Der Hautarzt

, Volume 63, Issue 9, pp 724–726

PD-1-Antikörper

Eine neue Therapieoption beim metastasierten malignen Melanom

Authors

    • Klinik und Poliklinik für DermatologieUniversität Regensburg
Journal Club

DOI: 10.1007/s00105-012-2433-9

Cite this article as:
Hafner, C. Hautarzt (2012) 63: 724. doi:10.1007/s00105-012-2433-9

PD-1 Antibodies

A new therapeutic option for metastatic malignant melanoma

Mit der Zulassung des CTLA4-Antikörpers Ipilimumab und des BRAF-Inhibitors Vemurafenib stehen Patienten mit metastasiertem Melanom 2 neue Therapieoptionen zur Verfügung, die in Studien eine signifikante Verbesserung der Ansprechrate und der Überlebenszeit gegenüber den bisherigen Standardtherapien gezeigt haben. Dennoch sind die Erfolge dieser neuen Therapien häufig limitiert, da nicht alle Patienten für die Therapie geeignet sind (z. B. negativer BRAF-Mutationsstatus), nur ein Teil der Patienten anspricht, die Dauer des Ansprechens begrenzt ist und zum Teil erhebliche Nebenwirkungen auftreten. Aus diesen Gründen ist es dringend erforderlich, durch neue Medikamente die systemische Therapie des metastasierten Melanoms weiter zu verbessern.

Ein vielversprechender neuer Ansatz ist in diesem Zusammenhang die Blockade von PD-1 („Programmed Death 1“) durch Antiköper. PD-1 ist ein Rezeptor, der auf aktivierten T-Zellen exprimiert wird. PD-1 besitzt eine wichtige Schaltfunktion im Rahmen einer Immunreaktion und wird daher auch als „key immunocheckpoint“ bezeichnet. Eine Aktivierung des PD-1-Rezeptors erfolgt über die PD-1-Liganden PD-L1 (B7-H1) und PD-L2 (B7-DC). Diese Liganden werden sowohl von Tumorzellen als auch von Stromazellen exprimiert. Aus der Rezeptor-Ligand-Interaktion resultiert eine Immunsuppression, wodurch die antitumorale Immunantwort abgeschwächt wird. Eine Blockade von PD-1 und damit eine Hemmung der Rezeptor-Ligand-Interaktion bewirkt daher im Umkehrschluss eine verstärkte T-Zell-Aktivität im Bereich des Tumors. Man erhofft sich damit ähnlich wie bei Ipilimumab eine Verstärkung der Immunreaktion gegen Tumorzellen.

Anti-PD-1-Antikörper zeigt Wirksamkeit beim Melanom

In einer kürzlich veröffentlichten Phase-I/II-Studie von Topalian et al. [1] wurde ein monoklonaler blockierender Antikörper gegen PD-1 (BMS-936558) hinsichtlich Sicherheit, Pharmakokinetik und antitumoraler Wirksamkeit getestet. In die Studie wurden Patienten mit malignem Melanom, nichtkleinzelligem Bronchialkarzinom, Prostatakarzinom, Nierenzellkarzinom und kolorektalem Karzinom eingeschlossen. Der Antikörper wurde in einer Dosierung zwischen 0,1 und 10 mg/kg Körpergewicht alle 2 Wochen appliziert, nach jeweils 8 Wochen erfolgte eine Evaluation des Ansprechens. Die Patienten konnten bis zu einer Dauer von 2 Jahren behandelt werden. Von den insgesamt 296 in die Studie eingeschlossenen Patienten hatten 104 ein metastasiertes Melanom. Viele dieser Patienten hatten bereits mehrere Vortherapien erhalten (z. B. Immuntherapie, BRAF-Inhibition). Bei 26/94 (28%) der auswertbaren Melanompatienten zeigte sich ein objektives Ansprechen, und bei 13 Patienten betrug die progressionsfreie Überlebenszeit mindestens 1 Jahr. Bemerkenswerterweise hatten 6 Patienten sogar über einen Zeitraum von mindestens 24 Monaten eine stabile Erkrankung. Ein Therapieansprechen wurde bei allen eingesetzten Konzentrationen des Antikörpers beobachtet. Beim Bronchialkarzinom betrug die Ansprechrate 18% und beim Nierenzellkarzinom 27%. Dagegen zeigte sich beim Prostatakarzinom und beim kolorektalen Karzinom kein Ansprechen auf die Therapie.

Nebenwirkungen

Die häufigsten in der Studie beobachteten Nebenwirkungen waren Müdigkeit, Appetitlosigkeit, Diarrhö, Übelkeit, Atemnot, Fieber, Exantheme und Kopfschmerzen. Auch Pruritus und Alopezie wurden berichtet. Im Zusammenhang mit der Anti-PD-1-Antikörpertherapie wurden auch immunvermittelte Nebenwirkungen beobachtet. Hierzu zählen Pneumonitis, Vitiligo, Kolitis, Hepatitis, Hypophysitis und Thyreoiditis. Von den therapieassoziierten Nebenwirkungen konnten 14% als schwer (Grad 3 oder 4) klassifiziert werden. Drei Patienten (1%) sind aufgrund einer therapieassoziierten Pneumonitis verstorben. Fälle schwerer Autoimmunkolitis und -hepatitis wurden mit Steroiden behandelt und waren reversibel.

PD-L1-Expression als möglicher Biomarker

Im Rahmen der Studie wurde auch bei insgesamt 42 Patienten (davon 18 mit Melanom) immunhistochemisch die PD-L1-Expression im Tumorgewebe vor Beginn der Therapie untersucht. Interessanterweise zeigten 36% der Patienten mit positiver PD-L1-Expression auf den Tumorzellen ein objektives Ansprechen, während von den Patienten mit negativer PD-L1-Expression keiner auf die Therapie ansprach. Die Ergebnisse implizieren, dass die Expression von PD-L1 im Tumorgewebe möglicherweise einen Biomarker für das therapeutische Ansprechen darstellt. Sollten sich diese Daten in weiteren klinischen Studien bestätigen, dann könnte man Patienten mit negativer PD-L1-Expression im Tumor von der Therapie ausschließen und ihnen damit Nebenwirkungen ersparen. Biomarker für das therapeutische Ansprechen existieren bei den bisher zugelassenen Immuntherapien noch nicht.

Fazit für die Praxis

  • Anti-PD-1-Antikörper stellen eine viel versprechende neue immunologische Therapieoption beim metastasierten, fortgeschrittenen Melanom dar.

  • Es bleibt abzuwarten, ob sich die sehr positiven Ergebnisse hinsichtlich der Ansprechrate und Dauer des Ansprechens in randomisierten Studien bestätigen lassen.

  • Mit der immunhistochemisch zu erfassenden Expression des Liganden PD-L1 im Tumorgewebe steht möglicherweise auch ein Biomarker zur Verfügung, der eine gezieltere Auswahl von Patienten für die Therapie erlaubt.

Interessenkonflikt

Der korrespondierende Autor weist auf folgende Beziehungen hin: Der Autor erhielt Berater- und Vortragshonorare von den Firmen Bristol-Myers Squibb und Roche.

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