untersuchung am Krankengut des Bundeswehrkrankenhauses Ulm

Authors

  • M. Maier
    • Univ.-HNO-Klinik Heidelberg
  • K. Kraft
    • Abteilung PathologieBundeswehrkrankenhaus Ulm
  • K. Steinestel
    • Abteilung PathologieBundeswehrkrankenhaus Ulm
  • A. Schramm
    • Klinik für MKG-ChirurgieBundeswehrkrankenhaus Ulm
  • K.J. Lorenz
    • Klinik für HNO-Heilkunde/Kopf-und HalschirurgieBundeswehrkrankenhaus Ulm
  • M. Tisch
    • Klinik für HNO-Heilkunde/Kopf-und HalschirurgieBundeswehrkrankenhaus Ulm
  • M. Schwerer
    • Abteilung VFlugmedizinisches Institut der Luftwaffe
    • Klinik für HNO-Heilkunde/Kopf-und HalschirurgieBundeswehrkrankenhaus Ulm
Originalien

DOI: 10.1007/s00106-013-2676-5

Cite this article as:
Maier, M., Kraft, K., Steinestel, K. et al. HNO (2013) 61: 593. doi:10.1007/s00106-013-2676-5

Zusammenfassung

Humane Papillomaviren (HPV) gewinnen als Risikofaktor für die Entstehung von Plattenepithelkarzinomen des oberen Atmungs- und Verdauungstrakts weltweit zunehmend an Bedeutung. Für Deutschland liegen bislang nur wenige epidemiologische Untersuchungen zu dieser Fragestellung vor. Im Rahmen der vorliegenden Untersuchung wurde die Prävalenz von HPV-Infektionen bei 223 Patienten mit Plattenepithelkarzinomen im Bereich von Mundhöhle, Oropharynx, Hypopharynx und Larynx untersucht. In 17,5 % der Fälle wurde DNA des HPV-Genotyps 16 (HPV16) nachgewiesen. Bei allen HPV16-positiven Tumoren fand sich eine Überexpression von p16INK4a im Tumorgewebe. Weitere High-Risk-HPV waren im untersuchten Tumorkollektiv nicht nachweisbar. Am häufigsten wurde HPV16 bei Tonsillenkarzinomen nachgewiesen (37,5 %), während lediglich 2,4 % der Larynxkarzinome HPV16-positiv waren. Bei HPV-positiven Tonsillenkarzinomen fanden sich signifikant häufiger Halslymphknotenmetastasen im Vergleich zu HPV-negativen Tumoren (85,7 % vs. 54,3 %; p < 0,016). Der Tabak- und Alkoholkonsum war bei Patienten mit HPV-positiven Tumoren signifikant geringer (p < 0,0001).

Schlüsselwörter

Humanes Papillomavirus 16MundhöhlenkarzinomLarynxOropharynxHypopharynx

Human papillomavirus in squamous cell cancer of the head and neck

A study at the Ulm Military Hospital, Germany

Abstract

There is increasing evidence worldwide that human papillomavirus is a major risk factor for head and neck cancer. Only few studies on this association have been performed in Germany to date. For the purposes of the present study, tumor specimens from 223 patients with squamous cell cancer of the oral cavity, oropharynx, hypopharynx and larynx were analyzed for HPV DNA and p16INK4a expression. The prevalence of HPV genotype 16 (HPV16) DNA in the study population was 17.5 %. Further high-risk HPV types were not detected. All HPV16-positive tumors showed intense p16INK4a expression. HPV16 prevalence was highest in tonsillar carcinoma (37.5 %) and lowest in laryngeal cancer (2.8 %). We observed a significantly higher incidence of cervical lymph node metastases in patients with HPV16-positive tonsillar carcinoma in comparison to HPV-negative tumors (p < 0.016). Tobacco and/or alcohol consumption was significantly lower in patients with HPV-positive tumors (p < 0.0001).

Keywords

Human papilloma virus 16Oral cancerOropharynxLarynxHypopharynx

Prävention und Früherkennung stellen bislang die effektivsten Maßnahmen zur Senkung der Inzidenz und letztendlich auch der Mortalität von Patienten mit Plattenepithelkarzinomen des oberen Atmungs- und Verdauungstrakts dar. Als Hauptrisikofaktoren für diese Tumoren wurden in der Vergangenheit v. a. der chronische Tabak- und Alkoholkonsum sowie eine berufliche Schadstoffexposition ermittelt [23].

In den letzten Jahrzehnten wurde ein neuer Krebsrisikofaktor identifiziert, der zunehmend an Bedeutung gewinnt, nämlich die Infektion mit onkogenen humanen Papillomaviren [38]. Mittlerweile sind 180 humane Papillomaviren bekannt, wobei mindestens 15 HPV-Typen ein onkogenes Potenzial zugeordnet wird. Hierbei handelt es sich im Wesentlichen um die High-Risk(HR)-Typen 16, 18, 31, 32 und 45.

In einer kürzlich veröffentlichten Metaanalyse, die insgesamt 5046 Patienten mit Plattenepithelkarzinomen im Kopf- und Halsbereich berücksichtigte, ermittelten Dayyani et al. [5] eine HPV-Prävalenz von 25,9 %. Vor allem die Infektion mit dem Hochrisikotyp HPV16 stellt einen unabhängigen Risikofaktor für die Entstehung von Plattenepithelkarzinomen des oberen Atmungs- und Verdauungstrakts – insbesondere von Oropharynxkarzinomen – dar [5, 24, 32, 34]. Die Ursachen für diese Entwicklung sind bislang nicht sicher geklärt. Unter anderem werden veränderte Sexualgewohnheiten als Risikofaktor diskutiert [4, 11, 18, 28, 30].

Während die Inzidenz von Plattenepithelkarzinomen des oberen Atmungs- und Verdauungstrakts, v. a. von Kehlkopfkarzinomen, in den westlichen Industrienationen – wahrscheinlich aufgrund einer Abnahme des Tabakkonsums – rückläufig ist, stieg die Inzidenz für Oropharynxkarzinome deutlich an. Beispielhaft für diesen Trend ist die Situation in Schweden: Von 1970–2002 nahm hier der Anteil der Oropharynxkarzinome unter den Plattenepithelkarzinomen des oberen Atmungs- und Verdauungstrakts von 23 auf 93 % zu [24]. Entsprechend überrascht es nicht, dass ein deutlich geringer ausgeprägter Alkohol- und Tabakkonsum bei Patienten mit HPV-16-positiven Plattenepithelkarzinomen beschrieben wurde [24]. Bemerkenswert ist auch die Tatsache, dass das Manifestationsalter für diese Tumoren im Vergleich zu den tabak- und alkoholassoziierten Tumoren deutlich niedriger zu liegen scheint [3].

Die in der internationalen Literatur publizierten Inzidenzen für HPV16-positive Oropharynxkarzinome unterscheiden sich beträchtlich und reichen von 20–90 % [19, 24]. In Deutschland geht man von Inzidenzen zwischen 20 und 30 % aus [25].

Einschränkend muss allerdings festgestellt werden, dass, obwohl von den Arbeitsgruppen um Klussmann und Hoffmann immer wieder auf die Bedeutung dieser Thematik hingewiesen wurde, nur wenige Untersuchungen an größeren deutschen Patientenkollektiven veröffentlicht wurden [12, 16, 25].

Epidemiologische Untersuchungen am Patientengut deutscher Kliniken sind angesichts der zunehmenden Bedeutung dieses Risikofaktors sowohl im Hinblick auf die Prävention als auch auf die Therapie jedoch dringend erforderlich.

Im Rahmen der vorliegenden Untersuchung wurde am Patientengut der Kliniken für HNO-Heilkunde/Kopf- und Halschirurgie und MKG-Chirurgie des Bundeswehrkrankenhauses (BwKrhs) Ulm der Anteil der HPV16-positiven Tumoren bei Mundhöhlen-, Oropharynx-, Hypopharynx- und Larynxkarzinomen untersucht und mit verschiedenen soziodemographischen und klinischen Parametern korreliert.

Methodik

In der Untersuchung wurden 223 Patienten berücksichtigt, die wegen eines Plattenepithelkarzinoms des oberen Aerodigestivtrakts im Zeitraum vom 01.01.2001 bis 01.01.2012 am BwKrhs Ulm operiert worden waren.

Anhand der Krankenakten wurden soziodemographische Faktoren (Alter, Geschlecht), das Tumorstadium (TNM-Klassifikation) bei Erstdiagnose sowie der Alkohol- und Tabakkonsum retrospektiv erfasst.

Im Hinblick auf den Alkoholkonsum wurde zwischen Patienten ohne regelmäßigen Alkoholkonsum bzw. mit moderatem Alkoholkonsum (< 30 g Alkohol/Tag) und Patienten mit regelmäßigem Alkoholkonsum von mehr als 30 g/Tag unterschieden. Bezüglich des Tabakkonsums wurde zwischen Niemalsrauchern bzw. Patienten mit einem geringen Tabakkonsum (< 10 Packungsjahre) und Patienten mit einem Tabakkonsum von mehr als 10 Packungsjahren differenziert. Die Einschätzung des Tabak- und Alkoholkonsums erfolgte auf der Basis der Heidelberger Fall-Kontroll-Studien [23].

Die den Patienten im Rahmen der Operationen entnommenen Gewebeproben (Tumormaterial) wurden in Form von Paraffinblöcken aus dem Archiv des Instituts für Pathologie am BwKrhs Ulm zusammengestellt. Repräsentative Tumoranteile für weitergehende Untersuchungen wurden anhand HE-gefärbter Schnittpräparate durch einen Pathologen identifiziert und die Expression von p16INK4a mittels automatisierter Immunhistochemie evaluiert [BenchMark Autostainer, Fa. Ventana Medical Systems, Tucson, USA; verwendeter vorverdünnter Antikörper: CINtec® p16INK4a (Klon E6H4), Fa. mtm laboratories AG, Heidelberg]. Die p16-Immunhistochemie ist etabliert als hochsensitiver Marker für eine Infektion mit transkriptionell aktiven Papillomviren [22]. Zum Nachweis von HPV-DNA wurden von den ausgewählten Tumorarealen 5–10 Paraffinschnitte angefertigt und aus diesen unter Verwendung eines automatisierten DNA-Extraktionsverfahrens (Maxwell 16 FFPE Plus LEV DNA Purification Kit, Fa. Promega, Madison, USA) gemäß dem Protokoll des Herstellers Gesamt-DNA gewonnen. Anschließend wurden hieraus virustypspezifische DNA-Sequenzen der HPV-L1-Region mittels Polymerasekettenreaktion amplifiziert und durch auf einem Chip immobilisierte Sonden detektiert (Chipron HPV-3.5 Assay, Fa. Zytomed Systems, Berlin). Durch dieses in der Literatur bereits beschriebene Verfahren [35] können in einem Ansatz 32 HPV-Genotypen nachgewiesen und unterschieden werden. Die Auswertung erfolgte unter Anwendung der Analysesoftware der Fa. Chipron (Fa. Zytomed Systems, Berlin).

Die statistische Auswertung der Daten erfolgte mit dem Statistikprogramm SPSS 20 (Fa. IBM Deutschland, Ehningen).

Ergebnisse

Gesamtkollektiv

Das Gesamtkollektiv setzte sich aus 102 Patienten (45,7 %) mit Oropharynxkarzinomen – davon 56 (25,1 %) Patienten mit Tonsillenkarzinomen, 24 (10,8 %) Patienten mit Mundhöhlenkarzinomen, 55 (24,7 %) Patienten mit Hypopharynxkarzinomen und 42 (18,8 %) Patienten mit Larynxkarzinomen zusammen. Insgesamt handelte es sich um 35 Frauen und 188 Männer.

Das mittlere Alter bei Diagnosestellung belief sich bei den Patienten mit Mundhöhlenkarzinomen auf 57 ± 9,6 Jahre, bei den Patienten mit Oropharynxkarzinomen (außer Tonsillenkarzinome) auf 57 ± 10,9 Jahre, bei den Patienten mit Tonsillenkarzinomen auf 59 ± 10,6 Jahre, bei den Patienten mit Hypopharynxkarzinomen auf 58 ± 8,6 Jahre und bei den Patienten mit Larynxkarzinomen auf 63 ± 10,6 Jahre.

Eine Analyse der Verteilung der Tumorstadien zum Zeitpunkt der Erstdiagnose gemäß UICC-Klassifikation ergab, dass bei 25 (11,2 %) Patienten ein Stadium I, bei 21 (9,4 %) Patienten ein Stadium II, bei 37 (16,6 %) Patienten ein Stadium III und bei 119 (53,4 %) Patienten ein Stadium IV vorlag. In 21 Fällen (9,4 %) war retrospektiv keine exakte Stadieneinteilung möglich.

Innerhalb des Gesamtkollektivs (n = 223) fanden sich insgesamt 143 (64,4 %) aktive Raucher bzw. Exraucher mit einem Gesamttabakkonsum von mehr als 10 Packungsjahren. Bei der Anamnese hatten 66 (29,8 %) Patienten angegeben, nie oder nur selten geraucht zu haben. In 14 Fällen (6,3 %) fanden sich in der Krankenakte keine Informationen bezüglich des Tabakkonsums.

Bei 103 (46,2 %) Patienten lag ein regelmäßiger Alkoholkonsum von mehr als 30 g/Tag vor. Einen moderaten Alkoholkonsum (unter 30 g/Tag) oder keinen Alkoholkonsum gaben 106 (47,5 %) Patienten an. In 14 Fällen (6,3 %) fanden sich in der Krankenakte keine Angaben zum Alkoholkonsum.

HPV16 und anatomische Tumorlokalisation

Von insgesamt 223 untersuchten Plattenepithelkarzinomen des oberen Aerodigestivtrakts waren 39 Fälle positiv für DNA des HPV-Genotyps 16 (17,5 %). Bei allen HPV16-positiven Tumoren fand sich eine kräftige, zytoplasmatische und nukleäre Expression von p16INK4a im Tumorgewebe. Weitere HR-HPV-Genotypen waren im untersuchten Tumorkollektiv nicht nachweisbar.

Die Verteilung der HPV16-positiven Fälle innerhalb der unterschiedlichen anatomischen Tumorlokalisationen ist in Abb. 1 dargestellt. In der Gruppe der 42 Larynxkarzinome fand sich ein einziger HPV16-positiver Tumor (2,4 %). Unter den 55 Hypopharynxkarzinomen waren 4 Fälle (7,3 %) positiv. In der Gruppe der 24 Mundhöhlenkarzinome waren ebenfalls 4 Fälle (16,7 %) positiv. Unter den 46 Oropharynxkarzinomen (ohne Tonsillenkarzinome) gab es 9 (19,6 %) und in der Gruppe der 56 Tonsillenkarzinome 21 HPV16-positive Tumoren (37,5 %).

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Abb. 1

Prozentualer Anteil der HPV16-positiven Plattenepithelkarzinome in Abhängigkeit von der anatomischen Lokalisation

Betrachtet man die Oropharynxkarzinome insgesamt (n = 102), betrug der Anteil der HPV16-positiven Tumoren 29,4 % (n = 30) im Vergleich zu 7,4 % (n = 9) in der Gruppe der Plattenepithelkarzinome im Bereich von Mundhöhle, Hypopharynx und Larynx (n = 121) und lag damit signifikant höher (Abb. 2; p < 0,0001).

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Abb. 2

Prozentualer Anteil der HPV16-positiven Tumoren bei Plattenepithelkarzinomen des Oropharynx im Vergleich zu Plattenepithelkarzinomen der Mundhöhle, des Hypopharynx und des Larynx (p < 0,0001)

Oropharynxkarzinome bei Erstdiagnose

HPV16

Das Durchschnittsalter der Patienten mit HPV16-positiven Tumoren betrug 62,0 ± 10,8 Jahre im Vergleich zu 58,0 ± 10,3 Jahre bei den HPV-negativen Tumoren (nichtsignifikant, n. s.).

In der Gruppe der Patienten mit HPV16-positiven Tumoren befanden sich 26 Männer und 4 Frauen (86,7 % vs. 13,3 %) im Vergleich zu 64 Männern und 8 Frauen (88,9 % vs. 11,1 %) in der Gruppe der HPV16-negativen Tumoren (n. s.).

Bei den Patienten mit HPV16-positiven Oropharynxkarzinomen lag zum Zeitpunkt der Erstdiagnose in einem Fall das Stadium I (3,3 %), in 2 Fällen das Stadium II (6,7 %), in 5 Fällen (16,7 %) das Stadium III und in 21 Fällen (73,2 %) das Stadium IV vor. In einem Fall war eine sichere Zuordnung des Tumorstadiums retrospektiv nicht möglich.

Bei den HPV16-negativen Tumoren befanden sich 7 Patienten im Stadium I (9,7 %), 5 Patienten (6,9 %) im Stadium II, 11 Patienten (15,3 %) im Stadium III und 43 Patienten (68,0 %) im Stadium IV. Bei 6 Patienten war eine sichere Zuordnung des Tumorstadiums retrospektiv nicht möglich.

Die statistische Auswertung ergab keinen signifikanten Zusammenhang zwischen dem Tumorstadium bei Erstdiagnose und dem HPV16-Status (Abb. 3).

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Abb. 3

Tumorstadium der Patienten mit Oropharynxkarzinomen bei Erstdiagnose in Abhängigkeit vom HPV16-Status (n. s.)

Betrachtet man die Tonsillenkarzinome getrennt (Abb. 4), so zeigt sich ein Trend dahingehend, dass der Anteil der Patienten, bei denen bei Diagnosestellung ein Tumorstadium IV vorlag, in der HPV16-positiven Gruppe höher liegt (76,18 % vs. 55,7 %; p < 0,09).

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Abb. 4

Tumorstadium der Patienten mit Tonsillenkarzinomen bei Erstdiagnose in Abhängigkeit vom HPV16-Status (Stadium IVa, IVb, IVc zusammengefasst)

T-Kategorie und Metastasierungsverhalten

In der Gruppe der HPV16-positiven Oropharynxkarzinome lag in 9 Fällen eine T1-Kategorie (30 %) in 10 Fällen eine T2-Kategorie (33,3 %), in 3 Fällen eine T3-Kategorie (10 %) und in 5 Fällen (16,7 %) eine T4-Kategorie vor. Bei 3 Patienten (10 %) war eine sichere T-Klassifikation retrospektiv nicht möglich.

In der Gruppe der HPV16-negativen Oropharynxkarzinome lag in 15 Fällen (20,8 %) eine T1-Kategorie, in 19 Fällen (26,4 %) eine T2-Kategorie, in 15 Fällen (20,8 %) eine T3-Kategorie und in 16 Fällen (22,2 %) eine T4-Kategorie vor. In 7 Fällen (9,72 %) war eine sichere T-Klassifikation retrospektiv nicht möglich.

Die Verteilung der T-Kategorien zeigte keinen signifikanten Unterschied (0,19 > p < 0,6) zwischen beiden Gruppen.

Bei keinem der 102 Patienten mit einem Plattenepithelkarzinom des Oropharynx lag zum Zeitpunkt der Erstdiagnose eine Fernmetastasierung vor.

In der Gruppe der HPV16-positiven Oropharynxkarzinome fanden sich in 25 Fällen (83,3 %) Halslymphknotenmetastasen (N+) im Vergleich zu 49 Fällen (68,0 %) bei den HPV16-negativen Tumoren (p < 0,117). Dieser Trend zu einem gehäuften Auftreten von regionären Lymphknotenmetastasen wird deutlicher, wenn man innerhalb der Oropharynxkarzinome die Tonsillenkarzinome getrennt betrachtet (Abb. 5).

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Abb. 5

Prozentualer Anteil von Patienten mit Halslymphknotenmetastasen bei Patienten mit HPV16-positiven und HPV16-negativen Oropharynxkarzinomen (p < 0,116) sowie Tonsillenkarzinomen (p < 0,016)

Hier findet sich bei den HPV16-positiven Tumoren eine N+-Kategorie bei 18 von 21 Patienten (85,7 %) im Vergleich zu 19 von 35 Patienten (54,3 %) bei den HPV16-negativen Tumoren (p < 0,016).

Alkohol- und Tabakkonsum

Das Rauchverhalten bei Patienten mit HPV16-positiven bzw. -negativen Tumoren ist in Abb. 6 dargestellt. Der Anteil der Raucher/Exraucher mit einem Tabakkonsum von mehr als 10 Packungsjahren unter den Patienten mit HPV16-positiven Plattenepithelkarzinomen des oberen Aerodigestivtrakts betrug 33,3 % im Vergleich zu 71,0 % bei den Patienten mit HPV16-negativen Tumoren (p < 0,0001). Bei 10,3 % bzw. 5,5 % der Patienten lagen keine Angaben zum Tabakkonsum vor (Abb. 6).

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Abb. 6

Tabak- und Alkoholkonsum bei Patienten mit HPV-positiven und HPV-negativen Plattenepithelkarzinomen des Oropharynx (p < 0,0001). PJ Packungsjahre

In der HPV16-positiven Gruppe lag in 17,9 % der Fälle ein täglicher Alkoholkonsum von mehr als 30 g vor im Vergleich zu 52,2 % in der HPV16-negativen Gruppe (p < 0,001). Bei 10,3 bzw. 5,5 % der Patienten lagen keine Angaben zum Alkoholkonsum vor (Abb. 6). Ein kombinierter regelmäßiger Tabak- und Alkoholkonsum (> 10 Packungsjahre und > 30 g Alkohol/Tag) fand sich bei den Patienten mit HPV16-positiven Tumoren in 10,3 % der Fälle im Vergleich zu 44,6 % bei den Patienten mit HPV16-negativen Tumoren (p < 0,0001; Abb. 6).

Diskussion

Die Tatsache, dass ein kausaler Zusammenhang zwischen der Infektion mit onkogenen HPV und der Entstehung eines Zervixkarzinoms besteht, ist seit Langem bekannt und hat mittlerweile zur Entwicklung von präventiven Impfstoffen geführt [38].

Untersuchungen aus den letzten Jahren haben zunehmend Evidenz dafür geliefert, dass onkogene humane Papillomaviren, und hier insbesondere HPV16, auch eine wesentliche Rolle für die Ätiologie von Plattenepithelkarzinomen im Bereich von Mundhöhle, Rachen und Kehlkopf spielen dürften [2, 16, 17, 19, 24].

Mittlerweile wurde weltweit in zahlreichen epidemiologische Studien gezeigt, dass eine transformierende Infektion, vorwiegend mit HPV16, neben dem chronischen Tabak- und Alkoholkonsum einen Hauptrisikofaktor für die Entstehung von Oropharynx- und v. a. von Tonsillenkarzinomen darstellt [16, 19, 24, 25, 34]. Während aus dem europäischen Ausland und den USA mittlerweile zahlreiche Studien vorliegen, wurden bislang nur wenige epidemiologisch orientierte Untersuchungen zu dieser Fragestellung an deutschen Patientenkollektiven veröffentlicht.

Bemerkenswert ist dabei die Tatsache, dass im internationalen Vergleich die Inzidenz HPV-induzierter Plattenepithelkarzinome im Bereich des oberen Atmungs- und Verdauungstrakts insgesamt, aber auch im Hinblick auf die anatomische Tumorlokalisation von Land zu Land deutliche Unterschiede aufweist [19, 24]. Methodische Gründe für dieses Phänomen sind wenig wahrscheinlich, zumal in den veröffentlichten Metaanalysen nur Studien mit vergleichbar zuverlässigen Nachweisverfahren berücksichtigt wurden. Vielmehr dürften die unterschiedlichen Prävalenzen durch populationsspezifische endogene und exogene Faktoren moduliert werden. Nicht zuletzt aus diesem Grund können die Ergebnisse aus dem angloamerikanischen Raum, aber auch aus anderen europäischen Ländern nicht ohne Weiteres auf die Situation in Deutschland übertragen werden. Die rasch zunehmende Inzidenz in einzelnen Ländern [19, 24, 32] und die Tatsache, dass diese Tumoren im Hinblick auf Präventionsmaßnahmen, aber auch im Hinblick auf Therapiemöglichkeiten und Prognose möglicherweise eine Sonderstellung einnehmen [1, 21, 29], machen flächendeckende Untersuchungen in Deutschland dringend erforderlich [12].

Betrachtet man die Inzidenz von HR-HPV-Infektionen im Ulmer Patientenkollektiv, so zeigt sich, dass in Tumorproben von 39 der 223 Patienten, d. h. in 17,49 % der Fälle, HR-HPV-DNA nachweisbar war. Darüber hinaus fand sich in allen Fällen eine Überexpression von p16INK4a im Tumorgewebe.

Hierbei handelte es sich ausschließlich um HPV16-DNA. Weitere HR-HPV-Typen wurden nicht nachgewiesen. Diese Beobachtung überrascht nicht, da man heute davon ausgeht, dass bei den HPV-induzierten Plattenepithelkarzinomen des oberen Aerodigestivtrakts überwiegend eine Infektion mit HPV16 zugrunde liegt [8, 26].

Betrachtet man die Inzidenz HPV16-positiver Tumoren in Abhängigkeit von der anatomischen Tumorlokalisation, so zeigen sich relevante Unterschiede. Eine HPV16-Positivität wurde bei Oropharynxkarzinomen (29,4 %) und speziell bei Tonsillenkarzinomen (37,5 %) im Vergleich zu anderen Tumorlokalisationen signifikant (p < 0,0001) häufiger nachgewiesen. Diese Werte stimmen annähernd mit den Daten einer Metaanalyse von Kreimer et al. [19] überein. Diese Untersuchung, die 60 Studien mit insgesamt 5046 Patienten mit Plattenepithelkarzinomen des oberen Atmungs- und Verdauungstrakts berücksichtigte, ergab, dass bei 35 % aller Oropharynxkarzinome HR-HPV-DNA nachweisbar war. Sie entspricht weitgehend der Einschätzung von Preuss et al. [25], dass derzeit in Deutschland 30–40 % aller Oropharynxkarzinome durch HR-HPV induziert sind. Für andere Länder, wie z. B. für die USA oder Schweden, wurden noch deutlich höhere Werte (40–80 % bzw. bis 90 %) publiziert [24].

Wenn man die Oropharynxkarzinome im Ulmer Patientenkollektiv nach anatomischen Sublokalisationen unterteilt, fällt eine besonders hohe Prävalenz für eine HPV16-Infektion bei den Tonsillenkarzinomen auf. Noch höhere Prävalenzwerte (53 %) fanden Hoffmann et al. [13] in einem norddeutschen Patientenkollektiv. Die Gründe hierfür liegen möglicherweise im speziellen Aufbau des in der Tonsille anzutreffenden retikulierten Epithels, in welchem eine Infektion gerade auch der basalen Zellschichten durch HPV möglich ist. Vor allem die Tonsillenkrypte scheint eine Prädilektionsstelle für eine Infektion mit HR-HPV darzustellen [36].

Der Anteil von 17,5 % HPV16-positiven Tumoren im untersuchten Patientenkollektiv ist unter Berücksichtigung der Tumorlokalisation nicht repräsentativ für die Plattenepithelkarzinome im Bereich des oberen Atmungs- und Verdauungstrakts insgesamt und liegt eher zu hoch. Dies dürfte auf den hohen Anteil an Oropharynxkarzinomen (44,8 %) zurückzuführen sein. Bei zahlenmäßig gleicher Berücksichtigung von Tumoren anderer anatomischer Lokalisationen dürfte der Anteil der HR-HPV-positiven Tumoren schätzungsweise bei 14 % und damit um etwa 10 % niedriger als im internationalen Vergleich liegen [5].

Im Vergleich zu den in internationalen Studien ermittelten Prävalenzen für HR-HPV-positive Mundhöhlen-, Hypopharynx- und Larynxkarzinome liegen die im Ulmer Kollektiv ermittelten Werte ebenfalls niedriger. Dies wird insbesondere bei den Larynxkarzinomen deutlich. Während im Ausland Prävalenzwerte von über 20 % angegeben wurden [5, 19], lag die Prävalenz in unserem Patientengut lediglich bei 2,3 %. Die Gründe für diese Diskrepanz sind bislang unklar. Möglicherweise spielen unterschiedliche populationsspezifische Risikoprofile eine Rolle.

In früheren Untersuchungen wurde festgestellt, dass Patienten mit HR-HPV-positiven Oropharynxkarzinomen im Vergleich zu Patienten mit HR-HPV-negativen Tumoren meist männlich und jünger sind und einen niedrigeren Tabak- und/oder Alkoholkonsum aufweisen [9]. Betrachtet man die Daten der Ulmer Studie, so findet sich hinsichtlich des Alters bei Diagnosestellung zwischen beiden Gruppen kein signifikanter Unterschied. Die Patienten mit HPV16-positiven Tumoren waren im Durchschnitt sogar tendenziell älter.

In beiden Gruppen handelte es sich überwiegend um männliche Patienten. Ähnlich wie in früheren Untersuchungen [3] fand sich ein signifikant niedrigerer Alkohol- und/oder Tabakkonsum bei den Patienten mit virusassoziierten Tumoren. So gaben nur 10,3 % der HPV16-positiven Patienten einen regelmäßigen Alkohol- und Tabakkonsum an (gegenüber 44,6 % im HR-HPV-negativen Kollektiv; p < 0,0001). Aufgrund der retrospektiven Erhebung ist die Aussagekraft der Daten zum Alkohol- bzw. Tabakkonsum begrenzt. Dennoch verdeutlichen sie die Bedeutung der HPV-Infektion als unabhängigen Risikofaktor für Oropharynxkarzinome.

Hinsichtlich des Tumorstadiums fand sich bei unseren Patienten mit Oropharynxkarzinomen keine signifikante Korrelation zum HPV-Status. Betrachtet man die Tonsillenkarzinome getrennt, so zeichnet sich allerdings ein Trend zu fortgeschrittenen Tumorstadien bei Erstdiagnose in der Gruppe der Patienten mit HPV16-positiven Tumoren ab.

Die Tumorgröße zum Zeitpunkt der Diagnosestellung unterschied sich bei Patienten mit HPV-positiven und HPV-negativen Oropharynxkarzinomen nicht. Der Trend zu fortgeschrittenen Tumorstadien bei HPV-Positivität dürfte vielmehr auf eine höhere Metastasierungsrate zurück zu führen sein.

In früheren Untersuchungen wurde bereits beobachtet, dass HPV16-positive Karzinome früher und häufiger metastasieren [10, 14, 17]. Joo et al. [15] wiesen bei metastasierenden Plattenepithelkarzinomen des Oropharynx in 48,1 % der Fälle HR-HPV-DNA nach – im Vergleich zu 12,8 % bei nichtmetastasierten Tumoren. Auch in der vorliegenden Untersuchung zeigte sich bei den HPV16-positiven Oropharynxkarzinomen ein Trend zu einer höheren Metastasierungsrate (83,3 % vs. 68,7 %; p < 0,117). Bei isolierter Betrachtung der Tonsillenkarzinome fand sich sogar eine statistisch signifikant höhere Metastasierungsrate (85,7 % vs. 54,3 %; p < 0,016).

Die Ursachen hierfür sind bislang noch unklar. Man geht derzeit davon aus, dass eine Veränderung zellulärer Adhäsionsmoleküle wesentlich beteiligt ist. Stenner et al. [31] beschrieben bei HPV-assoziierten Oropharynxkarzinomen eine erniedrigte Expression von E-Cadherin bei gleichzeitig gesteigerter nukleärer Translokation von β-Catenin im Primärtumor, ein Phänomen, das bei HPV-negativen Tumoren erst in Lymphknotenmetastasen auftritt. Diese Veränderungen werden unter dem Begriff „epithelial-mesenchymale Transition“ zusammengefasst und begünstigen die Migration und Metastasierung von Tumorzellen [37].

In diesem Zusammenhang erscheint es bemerkenswert, dass HPV16-positive Tumoren trotz einer erhöhten Metastasierungsneigung und häufig fortgeschrittener Tumorstadien bei Erstdiagnose eine günstigere Prognose aufzuweisen scheinen [1, 17, 21, 25, 27, 29]. Eine Auswertung unseres Patientenkollektivs hinsichtlich der Prognose haben wir bislang aus verschiedenen Gründen noch nicht durchgeführt. So erscheint uns der Umfang des Gesamtkollektivs von 100 Patienten mit Oropharynxkarzinomen zu gering. Die Nachbeobachtungszeiträume sind teilweise zu kurz, um eine derartige Aussage zu treffen. Problematisch ist auch die Tatsache, dass es sich bei kritischer Betrachtung um eine heterogene Patientenpopulation handelt. Zum einen unterscheidet sich die Primärtherapie. So können Patienten, bei denen eine primäre Radiochemotherapie durchgeführt wurde, nicht ohne Weiteres mit Patienten, die rein chirurgisch bzw. kombiniert chirurgisch/strahlentherapeutisch behandelt wurden, verglichen werden. Darüber hinaus muss der Einfluss zusätzlicher Risikofaktoren, wie Alkohol- und/oder Tabakkonsum, in Abhängigkeit vom HPV-Status berücksichtigt werden.

Die Prävalenz der HR-HPV-induzierten Plattenepithelkarzinome scheint einer dynamischen Entwicklung zu unterliegen. Chaturvedi et al. [3] zeigten in einer retrospektiven Studie, dass die HR-HPV-Prävalenz bei Oropharynxkarzinomen in einer definierten US-Population von 16,3 % im Zeitraum zwischen 1984 und 1989 auf 72,7 % im Zeitraum zwischen 2000 und 2004 angestiegen ist (p < 0,05). Vergleichbare Untersuchungen an deutschen Patientenkollektiven sind uns nicht bekannt. Auch die vorliegende Untersuchung lässt aufgrund zu kurzer Beobachtungszeiträume und eines zu kleinen Kollektivs keine Rückschlüsse auf steigende Prävalenzen zu. Allerdings lassen die Trends in anderen westeuropäischen Industrienationen, wie z. B. Schweden [24], eine derartige Entwicklung auch in Deutschland erwarten.

Die Ursachen für die Zunahme von HPV-assoziierten Plattenepithelkarzinomen des oberen Atmungs- und Verdauungstrakts in den letzten Jahrzehnten sind bislang noch nicht geklärt. Als Hauptrisikofaktor wird v. a. eine Änderung des Sexualverhaltens diskutiert. Eine Reihe von Untersuchungen lieferten Hinweise dafür, dass eine hohe Promiskuität und insbesondere orogenitale Sexualpraktiken das Risiko für eine Infektion mit HR-HPV signifikant steigern können [6, 7, 27, 30]. Andererseits zeigten verschiedene epidemiologische Studien, dass viele Patienten mit HPV-induzierten Oropharynxkarzinomen nie orogenitale Kontakte praktiziert hatten [6, 20]. Darüber hinaus wurde bei gesunden Männern, die anamnestisch orogenitalen Verkehr angaben, keine statistisch signifikante Zunahme von oralen HPV-Besiedlungen nachgewiesen [20]. Diese Beobachtung spricht dafür, dass offenbar eine individuelle Prädisposition bzw. zusätzliche Risikofaktoren für eine persistierende Infektion mit HPV gegeben sein müssen. Bislang bekannte Risikofaktoren sind ein chronischer Tabakkonsum und sonstige exogene und endogene Faktoren, die mit einer reduzierten lokalen und systemischen Immunsituation einhergehen. Daher sollte aus präventivmedizinischer Sicht zwar durchaus der Stellenwert einer orogenitalen Transmission betont, eine Stigmatisierung der betroffenen Tumorpatienten allerdings unbedingt vermieden werden.

Fazit für die Praxis

  • Infektionen mit HR-HPV stellen neben Alkohol- und Tabakkonsum einen wichtigen Risikofaktor für Plattenepithelkarzinome des oberen Atmungs- und Verdauungstrakts dar. Dies gilt v. a. für Oropharynxkarzinome und insbesondere für Tonsillenkarzinome (Prävalenz 37,5 %). Bei Larynx- und Hypopharynxkarzinomen liegt die Prävalenz einer aktiven HR-HPV-Infektion unter 10 %. Im Vordergrund steht eine aktive Infektion mit HPV16. Andere HR-HPV-Typen waren im untersuchten Patientenkollektiv nicht nachweisbar.

  • Bei Patienten mit HPV16-induzierten Tonsillenkarzinomen liegen zum Zeitpunkt der Diagnose signifikant häufiger Halslymphknotenmetastasen vor. Entsprechend befinden sich die Patienten bei der Erstvorstellung häufig in einem fortgeschrittenen Tumorstadium.

  • Patienten mit HPV16-induzierten Karzinomen weisen einen signifikant niedrigeren Alkohol- und/oder Tabakkonsum auf. Bei Tumorpatienten ohne chronischen Tabak- und Alkoholkonsum muss daher insbesondere ein virusinduziertes Karzinom in Erwägung gezogen werden.

  • HPV-Infektionen können durch den Austausch von Körperflüssigkeiten verursacht werden und sind zu damit zu den sexuell übertragbaren Erkrankungen zu rechnen. Orogenitale Sexualpraktiken, v. a. bei hoher Promiskuität, können anscheinend das Infektionsrisiko erhöhen. Allerdings sind auch andere Übertragungswege vorstellbar. Damit eine aktive Infektion resultiert, sind wahrscheinlich zusätzliche Risikofaktoren, die mit einer reduzierten Immunsituation einhergehen, erforderlich.

  • Die steigende Prävalenz HPV-induzierter Oropharynxkarzinome im Ausland und die Tatsache, dass für diese Tumoren besondere Möglichkeiten zur Prävention, z. B. in Form von Impfungen, möglich sind, erfordern auch in Deutschland flächendeckende epidemiologische und klinische Studien. Die im Ausland erhobenen Daten sind nicht ohne Weiteres auf die Situation in Deutschland übertragbar.

Interessenkonflikt

Der korrespondierende Autor gibt für sich und seine Koautoren an, dass kein Interessenkonflikt besteht.

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