Der Hautarzt

, Volume 65, Issue 6, pp 490–498

Multiple Facetten der genetisch bedingten Hautfragilität

Authors

    • Klinik für Dermatologie und VenerologieUniversitätsklinikum Freiburg
  • D. Kiritsi
    • Klinik für Dermatologie und VenerologieUniversitätsklinikum Freiburg
Leitthema

DOI: 10.1007/s00105-013-2711-1

Cite this article as:
Has, C. & Kiritsi, D. Hautarzt (2014) 65: 490. doi:10.1007/s00105-013-2711-1

Zusammenfassung

Die genetisch bedingte Hautfragilität umfasst eine Gruppe von heterogenen Erkrankungen, bezeichnet als Epidermolysis bullosa (EB), die mit Bildung von Blasen oder Erosionen nach mechanischer Belastung der Haut einhergehen. Das Spektrum der klinischen Manifestationen ist breit sowie auch der molekulare Hintergrund. Die Haut, aber auch Schleimhäute und andere Organe können mit betroffen sein. In der Praxis sehen wir häufig Patienten mit milder, genetisch bedingter Hautfragilität, die kaum medizinische Betreuung benötigen und oft unter- oder fehldiagnostiziert werden. Die klassischen, eher schweren Subtypen der EB werden meist molekulargenetisch diagnostiziert, um den Familien genetische Beratung und pränatale Diagnostik anbieten zu können. Diese Patienten werden in spezialisierten Zentren medizinisch interdisziplinär betreut. Neben der Wundbehandlung und der Patientenführung, die von der Prognose abhängig ist, untersuchen die Forscher neue gezielte Therapieoptionen. Die modernen Sequenzierungsmethoden ermöglichen die Identifikation neuer, seltener EB-Subtypen.

Schlüsselwörter

BlasenErosionenWundenMutationDermoepidermale Adhäsion

The many facets of inherited skin fragility

Abstract

The inherited skin fragility encompasses a heterogeneous group of disorders, collectively designated as epidermolysis bullosa, characterized by recurrent mechanically induced blisters, erosions or wounds. The spectrum of clinical manifestations is broad, as well as the molecular background. Besides the skin, mucosal membranes and other organs can be affected. In real-world practice, patients with mild genetic skin fragility usually do not require medical care and often remain underdiagnosed. In contrast, the well-defined severe EB subtypes are recognized based on typical clinical features. The molecular diagnostics is usually performed in order to allow genetic counselling and prenatal diagnosis. Besides wound care and careful management of the disease complications, new experimental targeted therapies are being developed. New very rare forms of inherited skin fragility have been identified with modern sequencing methods.

Keywords

BlisterErosionWoundMutationDermal-epidermal adhesion

Der Begriff der genetisch bedingten Hautfragilität wurde erstmals für die Bindegewebsfragilität bei Ehlers-Danlos-Syndromen angewendet. Heutzutage sind aber genetische Defekte der epidermalen und dermoepidermalen Adhäsion, die zu Epidermolysis bullosa hereditaria (EB) führen, als prototypisch zu betrachten. EB umfasst eine heterogene Gruppe von genetischen Erkrankungen, die mit Bildung von Blasen oder Erosionen nach mechanischer Belastung der Haut einhergehen. Das klinische Spektrum ist breit, mit milden, bis zu schweren, früh-letalen Krankheitsbildern. Meistens ist nur die Haut betroffen, aber in manchen EB-Subtypen kommt es zu extrakutanen Manifestationen. Die Ära der Mutationsanalysen und der Next-Generation-Sequenzierung resultiert in die Diagnose neuer, seltener EB-Subtypen, aber auch in die Identifizierung milder Formen der Hautfragilität, die in der Regel spät diagnostiziert werden. Auf diese wird in diesem Beitrag näher eingegangen.

Epidermale und dermoepidermale Adhäsion

Die Epidermis ist die äußerste Hautschicht und stellt somit für den Organismus die Schutzhülle und Barriere gegenüber der Umwelt dar. Zu mehr als 90 % besteht sie aus Keratinozyten, die vor allem durch Desmosome, aber auch andere Arten von Zellverbindungen zusammengehalten werden. Die Desmosome bestehen aus Molekülen dreier Proteinfamilien: Cadherine (Desmogleine, Desmocolline), Plakine (Desmoplakin) und Armadillo-Proteine (Plakoglobin und Plakophiline), und sind für den stabilen Zusammenhalt der Keratinozyten und für die Signalübertragung verantwortlich.

Die basalen Keratinozyten sind über den Hemidesmosomen-Verankerungsfilament-Komplex mit der Basalmembran und diese wiederum mittels der Verankerungsfibrillen mit der Dermis verbunden. Die wichtigsten molekularen Komponenten der Hemidesmosomen-Verankerungsfilament-Komplexe sind Plektin und BPAG1e, große intrazelluläre Proteine, die die Keratinfilamente verankern, die transmembranären Moleküle Kollagen XVII, Integrin α6β4 und CD151 und das extrazelluläre Laminin 332. Zusätzlich sind die Aktinfilamente der basalen Keratinozyten durch Integrin-α3β1-zentrierte multimolekulare Proteinkomplexe, den fokalen Adhäsionen, an der Basalmembran verankert und vermitteln Signale zwischen den extra- und intrazellulären Kompartimenten. Laminine, Nidogen, Perlekan und Kollagen IV repräsentieren die wichtigsten Bestandteile der Basalmembran. Diese ist durch Verankerungsfibrillen bestehend aus Kollagen VII in die Dermis verankert. Es existieren starke Verbindungen zwischen den verschiedenen Strukturproteinen innerhalb der dermoepidermalen Basalmembranzone, welche die stabile Adhäsion zwischen Epidermis und Dermis sichern.

Klassifikation der Epidermolysis bullosa hereditaria

Die traditionelle Klassifikation der EB basiert auf der ultrastrukturellen Spaltbildungsebene in der Haut und wird in 4 Haupttypen eingeteilt (Tab. 1, [1]). Die Spaltung findet sich bei der EB simplex innerhalb der Epidermis, bei der junktionalen EB innerhalb der Lamina lucida, an der Basalmembran und bei der dystrophen EB unterhalb der Lamina densa der Basalmembran. Die Spaltbildungsebene kann beim Kindler-Syndrom variabel sein, typischerweise ist hier eine Verdopplung der Basalmembran zu sehen. Die 4 Haupttypen werden je nach klinischem Bild und Gendefekt in noch weitere Subtypen unterteilt (Tab. 1). Während die schwersten EB-Subtypen gleich bei Geburt manifest sind, benötigt ein wesentlicher Anteil der Patienten mit milden Krankheitsbildern keine spezielle medizinische Betreuung und bleibt nicht diagnostiziert. Trotzdem ist EB – insgesamt – eine Gruppe seltener Erkrankungen.

Tab. 1

Klassifikation der Epidermolysis bullosa hereditaria (EB) und molekulare Defekte

Haupttypen

Subtypen

Betroffene Proteine

Spaltbildungsebene

EB simplex

Autosomal-dominante EBS

Keratin 5/14, Plektin

Stratum basale

Autosomal-rezessive EBS

Keratin 14, BPAG1e, Exophilin 5

EBS mit Muskeldystrophie, EBS mit Pylorusatresie

Plektin

Hautfragilitätssyndrome

Desmoplakin, Plakoglobin, Plakophilin

Stratum spinosum

Akantholytische EB

Desmoplakin, Plakoglobin

Akrales Peeling-skin-Syndrom

Transglutaminase 5

Zwischen Stratum granulosum und corneum

Junktionale EB

JEB, schwer generalisiert

Laminin 332

Innerhalb der Lamina lucida der Basalmembran

JEB, moderat

Laminin 332, Kollagen XVII, Integrin α6β4

JEB, inversa

Laminin 332

JEB, mit Pylorusatresie

Integrin α6β4

JEB, mit kongenitalem nephrotischem Syndrom und interstitielle Pneumopathie

Integrin α3

Dystrophe EB

Dominante DEB

Kollagen VII

Unterhalb der Lamina densa der Basalmembran

Rezessive DEB, moderat

Rezessive DEB, schwer generalisiert

DEB, „nails only“

DEB, pruriginosa

DEB, inversa

Kindler-Syndrom

Kindlin 1

Variabel, innerhalb des Stratum basale, der Lamina lucida oder unterhalb der Lamina densa

DEB dystrophe EB, EBS EB simplex, JEB junktionale EB.

Die EB-Experten schlagen immer wieder neue Nomenklaturen vor, sodass die praktizierenden Ärzte kaum mithalten können. Zum Beispiel sollen nach jüngsten Richtlinien die längst eingebürgerten Eponyme, wie z. B. junktionale EB-Herlitz oder dystrophe EB Hallopeau-Siemens, komplett eliminiert werden. Dafür soll in jeder Diagnose neben dem klinischen Schweregrad und Erbmuster auch die molekulare Diagnostik mit einbezogen werden. Als Beispiel würde die Diagnose „junktionale EB-Herlitz“ von der folgenden Formulierung ersetzt werden „junktionale EB schwer generalisiert, Laminin 332 negativ, mit homozygoter LAMB3 nonsense-Mutation“ [2].

Die klassischen Krankheitsbilder der EB-Haupt- und -Subtypen wurden ausführlich in Übersichtsartikeln beschrieben [3], sodass wir uns in diesem Beitrag auf neuere Aspekte und Entwicklungen in dem Gebiet beschränken.

Diagnosepfad

Der Diagnosepfad bei Verdacht auf genetisch bedingte Hautfragilität beruht auf klinischen Daten und Familienanamnese sowie der Untersuchung einer Hautbiopsie mittels Immunfluoreszenzmethoden, das sog. Immunfluoreszenz-Mapping. Dabei werden die Spaltbildungsebene der Haut und der Verlust oder die Minderung der Expression von Strukturproteinen bestimmt. Diese Untersuchung ist wegweisend bei den schweren und gut definierten EB-Subtypen, ist aber oft nicht aussagekräftig, wenn klinisch die Hautfragilität minimal ist. Die Auswertung des Immunfluoreszenz-Mappings bedarf guter Kenntnisse in den molekularen Grundlagen der dermoepidermalen Adhäsion und einer gewissen Erfahrung. Darüber hinaus sind durch den Einsatz zahlreicher monoklonaler Antikörper die Kosten dieser Untersuchung nicht unerheblich.

Die Proteinexpression ist ausschlaggebend für den Schweregrad der Erkrankung

Seit den 1990er-Jahren werden Mutationsanalysen der EB-verursachenden Gene durchgeführt. Basierend auf diesen Daten, die z. T. schon in internationalen Datenbanken (z. B. http://www.interfil.org/; http://www.deb-central.org/molgenis.do; http://www.col7.info; [4, 5]) zusammengeführt wurden, existieren bereits Genotyp-Phänotyp-Korrelationen. Allgemein ist zu bemerken, dass die Proteinexpression ausschlaggebend für den Schweregrad der Erkrankung ist: Gendefekte, die zu einem vorzeitigen Stopcodon führen und daher mit einem Abbruch der Proteinsynthese und fehlender Expression des jeweiligen Proteins in der Haut assoziiert sind, bewirken einen schweren Phänotyp. Bei Restexpression des jeweiligen Proteins ist der resultierende Phänotyp entsprechend mild [6, 7]. Dennoch scheinen auch andere Faktoren wie epigenetische und Umwelteinflüsse eine Rolle zu spielen.

Neue Epidermolysis-bullosa-hereditaria-Subtypen

Kindler-Syndrom

Die klinischen Manifestationen des Kindler-Syndroms (OMIM #173650) wurden 1954 von Theresa Kindler beschrieben, während der molekulargenetische Hintergrund im Jahr 2003 mit der Identifikation von Mutationen im FERMT1-Gen aufgedeckt wurde [8]. Bereits bei Geburt treten akral betonte Blasen auf, vor allem bei mechanischer Belastung [9]. Mit dem Alter geht die Blasenbildung zurück. Es macht sich eine Atrophie der Haut bemerkbar, welche vorwiegend an den Streckseiten der Hände und Füße ausgeprägt ist. An den Händen und Füßen kann es zur Entstehung von sklerodermiformen Hautveränderungen und Pseudosyndaktylien kommen (Abb. 1a). Es entwickelt sich eine Poikilodermie (Abb. 1b), die erst an sonnenexponierten Stellen zu sehen ist, später am gesamten Integument. Auch Photosensitivität wird von vielen Patienten beschrieben. Die Schleimhäute sind in verschiedenem Ausmaß betroffen. Die Mundschleimhaut ist fragil und blutet leicht; viele Patienten entwickeln eine ausgeprägte Gingivitis. Zudem können Ösophagusstenosen und Urethrastrikturen auftreten, die öfter dilatiert werden müssen. In seltenen Fällen wurde eine Kolitis beschrieben. Eine schwere Komplikation des Kindler-Syndroms sind aggressive Plattenepithelkarzinome, die sowohl an der Haut als auch an den Schleimhäuten erscheinen können.

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Abb. 1

Klinische Manifestationen des Kindler-Syndroms und der akantholytischen Epidermolysis bullosa hereditaria (EB). a Die junge Patientin mit Kindler-Syndrom weist eine ausgeprägte Atrophie und Fibrose der Hände auf, sodass diese eher den von der Sklerodermie bekannten „Madonnenhänden“ ähneln. b Zudem fällt eine Poikilodermie sowohl an den Händen als auch am Dekolletee auf. Neben hyperpigmentierten und hypopigmentierten, atrophen Arealen sind normpigmentierte runde Herde zu sehen. c Die früh-letale akantholytische EB ist durch ausgeprägte oberfächige Hauterosionen charakterisiert, die beinahe das gesamte Integument umfassen. Dadurch kam es zur Dehydratation der wenigen Tage alten Patientin, die mit Intensivpflichtigkeit verbunden war. Die Patientin starb am 12. Lebenstag aufgrund einer Sepsis durch Aspergillus bei generalisierter Ablösung der Haut

Bei Kindler-Syndrom-Patienten mit milden Hautmanifestationen, die konsequenten Sonnenschutz betreiben, kann die Erkrankung spät erkannt werden oder aufgrund der Hautatrophie und Fibrose als Sklerodermie fehldiagnostiziert werden.

Neue autosomal-rezessive Epidermolysis-bullosa-hereditaria-simplex-Subtypen

Im Jahr 2010 wurde der erste Patient mit Hautfragilität und Mutationen in dem Dystonin (DST)-Gen, das die BPAG1e (bekannt auch als BP230)-Proteinisoform kodiert, identifiziert (OMIM #615425; [10]). Es folgte eine weitere Fallbeschreibung in 2012 [11]. Alle Patienten hatten eine milde Hautfragilität mit vor allem akralen Blasen und Exazerbation bei mechanischer Belastung und Hitze. Es traten keine Auffälligkeiten an Schleimhäuten oder Hautadnexen auf. In den Immunfluoreszenzuntersuchungen der Haut fiel eine reduzierte Anfärbung von mehreren hemidesmosomalen Markern auf, und in der Elektronenmikroskopie wurden abnorme Hemidesmosome gesehen. Diese Untersuchungen sind ausschlaggebend für die Diagnose dieses EB-Subtyps, können aber nur in spezialisierten Zentren durchgeführt werden.

Mithilfe von Exom-Sequenzierung wurde in 2012 ein weiteres Gen als verantwortlich für einen zusätzlichen EB-Subtyp beschrieben, nämlich das Exophilin 5 (EXPH5)-Gen (OMIM #615028; [12]). Die Spaltbildung in der Haut dieser Patienten war innerhalb der basalen Keratinozyten, die Elektronenmikroskopie ergab zudem eine Verklumpung der Keratinfilamente und prominente perinukleäre zytoplasmatische Vesikel. Dies ist mit der Rolle dieses Moleküls in der Epidermis zu erklären, das in den intrazellulären Proteintransport involviert ist. Klinisch zeigten sich Blasen bereits bei Geburt. Die Hautfragilität nahm mit der Zeit ab, sodass im Verlauf wenig pralle Blasen und eher krustige Läsionen nach mechanischer Belastung zu sehen waren.

Bei Patienten mit milden Hautmanifestationen, negativer Familienanamnese und fehlenden Keratin-5/14-Mutationen kann eine autosomal-rezessive EB simplex vorliegen.

Früh-letale Epidermolysis-bullosa-hereditaria-Subtypen

In den letzten Jahren wurden neue, seltene EB-Subtypen identifiziert, die durch einen früh-letalen Verlauf gekennzeichnet waren.

Auf der einen Seite wurden Neugeborene mit ausgeprägten Erosionen, die beinahe das gesamte Integument umfassten, beschrieben. Die Blasenbildungsebene war suprabasal, oberhalb der basalen Keratinozyten, und die Gendefekte führten zu rudimentären Desmosomen aufgrund fehlendem Desmoplakin oder Plakoglobin in der Haut (Abb. 1c; OMIM #609638; [13, 14]). Alle Kinder starben innerhalb weniger Tage nach Geburt aufgrund von Dehydration oder Sepsis bei dieser ausgesprochen schweren Hautfragilität. Dieses schwere klinische Bild, das durch die schnell auftretenden Superinfektionen zusätzlich beeinflusst wird, könnte z. B. als ein Staphylococcal-scalded-skin-Syndrom fehldiagnostiziert werden. Der früh-fatale Verlauf erschwert zusätzlich die Diagnostik.

Im Jahr 2012 wurden 3 Säuglinge mit zwar milder Hautfragilität, aber kongenitalem nephrotischem Syndrom und interstitieller Pneumopathie beschrieben (OMIM #614748). Bei allen wurden Mutationen in dem Integrin-α3-Gen gefunden. Die Haut wies wenige Blasen und schlecht heilende Erosionen auf, die anfangs bei der schweren Organbeteiligung übersehen wurden. Eine genaue Untersuchung der Haut ergab Auffälligkeiten der Basalmembran und vollständiges Fehlen von Integrin α3. Obwohl die Haut nur wenig betroffen war, gab sie den Hinweis für die Diagnostik bei allen 3 Familien. Trotz Betreuung aller 3 Kinder durch erfahrene, internationale Zentren war die Organbeteiligung so ausgeprägt, dass die Erkrankung innerhalb weniger Monate fatal verlief [15]. Darüber hinaus wurde über einen weiteren Fall berichtet, bei dem keine Hautdefekte beschrieben wurden [16].

Milde Formen von Hautfragilität

Akrales Peeling-skin-Syndrom

Das akrale Peeling-skin-Syndrom ist eine autosomal-rezessive Genodermatose, die durch „Schälen“ der Haut hauptsächlich an den Streckseiten der Hände und Füße charakterisiert ist (Abb. 2a,b). Ursächlich sind Mutationen im Transglutaminase-5-Gen (TGM5). Erst in den letzten Jahren wurde erkannt, dass diese Erkrankung bei Kindern ein anderes Bild als bei Erwachsenen aufweist, welches sehr ähnlich zur lokalisierten EB simplex ist, nämlich oberflächliche Blasen an Handinnenflächen und Fußsohlen [17]. Letzte Erkenntnisse weisen darauf hin, dass ungefähr 30–50 % der Patienten mit akraler Hautfragilität unter dem akralen Peeling-skin-Syndrom leiden; mehr als 70 % davon tragen die wiederkehrende Mutation c. c.337G > T, p.G113C [18].

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Abb. 2

Klinische Manifestationen des akralen Peeling-skin-Syndroms und seltener, milder Subtypen der dystrophen Epidermolysis bullosa. a Sehr oberflächige Blasen und „Schälen“ der Haut nur an Händen und b Füßen eines Patienten mit molekulargenetisch bestätigtem akralem Peeling-skin-Syndrom. c Exkoriierte juckende, glänzende Papeln und kleine Erosionen an den Unterschenkeln einer Patientin mit dystropher Epidermolysis bullosa hereditaria (EB) pruriginosa. d Dieser Patient mit dystropher EB „nails only“ weist lediglich dystrophe Zehennägel auf und keinen sonstigen Hinweis auf die Erkrankung

Epidermolysis bullosa hereditaria mit milden Hautmanifestationen oder spätem Beginn

Gewisse Subtypen der dystrophen EB sind mit sehr milden Hautmanifestationen assoziiert, z. B. nur Nageldystrophie („dystrophe EB nails only“) oder juckende Papeln an den Unterschenkeln (dystrophe EB pruriginosa, OMIM #604129). Es besteht bei all diesen Patienten eine Hautfragilität, allerdings kann diese minimal sein, z. B. mit stärkerer Blasenbildung nach langen Wanderungen, sodass sie übersehen wird. Bei den Patienten mit isolierten Nagelanomalien werden diese als Teil der EB meist erst erkannt, wenn es bei einem Familienmitglied aufgrund der Vererbung eines zweiten Gendefekts im Kollagen-VII-Gen zu einer schweren Blasenbildung kommt [19, 20].

Die klinischen Manifestationen bei Patienten mit dystropher EB pruriginosa können recht variabel sein. Manche Patienten weisen Blasen bereits kurz nach Geburt auf, andere verneinen Blasenbildung oder zeigen erste Zeichen der Hautfragilität zu einem späteren Zeitpunkt [21, 22]. Allerdings bilden sich bei allen dieser Patienten Papeln an den Unterschenkeln, die mit starkem Juckreiz assoziiert sind (Abb. 2c,d). Zugleich finden sich oft Nageldystrophien, vor allem der Zehennägel. Außer der symptomatischen Behandlung der Blasen und Erosionen werden in der Literatur unterschiedliche Behandlungsmöglichkeiten des Pruritus aufgeführt wie Tacrolimus lokal, aber auch Ciclosporin oder Thalidomid per os.

Ein weiterer seltener EB-Subtyp, genannt dystrophe EB inversa, ist mit Erosionen in den Intertrigines assoziiert, die teilweise erst im Verlauf des Lebens auftreten [23]. Bei Patienten mit junktionaler EB kann die Blasenbildung sich auch erst im späten Kindes- oder frühen Erwachsenenalter manifestieren [24, 25]. Bei all diesen Fällen wird die Diagnose häufig erst viel später gestellt, und die Patienten werden häufig jahrelang mit Immunsuppressiva bei Verdacht auf blasenbildende Autoimmunerkrankungen behandelt.

Milde, genetisch bedingte Hautfragilität bleibt oft unterdiagnostiziert. Zusätzliche Faktoren oder eine Komorbidität (z. B. Diabetes mellitus, venöse Insuffizienz, Immobilität) können zu Exazerbationen führen. Die Diagnose wird häufig spät geklärt.

Reversionsmosaizismus bei Epidermolysis bullosa hereditaria

Reversionsmosaizismus tritt bei Patienten mit genetischen Erkrankungen auf und beschreibt das Wiedererlangen des natürlichen Phänotyps in einer Subpopulation der Patientenzellen durch eine natürlich entstandene Rekombination, Rückmutation oder zweite Mutation. In der Haut der Patienten mit EB ist dieses Phänomen durch gesunde Hautareale zu erkennen (Übersicht in [26]). Die erste Beschreibung des Reversionsmosaizismus in EB war im Jahr 1997 [27]. Es handelte sich um eine junge Patientin mit junktionaler EB aufgrund Kollagen-XVII-Defizienz, die gesunde Areale an den Unterarmen aufwies. An diesen Arealen fand sich eine Reexpression von Kollagen XVII, eine der beiden Mutationen in dem Kollagen-XVII-Gen war durch mitotische Rekombination korrigiert. Es folgten mehrere Jahre, in denen dieser Fall der einzige blieb, bis in den letzten Jahren dieses Phänomen der „natürlichen Gentherapie“ wieder in den Fokus geriet. Es sind nun Patienten mit allen EB-Subtypen und Reversionsmosaizismus beschrieben, bei einigen davon fanden sich sogar multiple revertierte Hautareale [28, 29]. Nach bisherigen Erkenntnissen scheinen die revertierten Hautareale mit der Zeit konstant zu bleiben, weder wachsen sie, noch werden sie kleiner. Eine komplette Selbstheilung der Patienten ist somit nicht zu erwarten.

Die natürlich korrigierten, patienteneigenen Zellen sind eine interessante Therapieoption

Allerdings, stellen die natürlich korrigierten, patienteneigenen Zellen eine sehr interessante Therapieoption dar. Erste Ansätze haben Hauttransplantationen aus revertierten Hautarealen auf betroffene Haut enthalten [30]. Zusätzlich müsste man diese Zellen vermehren, sodass weitere Forschung zu der Entstehung des Phänomens und der Charakterisierung der revertierten Hautzellen sowie auch Therapien möglich werden.

Differenzialdiagnosen der genetisch bedingten Hautfragilität

Die Differenzialdiagnosen der Blasenbildung der Haut und der genetisch bedingten Hautfragilität sind in Tab. 2 erfasst.

Tab. 2

Differenzialdiagnosen genetischer Hautfragilität

Krankheitsgruppe

Differenzialdiagnose

Untersuchungen

Kommentar

Infektionen

Staphylococcal-scaled-skin-Syndrom

Impetigo

Varizellen

Herpes

Mykosen

Mikrobiologische, virologische und serologische Untersuchungen, PCR

Komplette Heilung unter Therapie, keine echte Hautfragilität

Cave: Hautinfektionen kommen auch bei Patienten mit EB vor

Genetische Erkrankungen

– Incontinentia pigmenti

IKBKG-Mutationsanalyse

– Entzündliche Vesikeln eher als mechanisch induzierte Blasen; charakteristischer Verlauf der Hautveränderungen in 4 Stadien; extrakutane Beteiligung: Augen, Nervensystem

– Porphyrien

– Porphyrine im Stuhl und Urin, genetische Untersuchung

– Photosensitivität

– Acrodermatitis enteropathica

– Zink, SLC39A4-Mutationsanalyse

– Periorifizielle Dermatitis, Remission unter Zinksubstitution, keine echte Hautfragilität, aber Bläschen und Erytheme

– Bullöse Ichthyosen

– Histologie, KRT1/10-Mutationsanalyse

– Hautfragilität bei Geburt mit spontaner Besserung, im Verlauf entwickelt sich eine Ichthyose

– Pachyonychia congenita

KRT6a/6b/16/17-Mutationsanalyse

– Blasen an Füßen, Pachyonychie, Hyperhidrose

Autoimmunbullöse Dermatosen

Pemphigusgruppe

Bullöses Pemphigoid

Epidermolysis bullosa aquisita

Direkte und indirekte Immunfluoreszenz, ELISA

Remission unter Immunsuppressiva

Cave: EB kann auch im Erwachsenenalter beginnen und wird oft falsch als autoimmunbullöse Dermatose diagnostiziert

Bullöse Medikamentenreaktionen

Selten bei Neugeborenen

Anamnese

Remission nach Abbruch der Therapie

Andere Dermatosen

– Bullöse Mastozytose

– Mastzelltryptase, Histologie, KIT-Mutationsanalyse

– Bei Neugeborenen oder Kleinkindern, Darier-Zeichen

– Bullöses Kontaktekzem (auch photoinduziert)

– Anamnese, Epikutantestung

– Besserung unter Kortikosteroiden und Vermeiden des Kontaktes, keine echte Hautfragilität

– Bullöse Reaktionen auf Insektenstiche

– Anamnese

– Besserung unter Kortikosteroiden, keine echte Hautfragilität

Physikalische Faktoren

Chemisch

UV

Thermisch

Mechanisch

Anamnese

Keine echte Hautfragilität

Artefakte

Anamnese, Ausschlussdiagnose

Keine echte Hautfragilität

EB Epidermolysis bullosa hereditaria, PCR Polymerasekettenreaktion, UV ultraviolett.

Therapieoptionen und Patientenführung

Die Therapieoptionen bei EB beruhen auf der Eingrenzung der mechanischen Belastung der Haut und Schleimhäute, Unterstützung der Wundheilung und Prävention der Komplikationen. Die Prognose ist für jeden Subtypen unterschiedlich und somit auch die Patientenführung (Tab. 3).

Tab. 3

Prognose, Therapieoptionen und Patientenführung bei genetisch bedingter Hautfragilität

Subtypen

Prognose

Therapie

Patientenführung

Autosomal-dominante EBS

Autosomal-rezessive EBS

Hautfragilitätssyndrome

Akrales Peeling-skin-Syndrom

JEB, moderat

JEB, inversa

Dominante DEB

Rezessive DEB, moderat

DEB, „nails only“

DEB, pruriginosa

DEB, inversa

Gut oder sehr gut, Lebenserwartung nicht beeinträchtigt

Wundtherapie (für alle): Entleeren der Blasenflüssigkeit, Desinfektion von Erosionen, Anwendung nichtadhärenter Wundauflagen und Verbände

Behandlung der Hyperhidrose und der Plantarkeratosen

Vorstellung und Therapie bei Bedarf

Kindler-Syndrom

Relativ gut, kompliziert von Schleimhautstrikturen und Plattenepithelkarzinomen

Wundtherapie (s. oben)

Vermeiden der Sonnenexposition und konsequente Photoprotektion

Frühe zahnärztliche, jährliche Kontrollen und Zahnreinigung

Behandlung der Stenosen und Strikturen

Ab dem 20. Lebensjahr jährliche Haut- und zahnärztliche Untersuchungen zur frühen Diagnostik von Plattenepithelkarzinomen

Rezessive DEB, schwer generalisiert

Schlecht, schwere Komplikationen und Behinderung, Wachstumsverzögerung und frühe Plattenepithelkarzinome

Wundtherapie (s. oben)

Ernährungsberatung, perkutane endoskopische Gastrostomie

Eisen- und Vitamin-D-Substitution

Chirurgische Korrektion der Narben und Mutilationen

Physiotherapie, Bewegungstherapie

Frühe zahnärztliche, jährliche Kontrollen und Zahnreinigung

Bei Kindern ab dem 5. bis 6. Lebensjahr regelmäßige Kontrollen: Wachstum, Anämie, Osteoporose

Behandlung der Schleimhautstrikturen, Kontrakturen und Pseudosyndaktylien

Ab dem 20. Lebensjahr regelmäßige Hautuntersuchungen zur frühen Diagnostik von Plattenepithelkarzinomen

EBS, mit Muskeldystrophie

EBS, mit Pylorusatresie

JEB, mit Pylorusatresie

JEB, mit kongenitalem nephrotischem Syndrom und interstitieller Pneumopathie

Schlecht, zum Teil letal, abhängig von der Beteiligung anderer Organe

Wundtherapie (für alle, s. oben)

Physikalische Therapie bei Muskeldystrophie

Chirurgische Korrektur der Pylorusatresie

Dialyse, Sauerstoff, Antibiotika

Abhängig vom Verlauf regelmäßige Kontrollen und Hospitalisation

JEB, schwer generalisiert

Akantholytische EB

Letal

Wundtherapie (s. oben)

Hospitalisationen, leider nur palliative und nicht lebenserhaltende Maßnahmen sinnvoll

EB Epidermolysis bullosa hereditaria, EBS EB simplex, JEB junktionale EB.

Bei vielen EB-Subtypen ist die Lebenserwartung nicht beeinträchtigt, und die Patienten benötigen nur minimale therapeutische Maßnahmen, die eine Entleerung der Blasen, Desinfektion der Wunden und Förderung der Wundheilung umfassen. An Bereichen wiederholter mechanischer Belastung können chronische Wunden, Narben oder Pigmentanomalien entstehen, besonders bei Patienten mit junktionaler oder dystropher EB. Bei Patienten mit EB simplex können weitere Symptome wie Hyperhidrose oder Plantarkeratosen auftreten, die symptomatisch behandelt werden sollten.

Obwohl eine schwere dystrophe EB primär nur die Haut und Schleimhäute betrifft, manifestiert sich die Krankheit im Verlauf multisystemisch. Neben der Wachstumsverzögerung sind Anämie, Osteoporose sowie auch gastrointestinale, kardiologische und nephrologische Probleme häufig und benötigen engmaschige Kontrollen und Behandlungen (Tab. 3). Wegen des erhöhten Risikos für Plattenepithelkarzinome sind sorgfältige hautfachärztliche Untersuchungen und Biopsien von chronischen Wunden mit Granulationsgewebe oder hartnäckigen krustigen Auflagen unabdingbar, besonders nach dem Alter von 20 Jahren.

Wenige EB-Subtypen sind mit Beteiligung anderer Organe vergesellschaftet, für deren frühe Diagnose und eventuelle Intervention gezielte Untersuchungen notwendig sind.

In der Regel diktiert der Schweregrad der Organbeteiligung die Prognose des Falles.

So verursachen z. B. Mutationen in den Genen für Integrin α6β4 neben der Blasenbildung eine Pylorusatresie, die meistens gleich bei Geburt auffällt und chirurgisch gelöst wird. Im Verlauf entwickelt ein signifikanter Anteil dieser Patienten urogenitale Probleme [31]. Patienten mit Plektindefekten entwickeln eine progressive Muskeldystrophie und müssen deshalb ab dem Schulalter regelmäßigen neurologischen Untersuchungen unterzogen werden.

Schließlich sind die Verläufe der akantholytischen EB und der schweren generalisierten junktionalen EB (ehemals Herlitz) in den ersten Lebenswochen oder -jahren letal. Diese Kinder benötigen intensive Pflegemaßnahmen und die Familien psychologische Unterstützung und frühe genetische Beratung.

Die in den letzten Jahrzehnten gewonnenen molekularen Erkenntnisse zur Pathogenese der genetisch bedingten Hautfragilität führten zu der Entwicklung neuer experimenteller gezielter Therapien, wie z. B. Gentherapie bei der junktionalen EB [32], Protein- [33] und Zelltherapie [34] bei der dystrophen EB, RNA-basierte Therapien bei EB simplex mit Keratinmutationen [35], Einsatz von patienteneigenen revertierten Zellen [30, 36, 37] oder von induzierten pluripotenten Stammzellen [38, 39]. Diese finden sich noch in frühen Entwicklungsphasen, bringen aber den Patienten große Hoffnungen.

Fazit für die Praxis

  • Bei rekurrenter oder persistierenden Hautfragilität sollte immer an eine genetisch bedingte Erkrankung gedacht werden, auch bei spätem Beginn.

  • Immunfluoreszenzfärbungen der Haut werden in spezialisierten Laboren durchgeführt und können bei Verdacht auf EB diagnostisch eingesetzt werden.

  • Die Ursachen leichter bis moderater Hautfragilität sind manchmal schwieriger zu finden als die der schweren und gut bekannten Krankheitsbilder.

  • Die genaue Diagnose der leichten und moderaten Hautfragilität ist wichtig, um unnötige therapeutische Maßnahmen zu vermeiden.

  • In der Zukunft werden moderne Sequenzierungsmethoden die Hürden der klinischen und morphologischen Diagnosestellung umgehen.

Einhaltung ethischer Richtlinien

Interessenkonflikt. C. Has und D. Kiritsi geben an, dass kein Interessenkonflikt besteht. Dieser Beitrag beinhaltet keine Studien an Menschen oder Tieren.

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© Springer-Verlag Berlin Heidelberg 2014