HNO

, Volume 56, Issue 1, pp 27–36

Update zur Physiologie und Pathophysiologie des Innenohrs

Pathomechanismen der sensorineuralen Schwerhörigkeit
  • N. Strenzke
  • D. Pauli-Magnus
  • A. Meyer
  • A. Brandt
  • H. Maier
  • T. Moser
Leitthema

DOI: 10.1007/s00106-007-1640-7

Cite this article as:
Strenzke, N., Pauli-Magnus, D., Meyer, A. et al. HNO (2008) 56: 27. doi:10.1007/s00106-007-1640-7

Zusammenfassung

Die Schwerhörigkeit ist die häufigste humane Sinnesbehinderung. Der sensorineuralen Schwerhörigkeit (SNSH), auf die etwa 70% der Schwerhörigkeiten entfallen, liegen verschiedene pathologische Veränderungen im Innenohr und im Hörnerv zugrunde. Die individuelle Beeinträchtigung durch die SNSH und der Erfolg einer apparativen Rehabilitation hängen kritisch von den zugrunde liegenden Pathomechanismen ab. In dieser Übersicht stellen wir aktuelle Erkenntnisse über die zelluläre Pathophysiologie der SNSH vor, die überwiegend aus Studien an Mauslinien mit gezielten genetischen Modifikationen gewonnen wurden. Zuerst werden interessante Einsichten aus Experimenten von Mausmutanten mit spezifischen Defekten der kochleären Ionenhomöostase oder Verstärkung dargestellt. Wir wenden uns dann ausführlich krankhaften Veränderungen der afferenten Synapse der inneren Haarzellen (auditorische Synaptopathie) und des Hörnerven (auditorische Neuropathie) zu. Beide nosologischen Entitäten haben in den letzten Jahren auch große klinische Beachtung gefunden. Diesen SNSH-Varianten ist die gestörte zeitliche Verarbeitung von Schallsignalen gemeinsam. Daraus resultiert ein besonders schlechtes Sprachverständnis, dessen Störung oft über das von der Tonschwelle erwartete Maß hinausgeht. Das Ausmaß der Schwerhörigkeit reicht von milden Formen mit Defizit ausschließlich in der zeitlichen Verarbeitung von Schallsignalen bis hin zur Taubheit. Dabei sind otoakustische Emissionen als Zeichen einer normalen kochleären Verstärkung zumindest initial häufig zu beobachten.

Zusammenfassend kann gesagt werden, dass gut charakterisierte Tiermodelle unser pathophysiologisches Verständnis der SNSH vertiefen. Sie leisten wertvolle Hilfe bei der Etablierung neuer audiologischer Protokolle zur Differenzierung der einer individuellen SNSH zugrunde liegenden Pathomechanismen. Auf diese Weise tragen sie zur gezielten Diagnostik und Rehabilitation von SNSH-Patienten bei.

Schlüsselwörter

Auditorische Synaptopathie Auditorische Neuropathie Mausmodell Haarzellen Kochleäre Ionenhomöostase Verstärkung 

Update on physiology and pathophysiology of the inner ear

Pathomechanisms of sensorineural hearing loss

Abstract

Hearing impairment is the most common form of human sensory deficit. The most frequent form, sensorineural hearing loss (SNHL), which accounts for approximately 70% of cases, encompasses various pathologies in both the inner ear and the auditory nerve. The individual hearing impairment and its outcome following aiding with hearing devices critically depend on the underlying disorder. Here recent progress in our understanding of the cellular mechanisms of SNHL in genetically engineered mouse models is reviewed. First, insights gained from models for specific defects in cochlear sound amplification and ion homeostasis are discussed followed by a focus on disorders of the inner hair cell synapses (auditory synaptopathy) and the auditory nerve (auditory neuropathy). Both nosological entities have also attracted substantial clinical interest in recent years and share an impaired temporal processing of auditory stimuli. This results in poor speech recognition, often out of proportion to the pure tone threshold. Hearing loss can range from mild variants with exclusive deficits of temporal processing to complete deafness. At least initially, signs of normal outer hair cell function such as evoked otoacoustic emissions can be found.

In summary, well-characterized animal models allow us to refine our pathophysiological understanding of SNHL and offer invaluable help in defining toolboxes for investigating the mechanism(s) underlying the SNHL of affected individuals. Together, this will contribute to custom-tailored diagnostics and rehabilitation of SNHL patients.

Keywords

Auditory synaptopathy Auditory neuropathy Mouse model Auditory hair cells Cochlear ion homeostasis Otoacoustic emissions 

Mausmodelle waren und sind von großem Nutzen für die Erforschung von Entwicklung, Funktion und Pathologie des auditorischen Systems [13, 41, 59]. Erst die an diesen Modellen möglichen invasiven Untersuchungen erlauben die genaue Beschreibung der vorliegenden Pathologie, die die klassischen Vorstellungen der Innenohrpathologie [52] vertieft und ggf. revidiert. Diese grundlagenwissenschaftlichen Arbeiten haben zur Verfügbarkeit von Testorganismen mit sehr homogenen pathophysiologischen Eigenschaften geführt. So können wir nun Mauslinien untersuchen, die bei vergleichbarem genetischen Hintergrund spezifische Störungen wie z. B. eine Dysfunktion der kochleären Ionenhomöostase, der Haarzelltransduktion, der Elektromotilität der Haarzellen, der synaptischen Transmission oder der neuronalen Erregungsbildung und -leitung aufweisen.

Die an Tiermodellen gewonnenen Erkenntnisse sind wichtig für die Weiterentwicklung der audiologischen Diagnostik am Menschen

Anhand dieser Linien sind beispielsweise die Entwicklung und Validierung von elektrophysiologischen Tests zur Differenzialdiagnose der Schwerhörigkeit [43] möglich. Dabei ergaben sich bereits überraschende neue Einsichten, die uns zur Revision bisheriger pathophysiologischer Vorstellungen von der humanen Schwerhörigkeit geführt haben. So wurden etwa bei milden Störungen der synaptischen Übertragung [24] oder neuronalen Erregungsbildung [26, 42] graduell veränderte akustisch evozierte Potenziale (AEP) nachgewiesen, die in dieser Form nicht mit den Pathomechanismen vereinbar schienen ([22, 29, 37]). Solche an Tiermodellen gewonnenen Erkenntnisse sind unverzichtbar für die Weiterentwicklung der audiologischen Diagnostik am Menschen, insbesondere zur Untersuchung der audiologisch bislang schwer zugänglichen Erkrankungsgruppe der auditorischen Synaptopathie/Neuropathie [37]. Trotz des verschiedenen Frequenzbereichs des Hörens bei Maus (1–100 kHz) und Mensch (0,02–20 kHz) sind die Mechanismen der Innenohrfunktion vergleichbar, sodass wir nach Transposition der Testfrequenzen von einer weitgehenden Übertragbarkeit der Protokolle auf den Menschen ausgehen.

Defekte der kochleären Ionenhomöostase

Die Bedeutung der Ionenhomöostase im Innenohr wird durch den M. Ménière und die hohe Prävalenz von Mutationen im GJB2-Gen [kodiert für das „Connexin (Cx) 26 Gap Junction Protein“] bei der nichtsyndromalen, autosomal-rezessiv vererbten Schwerhörigkeit verdeutlicht. Die beteiligten Mechanismen:
  • aktive Kaliumsekretion in der Stria vascularis,

  • Kaliumefflux aus den Haarzellen und

  • Kalium-Recycling zur Stria vascularis über epitheliale und mesenchymale „Gap-junction-Systeme“ (Abb. 1)

wurden in den vergangenen Jahren in einer Serie von eleganten Mutageneseexperimenten gut charakterisiert (Übersichten in [67, 69]). Einige der bei humaner Schwerhörigkeit defekten Gene tragen kritisch zur Kaliumhomöostase der Kochlea bei (Abb. 1). Dabei handelt es sich um Kaliumkanäle in Stria vascularis oder Haarzellen (Übersicht in [19, 20]), Gap-junctions zwischen epithelialen Stützzellen bzw. Fibrozyten (interzelluläre Kanäle, Abb. 1, Übersichten in [67, 69]) sowie Chloridkanäle und Ionentransporter (Übersicht in [21]). Häufig findet man einen ausgeprägten Hörverlust von weit über 50 dB, den Verlust von otoakustischen Emissionen, eine reduzierte endolymphatische Kaliumkonzentration und eine starke Reduktion bzw. einen Verlust des endokochleären Potenzials. Der Zeitverlauf der schließlich resultierenden Innenohrdegeneration variiert zwischen den verschiedenen Tiermodellen.

Der Kaliumkreislauf in der Kochlea und die kochleäre Verstärkung werden schematisch in Abb. 1 dargestellt: Die Stria vascularis produziert die kaliumreiche Endolymphe und ist damit verantwortlich für die Generation des endokochleären Potenzials. Die Stereozilien der äußeren Haarzellen werden durch die aufgrund der Wanderwelle auftretenden Scherkräfte zwischen Basilar- und Tektorialmembran ausgelenkt, mechanosensitive Transduktionskanäle (molekulare Identität für Säugetiere noch ungeklärt) werden geöffnet, und es strömen Kationen (vor allem Kalium) in die Zelle ein. Die Depolarisation der äußeren Haarzellen bewirkt Konformationsänderungen des Motorproteins Prestin, was zu einer Längenänderung der Zelle (linke Einschubabbildung) und damit zu einer aktiven Verstärkung der Wanderwelle führt. Möglicherweise tragen außerdem aktive Bewegungen des Haarbündels zur kochleären Verstärkung bei. Intrazelluläres Kalium wird während der Repolarisationsphase über KCNQ4-Kanäle in den umgebenden Perilymphraum abgegeben und von dort über Transportsysteme in die umgebenden Stützzellen aufgenommen. Es diffundiert dann über die voneinander getrennten Gap-junction-Systeme der Stützzellen (epithelial) und der Fibrozyten (mesenchymal) in die Stria vascularis zurück, wo erneut eine Sekretion stattfindet. Für mehrere Elemente des Kaliumkreislaufs (z. B. Ionenkanäle, -pumpen) wurde ein zur Schwerhörigkeit führender Defekt demonstriert (rote Kästchen).

Abb. 1

Kaliumkreislauf in der Kochlea und kochleäre Verstärkung (ÄHZ äußere Haarzellen, IHZ innere Haarzellen, TM Tektorialmembran). Erläuterungen s. Text

Wir gehen hier beispielhaft nur auf neue Erkenntnisse über die häufigen durch Gap-junction-Defekte bedingten genetischen Schwerhörigkeiten ein, die in einigen Ländern etwa die Hälfte der Fälle mit prälingualer, nichtsyndromaler Schwerhörigkeit ausmachen.

Das Fehlen der Gap-junction-Untereinheiten Connexin 26 oder 30 führt zu progressiver Schwerhörigkeit und schließlich zur Taubheit (Cx26: [6]; Cx30: [62]).

Diese beiden Connexine formen in der Kochlea vermutlich heteromere Gap-junctions (z. B. [27]), sodass der interzelluläre Austausch von Ionen und anderen Molekülen durch beide Connexine definiert wird [69]. Die Studien an den Deletionsmutanten belegen die Bedeutung der Connexine für die kochleäre Funktion und deuten auf eine Störung des Kalium-Recyclings (Reduktion des endolymphastischen Potenzials und Kaliumkonzentration) hin. Es verbleiben jedoch noch viele ungeklärte Aspekte. Die Cx26-Mutante mit ausschließlicher Deletion des Gens im epithelialen Gap-junction-Netzwerk des Corti-Organs zeigt eine frühe Degeneration im Bereich der inneren Haarzellen, die an eine exzitotoxische Schädigung denken lässt [6].

Obwohl die häufigsten humanen Cx26-Mutationen ebenfalls zum Verlust der Connexin-Expression führen, ist die Phänotyp-Genotyp-Korrelation beim Menschen weit weniger einheitlich. Dies gilt selbst für Patienten mit identischer Mutation (z. B. für die besonders prävalente 35DelG-Deletion, [38]). Der Verlust von Cx30 kann im Mausexperiment offenbar vollständig durch eine artifiziell vermehrte Expression von Cx26 kompensiert werden [1], während die natürliche Cx26-Gen-Dosis dazu nicht ausreicht. Diese Beobachtung ist sehr interessant, zeigt sie doch, dass eine Hochregulation des intakten Gens den kochleären Defekt kompensieren kann und somit einen therapeutischen Ansatz darstellt. Das Umkehrexperiment steht noch aus. Neben dem Proteinverlust wurden auch Mutationen beschrieben, die offenbar zu einer Funktionseinschränkung der Gap-junctions, wie etwa einer selektiven Einschränkung der metabolischen Kopplung, führen [3].

Defekte der kochleären Verstärkung

Die Übertragung von Schall auf das Innenohr führt aufgrund der anatomischen Gegebenheiten zur passiven Ausbildung einer Wanderwelle auf der Basilarmembran, deren örtliches Maximum von der Frequenz des Ausgangsreizes abhängt [65]. Die Aktivität der äußeren Haarzellen bedingt eine nichtlineare Verstärkung schwacher Wanderwellen am Ort ihres Maximums um bis zu 50 dB. Neben der Prestin-vermittelten somatischen Motilität der äußeren Haarzellen werden aktive Bewegungen des Haarbündels als Mechanismus der kochleären Verstärkung angeführt (Übersicht in [12]). Die Debatte über die Bedeutung der somatischen und stereoziliären Motilität ist noch nicht endgültig entschieden. Unabhängig vom genauen Mechanismus entstehen bei dieser zellulär getriebenen, aktiven mechanischen Verstärkung auch die otoakustischen Emissionen, die daher als objektives diagnostisches Kriterium für die Intaktheit der Verstärkermechanismen im Innenohr dienen. Die Verstärkung durch die äußeren Haarzellen kann über die olivokochleären Efferenzen reguliert und so z. B. an Umgebungsschallpegel angepasst werden [16].

Otoakustische Emissionen dienen als objektives diagnostisches Kriterium für die Intaktheit der Verstärkermechanismen im Innenohr

Die äußeren Haarzellen sind sehr anfällig gegenüber toxischen Einflüssen und mechanischer Überbelastung [31]. In einem klassischen Experiment am ototoxisch geschädigten Innenohr des Meerschweinchens zeigten Ryan u. Dallos [50], dass im betroffenen Frequenzbereich eine Schwerhörigkeit von etwa 50 dB mit dem selektiven Verlust an äußeren Haarzellen korrelierte. Otoxische Medikamente wie Aminoglykosidantibiotika und Cisplatin können den Stoffwechsel vor allem der äußeren Haarzellen schädigen (Übersicht in [51]). In ähnlicher Weise geht auch die chronische Lärmschwerhörigkeit initial mit einem selektiven Verlust an äußeren Haarzellen in den basalen Abschnitten der Kochlea einher [66].

Das wohl bekannteste Tiermodell einer isolierten Funktionsstörung der äußeren Haarzellen ist eine Mausmutante, der das Motorprotein Prestin und somit die somatische Elektromotilität der äußeren Haarzellen fehlt [30]. Sie zeigt einen weitgehenden Verlust der DPOAE („distorsions product OAE“) und eine mittelgradige Schwerhörigkeit. Vererbte Prestin-Defekte sind als Ursache für eine humane sensorische Schwerhörigkeit bekannt [32, 63], jedoch selten. Hier soll noch auf die nichtsyndromale, progrediente SNSH DFNA2 (autosomal-dominante, nichtsyndromale Schwerhörigkeit 2) eingegangen werden, die auf einem Defekt der Ionenhömöostase vorwiegend der äußeren Haarzellen beruht. Es handelt sich um einen Defekt des Kaliumkanals KCNQ4 (KV7.4) der bereits 1999 von Kubisch und Kollegen als Ursache für die Schwerhörigkeit vom Typ DFNA2 nachgewiesen wurde [25].

Zwei Mausmutanten (KCNQ4-Knockout und -Mutante mit der humanen dominant negativen Mutation) reproduzieren wichtige Aspekte der häufigeren autosomal-dominant vererbten Schwerhörigkeit DFNA2. Es kommt zu einer Funktionsstörung und Degeneration der äußeren Haarzellen, zum progredienten Verlust der DPOAE und schließlich zu einer Schwerhörigkeit von ungefähr 60 dB [23]. Beide Mausmodelle unterstreichen eindrucksvoll die Bedeutung der äußeren Haarzellen für die kochleäre Verstärkung.

Die aktuellen Studien an Mausmutanten mit Defekten der Tektorialmembran [28, 49], die auch humane Erkrankungen reproduzieren [34, 44], zeigen, wie eine Störung der Mikromechanik der Kochlea bzw. Ankopplung des mechanischen Reizes an die äußeren Haarzellen zu einer SNSH führen kann.

Defekte von inneren Haarzellen und ihren Synapsen

Die inneren Haarzellen sind als eigentliche Sinneszellen zuständig für die Transformation des mechanischen Reizes in neuronale Aktivität der synaptisch verbundenen Spiralganglionneurone. Jede Haarzelle bildet Synapsen mit 5–30 peripheren Axonen der Spiralganglionneurone. Jede dieser hochspezialisierten so genannten Bändersynapsen besteht aus einer präsynaptischen aktiven Zone mit dem synaptischen Band (engl. „Ribbon“, eine „Protein-Nanomaschine“, an die synaptische Vesikel gebunden sind) und einer sehr kleinen (etwa 1 μm) postsynaptischen Nervenfaserendigung mit zahlreichen ionotropen Glutamatrezeptoren vom AMPA-Typ [15]. Mit ihren etwa 50 CaV1.3 Kalziumkanälen und etwa 30 freisetzungsbereiten glutamathaltigen Vesikeln an jeder aktiven Zone erlaubt die Bändersynapse sehr hohe Übertragungsraten bei kurzer Refraktärzeit (Abb. 2, Übersichten in [14, 35, 36, 39]).

Abb. 2

Bändersynapsen der inneren Haarzelle (ÄHZ äußere Haarzellen, IHZ innere Haarzellen)

Die Bändersynapsen der inneren Haarzelle sind in Abb. 2 dargestellt: Das durch mechanoelektrische Transduktion generierte Rezeptorpotenzial aktiviert spannungsgesteuerte Kalziumkanäle vom Cav1.3-Typ an den Bändersynapsen. Die besondere synaptische Struktur erlaubt eine schnelle und gleichzeitig lang anhaltende Freisetzung von glutamatgefüllten synaptischen Vesikeln. Patch-Clamp-Ableitungen ermöglichen eine Quantifizierung der dabei auftretenden Ionenströme und Membranfusionsprozesse. An den postsynaptischen Endigungen der Spiralganglionneurone entstehen bei Aktivierung der Glutamatrezeptoren exzitatorische postsynaptische Potenziale, die bei Erreichen der Schwelle als Aktionspotenziale ins zentrale Hörsystem fortgeleitet werden. Laterale olivokochleäre Efferenzen bilden Synapsen auf den postsynaptischen Endigungen der Spiralganglionneurone (nicht dargestellt) und vermitteln eine zentrale Regulation der afferenten Erregungsleitung. Dysfunktion bzw. Verlust der inneren Haarzelle, ihrer Synapsen oder der Spiralganglionneurone führen zu einer Hörstörung trotz evtl. erhaltener otoakustischer Emissionen bzw. Mikrophonpotenzialen.

Dysfunktion bzw. Verlust der inneren Haarzelle, ihrer Synapsen oder der Spiralganglionneurone führen zu einer Hörstörung

In den vergangenen Jahren wurde im Mausmodell demonstriert, dass und wie Störungen der inneren Haarzelle und ihrer Synapsen zu Schwerhörigkeit bzw. Taubheit führen (auditorische Synaptopathie). Bei genetischer Ausschaltung des Cav1.3-Kalziumkanals konnten keinerlei akustisch evozierte Hirnstammpotenziale nachgewiesen werden. In Patch-Clamp-Experimenten waren die Kalziumströme der inneren Haarzellen um 90% reduziert [4, 10, 45], was zu einer nahezu vollständigen Blockade ihrer Transmitterfreisetzung führte [4]. Dou et al. [10] wiesen im höheren Frequenzbereich DPOAE nach.

Im vergangenen Jahr wurde in einem Mausmodell für die humane prälinguale Schwerhörigkeit DFNB9 ebenfalls ein synaptischer Defekt als Ursache der Schwerhörigkeit gezeigt [48]. Die ursächlichen Mutationen im OTOF-Gen, das für das Protein Otoferlin kodiert, sind in einigen Ländern recht häufig. Die Q829X-Mutation ist die dritthäufigste Mutation, die zur rezessiven, prälingualen nichtsyndromalen Schwerhörigkeit in der spanischen Population führt [46]. Inzwischen sind etwa 40 pathogene Mutationen des OTOF-Gens bekannt, darunter auch eine Mutation, die einen temperatursensitiven Phänotyp erzeugt [64]. Bei den betroffenen Kindern kommt es bei erhöhter Temperatur passager zu einer hochgradigen Schwerhörigkeit. Auch die bislang veröffentlichen DFNB9-Mausmodelle zeigen die audiologische Befundkombination: otoakustische Emissionen, aber keine frühen akustisch evozierten Potenziale (FAEP; [48, 53]). Die inneren Haarzellen zeigten trotz normalem Kalziumstrom kaum Transmitterfreisetzung und eine rasch einsetzende synaptische Degeneration [48]. In dieser Studie wurde vermutet, dass Otoferlin als integrales Membranprotein der synaptischen Vesikel eine Rolle als Ca2+-Sensor der Transmitterfreisetzung spielt. In der Tat gehört Otoferlin zu der Ferlin-Proteinfamilie, deren Mitglieder an der Regulation von Membranenfusion in verschiedenen Zellen beteiligt sind [33].

Die gegenwärtige Forschung verbindet diesen grundlagenwissenschaftlichen Aspekt mit der Untersuchung der Auswirkungen der einzelnen humanen OTOF-Mutationen. Klinisch interessant ist, dass die auditorischen Hirnstammpotenziale bei dem DFNB9-Mausmodell elektrisch gut evoziert werden konnten [48] und die bisherigen Erfahrungen mit der Kochleaimplantation bei DFNB9 positiv sind [46, 47].

Die frühzeitige Kochleaimplantation erscheint bei genetischem und audiologischem Nachweis von DFNB9 indiziert.

Eine potenzielle kausale Therapie durch Gentransfer wird durch die Größe des OTOF-Gens (48 Exone) erschwert.

Während die hochgradige Schwerhörigkeit in den beiden oben beschriebenen Fällen [CaV1.3-“knock-out“ (KO) und Otoferlin-KO] mit einer nahezu komplett blockierten synaptischen Übertragung einhergeht, findet man eine Hörstörung auch bei milderen Störungen der synaptischen Übertragung. So wurde bei einer Mausmutante mit einem Defekt des präsynaptischen Proteins Bassoon eine recht spezifische Störung der schnellen Transmitterfreisetzung nachgewiesen, die zu einer Anhebung der FEAP-Hörschwelle um nur etwa 30–40 dB bei normal nachweisbaren otoakustischen Emissionen führte [24, 43]. Die FEAP zeigte eine besonders deutliche Amplitudenminderung der Welle I, die die gestörte synchrone, elektrische Erregung der Spiralganglionneurone widerspiegelt.

Die auditorische Neuropathie/Synaptopathie ist durch einen Synchronisationsverlust der neuronalen Erregung in der Hörbahn gekennzeichnet

Somit trägt der synaptische Phänotyp dieser Tiermodelle das von [57] beschriebene Muster der „auditorischen Neuropathie“, ist aber treffender als „Synaptopathie“ zu beschreiben. Eine eindeutige Abgrenzung der Synaptopathie von der Neuropathie allein aufgrund von klinisch-audiologischen Untersuchungen verbleibt noch schwierig, ist aber Gegenstand intensiver translationaler Forschung. Beide Krankheitsentitäten bedingen eine bevorzugte Einschränkung von Hörleistungen, die eine hohe zeitliche Präzision der Kodierung erfordern [68] und gehen mit einer schlechten Synchronisation der Entladungen der auditorischen Neurone einher. Dieser Synchronisationsverlust trägt gemeinsam mit der anzunehmenden Reduktion der Entladungsgrate zur pathologischen Veränderung der frühen FAEP bei.

Gibt es erworbene auditorische Synaptopathien?

Erworbene auditorische Synaptopathien tragen vermutlich zu Hörstörungen intensivpflichtiger Frühgeborener (kausal vor allem Hyperbilirubinämie und Hypoxie) bei. In einer histopathologischen Analyse wurden bei Frühgeborenen mit pathologischem FAEP-Screening Fälle mit isoliertem Verlust an inneren Haarzellen (3 von 12 Fällen) sowie kombiniertem Verlust an inneren und äußeren Haarzellen (2 von 12) bei jeweils normaler Zahl der Spiralganglionneurone nachgewiesen [2]. Diese überraschende Beobachtung spricht dafür, dass dem Verlust von inneren Haarzellen und ihrer synaptischen Schallkodierung bei Hörstörungen von Frühgeborenen eine wichtige pathogenetische Bedeutung zukommen kann.

Selektive Funktionsstörungen der inneren Haarzellen können im Tierexperiment auch durch platinhaltige Chemotherapeutika ausgelöst werden. Der Schädigungsmechanismus ist hierbei noch nicht vollständig geklärt (Übersicht in [9]). Auch Lärmtraumata können eine Schädigung der Haarzellsynapse verursachen [18]. Man nimmt an, dass es dabei durch eine exzessive Glutamatfreisetzung zur exzitotoxischen Schädigung der postsynaptischen Spiralganglionneurone kommt. Welche Relevanz ein solcher Verlust von Synapsen und die Wiederherstellung durch Synaptoneogenese bei der Lärmschädigung der Kochlea beim Menschen haben, ist noch nicht geklärt.

Störungen der neuralen Erregungsbildung und -leitung

Die von je einer Haarzellsynapse kodierten Signale werden durch Spiralganglionneurone über den Hörnerv auf nachgeschaltete Neurone im Nucleus cochlearis übertragen. Diese weisen je nach Zelltyp unterschiedliche Reaktionsmuster und Verknüpfungen zu höherliegenden Zentren auf (Übersicht in [5, 40]). Umgekehrt erfolgt eine efferente Kontrolle der Verstärkerfunktion der äußeren Haarzellen durch das mediale olivokochleäre Bündel und wird das Entladungsverhalten der afferenten Fasern über das laterale olivokochleäre Bündel reguliert.

Die auditorische Neuropathie tritt sowohl erworben als auch hereditär auf

Neurale und zentrale Schwerhörigkeiten werden durch Störungen in der peripheren bzw. zentralen Hörbahn bedingt. Neben den in der Literatur gut dokumentierten neuralen Schwerhörigkeiten, wie etwa beim Vestibularisschwannom, wurde in den letzten Jahren der Begriff der auditorischen Neuropathie geprägt, um die Hörstörung von Patienten mit sensomotorischer Neuropathie zu beschreiben [57] und die Beteiligung der Spiralganglionneurone an diesem meist generalisierten Krankheitsprozess zum Ausdruck zu bringen [56]. Die auditorische Neuropathie tritt sowohl erworben (z. B. diabetische Neuropathie) als auch hereditär (z. B. bei Charcot-Marie-Tooth-Erkrankung, DFNB59, Friedreich-Ataxie, dominanter optischer Atrophie) auf.

Eine Neuropathie („Erkrankung der peripheren Nerven“) kann primär oder sekundär entstehen und mehrere Nerven, aber auch isoliert den Hörnerv betreffen. Pathophysiologisch stehen dabei primär axonale Funktionsstörungen (axonale Neuropathie, z. B. gestörte longitudinale Transportprozesse) oder Störungen der Myelinscheide (demyelinisierende Neuropathie) im Vordergrund (Übersicht zu hereditären Formen in [61]). Dabei erscheint die Abgrenzung von Schädigungen peripherer bzw. zentraler Axone und ihrer Myelinscheiden nicht immer plausibel, da ihnen z. T. die gleichen Mechanismen zugrunde liegen.

Im Falle des Spiralganglionneurons ist dies besonders offensichtlich, wird es doch selbst innerhalb der Kochlea sowohl von Schwann-Zellen (peripher) als auch von Oligodendrozyten (zentral) myelinisiert. Peripheres und zentrales Axon und ihre Myelinscheiden zeigen viele strukturelle und molekulare Ähnlichkeiten (s. unten). Auch wenn die Definition des Begriffs „Neuropathie“ lediglich die Erkrankungen des peripheren Nervensystems umfasst, ist davon auszugehen, dass ähnliche axonale und/oder demyelinisierende Schädigungsmuster in ähnlicher Weise auch im zentralen Nervensystem auftreten und ein der auditorischen Neuropathie ähnelndes klinisches Bild zeigen können. Eine gemeinsame Endstrecke der Erkrankungen ist der Neuronenverlust.

Ein primär neuronaler Defekt bedingt dabei nicht zwangsläufig eine umgehende, sekundäre Degeneration des Corti-Organs, wie anhand der experimentellen Ausschaltung des Neuregulin-erbB-Regulationssystems in Mäusen gezeigt werden konnte [54]. In diesen Tieren kam es zu einem massiven Verlust der Spiralganglienneurone (etwa 80%) und zu einer Anhebung der Hörschwellen in der FAEP. Die inneren und äußeren Haarzellen blieben weitgehend erhalten, ebenso die otoakustischen Emissionen. Ein menschliches Pendant dieser Mutation ist bisher nicht bekannt.

In der Literatur ist inzwischen eine Reihe von Tiermodellen der humanen auditorischen Neuropathie beschrieben. So fanden sich bei der TremblerJ-Maus (spontane Mutation des Gens für PMP-22, ein Protein der Myelinscheiden des peripheren Nervensystems) eine Verzögerung und Amplitudenminderung der Welle I der FAEP und ein Myelinscheidendefekt mit begleitendem Verlust an Spiralganglionneuronen [70]. Latenzverzögerungen können auch durch eine gestörte Initiierung und Weiterleitung von Aktionspotenzialen durch Fehllokalisation der Ionenkanäle an den initialen Axonsegmenten und Ranvier-Schnürringen der Neurone der Hörbahn entstehen. Während bei den von so genannten Quivering-Mäusen je nach Ausmaß der Mutation nur noch rudimentäre FAEP erkennbar sind [42], kommt es bei der β4-Σ1-Spektrin-Knockout-Mutante der Maus lediglich zu einer zunehmenden Verzögerung der elektrischen Reizweiterleitung in der Hörbahn bei normalen Hörschwellen und DPOAE [26]. Interessanterweise war die Latenzverlängerung temperaturabhängig und nahm bei einer schnelleren Stimulationsreizfolge überproportional zu, passend zu einer Hörermüdung [60].

Inzwischen sind weitere nichtsyndromale sensorineurale Schwerhörigkeiten mit der Handschrift der auditorischen Synaptopathie/Neuropathie beschrieben worden. Im Iran wurde eine Mutation des Gens DFNB59 „Pejvakin“ (persisch für „Echo“) identifiziert, die zu einer autosomal-rezessiv vererbten Schwerhörigkeit mit vorhandenen otoakustischen Emissionen, aber pathologischen FAEP führt [8]. Aufgrund der Expression des Proteins in Neuronen der Hörbahn und dem audiologischen Befund der betroffenen Patienten und des Mausmodells mit derselben Punktmutation wurde das Vorliegen einer auditorischen Neuropathie geschlussfolgert [8]. Eine Generalisierung dieser Annahme auf alle Pejvakin-Defekte erscheint schwierig, da für andere Pejvakin-Mutationen inzwischen eine Beeinträchtigung der äußeren Haarzellen (Abwesenheit otoakustischer Emissionen oder gar der kochleären Mikrophonpotenziale) im Sinne eines Verstärkerdefekts beschrieben wurde [7, 11, 17, 53]. Zusammen mit der inzwischen nachgewiesenen Expression des Proteins in den Haarzellen [7, 53] sprechen diese Befunde eher dafür, dass auch andere Pathomechanismen zu DFNB59 beitragen, was nun im Tiermodell weiter untersucht werden muss.

Abschließend soll noch eine dominante nichtsyndromale Schwerhörigkeit (AUNA1) erwähnt werden, die von Starr und Kollegen ebenfalls als auditorische Neuropathie interpretiert wurde [55]. Bei diesen Patienten wurde eine progrediente Schwerhörigkeit gefunden, wobei bei jüngeren Patienten DPOAE trotz einer Tonschwellenanhebung von mehr als 40 dB nachweisbar waren. Das betroffene Protein und der zugrunde liegende zelluläre Pathomechanismus sind bislang nicht bekannt.

Perspektiven

Für die Einschränkung der lautsprachlichen Kommunikation und für die Rehabilitationschancen eines Schwerhörigen ist es von großer Bedeutung, welche Pathomechanismen seiner SNSH zugrunde liegen. Dies wird besonders bei Patienten mit synaptopathischer/neuropathischer Schwerhörigkeit deutlich, die durch die Einschränkung der zeitlichen Verarbeitung akustischer Signale ein sehr schlechtes Sprachverstehen aufweisen („Hören ohne zu Verstehen“) und in der Regel wenig oder gar nicht von der Hörgeräteversorgung profitieren [37, 57].

Patienten mit synaptopathischer/neuropathischer Schwerhörigkeit profitieren wenig oder gar nicht von einer Hörgeräteversorgung

Der Bedarf, die SNSH weiter zu differenzieren ist nicht neu, und audiologische Bemühungen um eine Abgrenzung der „sensorischen“ von der „neuralen“ Schwerhörigkeit existieren seit mehreren Dekaden. Diese Motivation hat die Entwicklung der überschwelligen Diagnostik und auch der physiologischen Diagnostik (FAEP, OAE) maßgeblich bestimmt. Daher ist die Aufmerksamkeit, die derzeit dem Begriff „auditorische Neuropathie“ zuteil wird, etwas überraschend. Positiv daran ist sicher, dass der klinische Blick auf neurobiologische Krankheitsentitäten jenseits der Stria vascularis, Stereozilien und äußeren Haarzellen geweitet wird. Erfreulich ist auch der frische Schub in der krankheitsorientierten Grundlagenforschung, der bereits jetzt unser Verständnis der zellulären Mechanismen vertieft hat.

Diese Übersicht kann nicht den Anspruch erfüllen, den derzeitigen Stand der audiologischen, neurologischen und genetischen Differenzierung der SNSH umfassend darzustellen. Auch konnten nicht alle interessanten Krankheitsmodelle dargestellt werden. Zudem wird klar, dass die individuelle Hörstörung selbst im Falle einer genetischen Schwerhörigkeit nicht allein durch einen Pathomechanismus vermittelt werden muss. Dies resultiert vor allem aus der Tatsache, dass auch rein funktionelle Defizite in der Regel über kurz oder lang oft zur Degeneration des Innenohres führen und limitiert unsere Möglichkeiten, die Ätiopathogenese der Erkrankung an einem späteren Untersuchungszeitpunkt aufzuklären. Als Beispiel soll hier der progrediente Verlust der otoakustischen Emissionen beim isolierten Synapsen-Defekt DFNB9 genannt werden [46]. Die verbreitete Annahme, dass die Klinik der pathogenetisch viel komplexeren Lärmschwerhörigkeit [41] nur einen einzelnen Pathomechanismus – den Defekt des kochleären Verstärkers – widerspiegeln sollte, erscheint in dieser Hinsicht erstaunlich.

Ein reiner Verstärkerdefekt erklärt einen Hörverlust von maximal etwa 50 dB. Der Lautheitsausgleich (Recruitment) weist auf den Verlust der nichtlinearen Kompressivität hin. Bei deutlich überschwelliger Reizung sind die akustisch evozierten Hirnstammpotenziale und die Stapediusreflexe gut nachweisbar und weisen ebenfalls ein deutliches Recruitment auf (z. B. Abb. 3). Otoakustische Emissionen sind (abhängig vom Ausmaß des Defekts) ebenso wie die kochleären Mikrophonpotenziale reduziert oder abwesend. Im Unterschied zum Verstärkerdefekt leiden Patienten mit Störungen von synaptischer Kodierung oder neuraler Erregungsleitung (auditorische Synaptopathie/Neuropathie) typischerweise unter einer Einschränkung von Hörleistungen, die die normale, hohe zeitliche Präzision der auditorischen Verarbeitung erfordern (z. B. räumliches Hören, Sprachverstehen insbesondere im Störgeräusch, Tonhöhendiskrimination bei niedrigen Frequenzen) und haben weniger Probleme bei der Lautheitsdiskrimination [68]. Trotz eines möglicherweise normalen Tonschwellenaudiogramms findet sich eine Einschränkung des Sprachverstehens, sodass das Ausmaß der Hörstörung durch das Tonschwellenaudiogramm nicht ausreichend beschrieben wird. Als objektiv-audiometrische Kriterien gelten:
  • pathologische FAEP sowie

  • abgeschwächte/fehlende Stapediusreflexe und

  • fehlende olivokochleäre Reflexe (eine Abschwächung der otoakustischen Emissionen durch kontralaterale Beschallung).

Anders als beim Verstärkerdefekt kommt es selbst bei Nachweis von AEP nicht zu einem Recruitment (Abb. 3). Die FAEP können sogar bei subjektiver Normakusis pathologisch sein und so zur Diagnose der Grunderkrankung beitragen.

Abb. 3

Physiologische Differenzialdiagnostik im Mausmodell. Der Nutzen der definierten Mausmodelle zur Entwicklung von physiologischen Messbatterien wird hier für einen Verstärkerdefekt (KCNQ4-Mutante: KCNQ4-/-) und eine auditorische Synaptopathie (Bassoon: Bsn-/-) dargestellt. Diese Ergebnisse wurden detailliert in Pauli-Magnus et al. [43] beschrieben. a DPOAE (f1 und f2, 60 dB SPL) sind in Kontroll- (links) und Bsn-/--Mäusen (Mitte) nachweisbar, fehlen jedoch in der KCNQ4-/--Maus (rechts). b Repräsentative auditorische Steady-state-Antworten (ASSR, AMFR) hervorgerufen durch überschwellige 10 kHz-Stimuli in einer Kontroll- (Modulationsfrequenz: 608 Hz), einer Bsn-/-- (580 Hz) und einer KCNQ4-/-- (752 Hz) Maus. Während Verstärkerdefekt und Synaptopathie in diesem Tiermodellen die gleiche Schwelle zeigten [43], findet man bei der Synaptopathie deutlich kleinere Antworten selbst im Falle lauter Reize. Dagegen kommt es beim Verstärkerdefekt zu einem deutlichen Recruitment (c). d Repräsentative FAEP evoziert durch 10 kHz-Ton-Bursts (Mittel von 1000 Wiederholungen) derselben Mäuse wie in a und b. ASSR- und FAEP-Recruitment und DPOAE erlauben eine gute Differenzierung von Verstärkerdefekt und Synaptopathie

Abb. 4

Pathomechanismus der auditorischen Neuropathie/Synaptopathie. Schädigungen der äußeren Haarzellen bedingen eine Reduktion oder den Verlust der nichtlinearen kochleären Verstärkung. Dies beeinträchtigt die Sensitivität und Frequenzdiskrimination. Eine gestörte Schallkodierung und Reizweiterleitung durch die innere Haarzelle und Spiralganglionneurone führen zum Krankheitsbild der auditorischen Synaptopathie bzw. Neuropathie, bei dem vor allem die zeitliche Verarbeitung der aufgenommenen Schallreize gestört ist. Bei globalen kochleären Störungen wie z. B. gestörter Endolymphsekretion sind sowohl die Verstärkermechanismen als auch die Schallkodierung beeinträchtigt (ÄHZ äußere Haarzellen, IHZ innere Haarzelle)

Diese Synopsis der Neuropathie gilt vermutlich in ähnlicher Weise für synaptopathische Veränderungen [58]. In der Zukunft verspricht die Verfügbarkeit gut definierter Tiermodelle für die einzelnen Pathomechanismen (Abb. 4) die Entwicklung differenzierender, audiologischer Messbatterien (z. B Abb. 3, [43]).

Fazit für die Praxis

Gut charakterisierte Tiermodelle vertiefen unser pathophysiologisches Verständnis der sensorineuralen Schwerhörigkeit. Die translationale Hörforschung stützt eine durch die Physiologie motivierte Einteilung der sensorineuralen Schwerhörigkeit in Störungen des kochleären Verstärkers, der synaptischen Schallkodierung oder neuralen Erregungsleitung, die bei globaler kochleärer Störung gemeinsam betroffen sind. Dieser Ansatz hilft uns, audiometrische Befunde und das Handicap der betroffenen Patienten in der Praxis besser zu verstehen. Ziel weiterer Forschungsarbeiten ist eine verbesserte differenzielle Diagnostik und Rehabilitation von Patienten mit sensorineuraler Schwerhörigkeit.

Danksagung

Wir bedanken uns bei Frau B. Higazi für das Korrekturlesen und bei Dr. Regis Nouvian für seine Unterstützug bei den Abbildungen 1, 2 und 4. Die Arbeit der Gruppe wurde durch die DFG (FZT Center for Molecular Physiology of the Brain), das BMBF (Bernstein Center for Computational Neuroscience), die EU (Eurohear), das Human Frontier Science Program (T.M.) und Anschubfinanzierungen der medizinischen Fakultät der Universität Göttingen (N.S., A.M.) gefördert.

Interessenkonflikt

Der korrespondierende Autor gibt an, dass kein Interessenkonflikt besteht.

Copyright information

© Springer Medizin Verlag 2007

Authors and Affiliations

  • N. Strenzke
    • 1
    • 2
  • D. Pauli-Magnus
    • 2
  • A. Meyer
    • 2
  • A. Brandt
    • 2
  • H. Maier
    • 4
  • T. Moser
    • 2
    • 3
  1. 1.Eaton Peabody Laboratory, MEEIHarvard UniversityBostonUSA
  2. 2.InnerEarLab, Department of Otolaryngology and Center for Molecular Physiology of the BrainUniversität GöttingenGöttingenDeutschland
  3. 3.InnerEarLab, Department of Otolaryngology and Center for Molecular Physiology of the BrainUniversität GöttingenGöttingenDeutschland
  4. 4.HNO-UniversitätsklinikHamburg-EppendorfDeutschland

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