HNO

, Volume 58, Issue 12, pp 1156–1162

Aktueller Stellenwert der Induktionschemotherapie

ASCO-Kongress 2010

Authors

    • Klinik und Poliklinik für Hals-, Nasen- und OhrenheilkundeUniversitätsklinik Hamburg-Eppendorf
  • F. Reitmeier
    • Klinik und Poliklinik für Hals-, Nasen- und OhrenheilkundeUniversitätsklinik Hamburg-Eppendorf
  • R. Knecht
    • Klinik und Poliklinik für Hals-, Nasen- und OhrenheilkundeUniversitätsklinik Hamburg-Eppendorf
Leitthema

DOI: 10.1007/s00106-010-2201-z

Cite this article as:
Mumme, A., Reitmeier, F. & Knecht, R. HNO (2010) 58: 1156. doi:10.1007/s00106-010-2201-z
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Zusammenfassung

Ziel der primär systemischen Induktionschemotherapie ist neben dem Organerhalt das Downstaging des Tumors zur Verbesserung der Resektabilität und Reduzierung des Operationsrisikos. Nicht nur eine Verlängerung der Überlebenszeit, sondern auch der Anspruch auf gleichzeitige Verbesserung der Lebensqualität in der Behandlung von Patienten mit Karzinomen der Kopf-Hals-Region (HNSCC) haben eine Weiterentwicklung der bisherigen Therapieverfahren erforderlich gemacht. Enttäuschende Ergebnisse verhinderten den Durchbruch der PF-Therapie (Cisplatin und 5-Fluorouracil, 5-FU). Neuere Ansätze mit Docetaxel, Cisplatin und 5-FU (TPF) als Dreifachkombination sowie die zusätzliche Erweiterung um biologische Targets in Studiendesign lassen Hoffnung schöpfen. So hat sich die Kombination aus TPF als Standardregime der Induktionschemotherapie etablieren können.

Schlüsselwörter

KarzinomKopf-Hals-RegionInduktionschemotherapieBiologische TargetsTaxane

The current value of induction chemotherapy

ASCO congress 2010

Abstract

The aim of systemic induction chemotherapy is organ preservation and tumor downstaging to improve resectability and reduce surgical risk. Not only the prolongation of overall survival but also the entitlement to a better quality of life during the treatment of patients with head and neck squamous cell cancer (HNSCC) have made changes to current treatment regimes necessary. Disappointing results prevented the breakthrough of PF therapy (cisplatin and 5-fluorouracil, 5-FU). New approaches using docetaxel, cisplatin and 5-FU (TPF) as a triple combination as well as the additional extension of novel biological targets within study designs are cause for fresh hope. Thus, the TPF combination has been established as the standard induction chemotherapy regime.

Keywords

CarcinomaHead and neckChemotherapy, inductionBiological targetsTaxanes

Multimodale Kombinationstherapien und individualisierte Therapieschemata spielen auch in diesem Jahr auf dem ASCO-Kongress 2010 in der Behandlung von Patienten mit Kopf-Hals-Tumoren eine wichtige Rolle. So sollte die Entscheidung der Therapiestrategie individuell gemäß der aktuellen Studienlage, der jeweiligen Tumorerkrankung sowie anhand der allgemeinen Voraussetzungen des Patienten gestellt werden. Eine ausführliche Aufklärung des Patienten über Toxizitäten und Nebenwirkungen ist unabdingbar und für die Compliance immens wichtig. Die aktuellen Studienlagen zeigen außerdem, dass bei der Mehrzahl der Patienten mit Kopf-Hals-Tumoren erst in lokal fortgeschrittenen Stadien die Erkrankung diagnostiziert wird [1].

Nicht nur der Wunsch nach Organerhalt, sondern auch lokal inoperable Tumoren und ein hohes Rezidivrisiko nach Resektion haben das Konzept der Induktionschemotherapie als kurative wie auch palliative Therapieoption etabliert. Weichensteller bei Operabilität sind folgende Kriterien:
  • Therapieansprechen führt zur definitiven konservativen Therapie,

  • Therapieversager werden zügig der Salvage-Op. zugeführt.

Die Zahl der Neuerkrankungen an einem Kopf-Hals-Tumor liegt in Deutschland bei über 10.000 Menschen pro Jahr. Seit Einführung der Induktionschemotherapie vor fast 25 Jahren konnte durch die Erweiterung mit Taxanen zu Cisplatin und 5-Fluorouracil (5-FU) als Dreifachtherapie eine vielversprechende Behandlungsalternative eingeführt werden.

An einem Kopf-Hals-Tumor erkranken über 10.000 Menschen in Deutschland pro Jahr neu

Die Induktionschemotherapie wird heute standardmäßig mit dem TPF-Regime, der 3er-Kombination aus Docetaxel, Cisplatin und 5-FU durchgeführt. Ein weiteres Konzept aktueller klinischer Studien besteht in der Addition von Cetuximab zu TPF bzw. im Ersetzen von 5-FU durch den Antikörper.

Die Rolle der Induktionschemotherapie bei der primären Radiotherapie (RT)/Radiochemotherapie (RCT) wird im Folgenden dargelegt.

Induktionschemotherapie

Anfänge

Die Beobachtungen der Ansprechbarkeit von Kopf-Hals-Tumoren auf cisplatinhaltige Chemotherapien legten Anfang der 1970er-Jahre den Grundstein der Induktionschemotherapie [2]. Rasch wurden erste Studien zum Vergleich der Induktionschemotherapie vor der operativen Therapie mit anschließender RT zur alleinigen Operation mit folgender RT initiiert [3]. In den 1980er-Jahren folgten dann erste Untersuchungen zu Cisplatin und 5-FU mit guten Ansprechraten [4, 5]. Diese Kombination stellte in den folgenden Jahren für die meisten Studien das bevorzugte Regime der Induktionschemotherapie dar.

Ziel dieses Behandlungsregimes war es, bei noch nicht vorbehandelten Patienten in einem noch gut vaskularisierten Tumorgewebe höhere Chemotherapiekonzentrationen zu erreichen. Bekannte Studien hierzu waren zumeist Larynxerhaltungsstudien wie die der Veterans Affair Laryngeal Cancer Study Group (VALCSG; [6]), der European Organization for Research and Treatment of Cancer (EORTC; [7]) und der Radiation Therapie Oncology Group (RTOG 91–11; [8], Tab. 1).

Tab. 1

Einzelne Studien zur Induktionschemotherapie vor Einführung der Taxane

Studie

(Lokalisation)

Studienarme

(Patientenanzahl)

Ansprechrate

(%)

Gesamtüberleben in %

(Dauer in Jahren)

RTOG 91–11

(Glottis und Supra-glottis)

PF → RT (n=173)

RCT (n=172)

RT (n=173)

61

78

56

56 (5)

56 (5)

56 (5)

VALCSG

(Larynx)

PF → RT (n=166)

Op. → RT (n=166)

85

n. d.

68 (2)

68 (2)

EORTC

(Hypopharynx)

PF → RT (n=100)

Op. → RT (n=94)

86

n. d.

57 (3)

43 (3)

RTOG 91–11 Radiation Therapie Oncology Group; VALCSG Veterans Affair Laryngeal Cancer Study Group; EORTC European Organization for Research and Treatment of Cancer; n. d. Nicht durchgeführt (Induktionschemotherapie wurde nicht durchgeführt); PF Cisplatin und 5-Fluorouracil; RT Radiotherapie; RCT Radiochemotherapie; Op. operative Therapie.

Allerdings konnte das Behandlungskonzept, das auf Cisplatin und 5-FU basierte, aufgrund der fehlenden Steigerung in der Gesamtüberlebenszeit nicht überzeugen, sodass weiterführende Studien erforderlich wurden.

Wandel

Mit Einführung der Taxane Paclitaxel und Docetaxel wurde das Behandlungskonzept der Induktionschemotherapie erweitert. Paclitaxel, eine in der pazifischen Eibe vorkommende Substanz, greift in den Zellzyklus der G2-M-Phase ein und verursacht durch Bindung an β-Tubulin den Zelltod. Sowohl Paclitaxel als auch das semisynthetische Taxoid Docetaxel zeigten bereits in den Phase-I- und -II-Studien erfolgversprechende Ergebnisse in der Behandlung von Patienten mit Kopf-Hals-Tumoren [9, 10, 11, 12].

Neben einer guten Verträglichkeit in Kombination mit Cisplatin und 5-FU konnten erste Anzeichen der Effektivität die Einführung der Dreifachtherapie als TPF (Docetaxel, Cisplatin und 5-FU) sowie PPF (Paclitaxel, Cisplatin und 5-FU) vorantreiben.

Eine Auflistung wichtiger Studien mit TPF-Regime für die Induktionschemotherapie ist in Tab. 2 gegeben. Mit der TAX-323-Studie wurden bereits 2007 Daten zur Überlegenheit von TPF- Schemata für die Induktionschemotherapie gegenüber einer alleinigen PF-Induktionschemotherapie veröffentlicht [13]. Auch Hitt et al. [14] berichteten, dass eine höhere Rate an kompletten Remissionen und ein verlängertes Gesamtüberleben durch PPF im Vergleich zu PF erzielt wurden.

Tab. 2

Studien zur Induktionschemotherapie mit Taxanen

Studie

Studienarme

(Patientenanzahl)

Ansprechrate

(%)

Gesamtüberleben (Median)

TAX 323

TPF (n=177)

PF (n=246)

68

54

18,8

14,5

TAX 324

TPF (n=255)

PF (n=246)

72

64

71

30

Hitt

PPF (n=189)

PF (n=193)

80

68

43

37

TPF Docetaxel, Cisplatin und 5-FU; PF Cisplatin und 5-FU; PPF Paclitaxel, Cisplatin und 5-FU.

Aktuelle Daten zur Klärung des Stellenwerts einer Induktionschemotherapie zur Therapie von lokal fortgeschrittenen Larynx- oder Hypopharynxkarzinomen im Stadium III oder IV, die potenziell Kandidaten für eine Laryngektomie waren, wurden die Langzeitergebnisse der TAX-324-Phase-III-Studie beim ASCO-Kongress präsentiert.

Die bereits 2007 von Posner et al. [15] veröffentlichte Phase-III-Studie TAX 324 wies mit dem TPF-Regime (Docetaxel 75 mg/m2, Cisplatin 100 mg/m2 und 5-FU 1000 mg/m2) vor kombinierter RCT einen signifikanten Überlebensvorteil im direkten Vergleich zur traditionellen Induktionschemotherapie mit PF (Cisplatin 100 mg/m2 und 5-FU 1000 mg/m2) auf.

Auch die aktuell veröffentlichten Langzeitergebnisse der TAX-324-Studie [16] bestätigten eine 26%ige Verbesserung der Gesamtüberlebenszeit von TPF vs. PF nach einer Nachbeobachtungszeit von 5 Jahren. Dieser Effekt wurde insbesondere bei älteren Patienten mit einem Alter über 55 Jahren und bei Patienten mit einem Oropharynxkarzinom nachgewiesen. Im Vergleich dazu scheinen jüngere Patienten von der Dreifachtherapie nicht zu profitieren.

Nur geringe Beachtung erhielt bisher eine Kostenanalyse der Induktionschemotherapie

Nur geringe Beachtung erhielt bisher eine Kostenanalyse und Untersuchung zur gesundheitsbezogenen Lebensqualität der Induktionschemotherapie. Die Arbeitsgruppe um Parthan et al. [17] zeigt anhand von Daten aus der TAX-324-Studie die Kosteneffektivität der Induktionschemotherapie in Großbritannien aus wirtschaftlicher Sicht. Der Gesundheitsstatus wurde nach WHO-Kriterien beurteilt. Therapieerfolge und klinische Parameter wurden aus den Studiendaten ermittelt. Daten über Ressourcennutzen und Behandlungskosten wurden aus der Literatur gewonnen. Ein Patient unter TPF-Induktionschemotherapie gewinnt 4,1 Quality Adjusted Life Years (QALYs) bzw. qualitätskorrigierte Lebensjahre vs. 2,0 QALYs unter PF-Therapie. Korrespondierend zeigten sich Lebenszeitkosten von 32,44 Pfund Sterling (etwa 38,20 EUR) zu 28,72 Pfund Sterling (etwa 33,82 EUR). Die Kosten pro gewonnenem QALY für TPF vs. PF waren 1782 Pfund Sterling (2098 EUR).

Die weiterhin noch ausstehenden Langzeitergebnisse zur Frage der Vergleichbarkeit der TPF-Induktionschemotherapie mit anschließender RCT gegenüber der alleinigen RCT hinsichtlich der lokoregionären Tumorkontrolle, des tumorfreien Überlebens, der Lebensqualität, des Gesamtüberlebens sowie der Toxizität wurde auf dem diesjährigen ASCO-Kongress im Rahmen einer Network-Metaanalyse von McGhie [18] genauer betrachtet. Hinsichtlich des Gesamtüberlebens und des tumorfreien Überlebens zeichnete sich ein Vorteil des TPF-Regimes ab. Eine erhöhte Toxizität der TPF-Therapie wurde im Vergleich zu den anderen Therapieansätzen nicht nachgewiesen.

Auch die Arbeitsgruppe um Haddad et al. [19] veröffentlichte mit der multizentrischen Phase-III-Paradigmen-Studie Daten von 145 Patienten, in der sie die Induktionschemotherapie mit Docetaxel, Cisplatin und 5-FU gegenüber der alleinigen RCT verglich. Ein relevanter Unterschied in der Toxizität zwischen der TPF-Therapie und der RCT wurde nicht nachgewiesen. Weitere Ergebnisse bezüglich des klinischen Verlaufs in dieser Phase-III-Studie stehen noch aus.

Integration von biologischen Targets

Aufgrund von vielversprechenden Daten galt beim diesjährigen ASCO-Meeting der Kombination aus taxanhaltiger Chemotherapie mit biologischen Strategien ein großes Interesse. Klinische Studien beschäftigen sich derzeit insbesondere mit der Ergänzung der bisherigen Induktionschemotherapie durch Cetuximab. Zusätzlich gibt es Ansätze, das 5-FU, eine Säule des TPF-Schemas, durch Cetuximab zu ersetzen. Diese Kombination wird auch TPE genannt, wobei das E für Erbitux, den Handelsnahmen von Cetuximab, steht.

Es gibt Ansätze, 5-FU, eine Säule des TPF-Schemas, durch Cetuximab zu ersetzen

Hinsichtlich dieses neuen Therapiekonzepts wurden von Ferris et al. [20] aktuelle Ergebnisse zu Überlebensdaten inklusive einer Untersuchung auf humane Papillomviren (HPV-Analyse), Spättoxizitäten und Quality-of-Life-Daten veröffentlicht. Der Behandlungsplan bestand aus 3 Zyklen einer Induktionschemotherapie (75 mg/m2 Docetaxel (Tag 1), 75 mg/m2 Cisplatin (Tag 1), 250 mg/m2 Cetuximab Tag 1, 8, 15 nach einer initialen Dosis von 400 mg/m2 an Tag 1 des Zyklus 1) und einer nachfolgenden, normofraktionierten Radiatio (2 Gy/Tag, ad 70 Gy in 7 Wochen) mit konkomitanter Chemotherapie (Cisplatin 30 mg/m2 und Cetuximab 250 mg/m2 wöchentlich). Nach Abschluss dieser Therapie folgte eine Erhaltungstherapie mit wöchentlicher Cetuximabgabe über 6 Monate. Das progressionsfreie Überleben („progression-free survival“, PFS) betrug nach 2 Jahren 70% (n=27) und nach 3 Jahren 67% (n=26). Das Gesamtüberleben („overall survival“, OS) betrug sowohl nach 2 als auch nach 3 Jahren 77% (n=30). Zwölf Patienten (31%) erlitten ein Rezidiv, wovon 8 Patienten (21%) lokoregionale Metastasen und 4 Patienten (10%) Fernmetastasen aufwiesen. Für HPV wurde keine Assoziation mit PFS oder OS festgestellt (67% HPV-positive Proben von 27 zur Evaluation zur Verfügung stehenden Patienten). An Spättoxizitäten wurden 2 Grad-2-Neuropathien, eine Chondronekrose und ein Grad-3-Larynxödem beschrieben. Drei Monate nach der Therapie wurde ein Minimum der subjektiven Lebensqualität anhand eines Fragebogens ermittelt, während nach 12 Monaten wieder der Ausgangswert der individuellen Lebensqualität erreicht wurde.

Abgewandelte Behandlungstrategien des Induktionsschemas präsentierte Wanebo et al. [21] aus der Gruppe um Arlene A. Forastiere mit Daten einer Phase-II-Studie, in der die Verträglichkeit der Kombinationstherapie aus Cetuximab, Paclitaxel und Carboplatin (6 Zyklen) und anschließender RCT (bestehend aus Cetuximab, Paclitaxel und Carboplatin sowie täglicher Radiatio, 50 Gy in 6 Wochen) im Anschluss an die Induktionschemotherapie untersucht wurde. Rebiopsien nach Induktionschemotherapie erfolgten bei klinisch kompletter Remission in Woche 8 sowie bei Tumorpersistenz nach RCT in Woche 14. Bei kompletter Remission erhielten die Patienten eine Gesamtdosis von 68–72 Gy und bei Therapieversagen eine Salvage-Op.

Von anfänglich 74 in die Studie aufgenommenen Patienten erhielten 70 die Induktionschemotherapie und 68 Patienten im Anschluss die weitere RCT. Zur Auswertung standen letzten Endes Daten von 63 Patienten zur Verfügung. Nach der Induktionschemotherapie wurde bei 41 Patienten (59%) eine klinisch komplette Remission (CR) erreicht, die sich in der Biopsie bei 24 Patienten histopathologisch bestätigte (pathologisch komplette Remission, pCR: 59%). In Woche 14 war zudem bei 33 von 34 Patienten die histopathologische Rebiopsie negativ (97%). Insgesamt wurde somit bei 57 von 60 rebiopsierten Patienten eine pCR (95%) nachgewiesen. Die 34 Patienten, die in Woche 14 biopsiert wurden, erhielten eine Neck-Dissection, wobei bei 11/34 Patienten histopathologisch noch Tumorzellen nachweisbar waren. Die „primary disease control“ lag nach 2 Jahren bei 83%, das OS bei 97% nach einem Jahr und bei 82% nach 2 Jahren. Das PFS lag nach einem Jahr bei 82%, nach 2 Jahren bei 66%.

Weitere Studien müssen klären, ob bei Patienten im kurativen Setting die Induktionschemotherapie durch Zugabe von Cetuximab (C-TPF) eine Verbesserung der Prognose und Lebensqualität mit einem überschaubaren Toxizitätsrisiko bewirkt. Bisherige Ergebnisse scheinen dieses aber zu unterstützen. Inwieweit jedoch der Nutzen des Patienten durch diese Therapie den finanziellen Mehraufwand rechtfertigt, bleibt abzuwarten.

In der Behandlung von rezidivierenden und/ oder metastasierten HNO-Karzinomen ist die Kombination von Cetuximab mit Chemotherapie mit sehr guten Ergebnissen bereits etabliert.

Anwendung bei Nasopharynxkarzinomen

Auch dieses Jahr wurden weitere Ergebnisse auf dem ASCO-Kongress zur Induktionschemotherapie bei Nasopharynxkarzinomen vorgestellt. Numico et al. [22] führte eine Studie mit Carboplatin, Paclitaxel und gleichzeitiger RT bei Patienten mit fortgeschrittenem Nasopharynxkarzinom durch. In dieser Studie erhielten 30 Patienten Carboplatin (AUC 6) und Paclitaxel (Taxol; 175 mg/m2) am 1. Tag für insgesamt 3 Zyklen. An die Induktionschemotherapie schloss sich die wöchentliche Gabe von Carboplatin (AUC 1) mit Paclitaxel (60 mg/m2) und gleichzeitiger konventioneller RT (70 Gy) an. Die Ansprechraten auf die Induktionschemotherapie waren wie folgt: „complete response“ 33%, „partial response“ 60% und 6,6% „stable“ bzw. „progressive disease“ sowie nach erfolgter CT plus RT: „complete response“ 87% und „partial response“ 13%. Nach der mittleren Nachbeobachtungszeit von 49 Monaten wurde ein tumorfreies 5-Jahres-Überleben von 75% und ein Gesamtüberleben von 80% nachgewiesen. Die Toxizitäten nach Induktionschemotherapie bestanden aus Neutropenie (83%), Thrombozytopenie (13%), Anämie (10%) und Mukositis (6,6%). Nach RCT traten auf: Neutropenie (63%), Thrombozytopenie (10%), Anämie (17%), Mukositis (G3 54%, G4 16%), Hautschäden (23%) und Neurotoxizität (10%).

Die Behandlung von fortgeschrittenen Nasopharynxkarzinomen mit einer Induktionschemotherapie stellt eine gute Behandlungsstrategie zur Verbesserung der lokoregionalen Tumorkontrolle, der Verbesserung der Überlebenszeit und Reduzierung von Fernmetastasierung dar.

Fazit für die Praxis

  • Die Auswahl des geeigneten Behandlungsregimes eines Patienten sollte immer durch ein interdisziplinäres Team in Abhängigkeit von der Tumorlokalisation, der aktuellen Studienlage und dem Allgemeinzustand des Patienten erfolgen.

  • Bei Indikation zur Induktionschemotherapie sollte diese nach aktuellem Stand aus der Dreifachkombination mit TPF (Docetaxel, Cisplatin und 5-FU) bestehen.

  • Die Erweiterung der neoadjuvanten Therapie von Kopf-Hals-Tumoren durch biologische Targets wurde in mehreren Studien positiv bewertet.

Interessenkonflikt

Der korrespondierende Autor gibt an, dass kein Interessenkonflikt besteht.

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