Der Hautarzt

, 62:423

Therapie des inoperabel metastasierten Melanoms

Authors

  • S. Ugurel
    • Allgemeine DermatologieMedizinische Universität Graz
    • Allgemeine DermatologieMedizinische Universität Graz
Leitthema

DOI: 10.1007/s00105-010-2041-5

Cite this article as:
Ugurel, S. & Becker, J. Hautarzt (2011) 62: 423. doi:10.1007/s00105-010-2041-5

Zusammenfassung

In der Vergangenheit war die Therapie des fortgeschrittenen Melanoms im Stadium der Fernmetastasierung von einem oft nur limitierten Erfolg gekennzeichnet. Die in den letzten Jahren gewonnenen Erkenntnisse zur Pathogenese und Immunologie des Melanoms ermöglichten die Entwicklung neuer vielversprechender Therapieansätze für bestimmte Gruppen von Melanompatienten. In der vorliegenden Arbeit werden neben diesen molekular gerichteten und immunmodulierenden Therapien auch bereits länger etablierte Therapien wie die Strahlen- oder Chemotherapie diskutiert.

Schlüsselwörter

Fernmetastasiertes MelanomStrahlentherapieChemotherapieImmuntherapieTargeted Therapie

Treatment of advanced metastatic melanoma

Abstract

In the past therapy of advanced melanoma with distant metastases was characterized by limited success. In recent years the increased understanding of the pathogenesis of melanoma as well as tumor immunology, however, has allowed the development of new promising therapeutic options for certain subgroups of melanoma patients. In the present review these molecular-targeted and immune-modulating therapies, as well as already established therapies such as radiation or chemotherapy, will be discussed.

Keywords

Advanced metastatic melanomaRadiation therapyChemotherapyImmunotherapyTargeted therapy

Das verbesserte molekulare Verständnis der Ätiopathogenese des Melanoms ermöglichte die Entwicklung neuer therapeutischer Ansätze, die ganz aktuell in klinischen Studien überprüft wurden oder zurzeit werden. Erstmals seit über 2 Jahrzehnten zeigten sich hierbei echte Überlebensverlängerungen bei den betroffenen Patienten, sodass einige dieser neuen Substanzen unmittelbar vor einer zu erwartenden Zulassung stehen.

Der gegen CTLA-4 gerichtete Antikörper Ipilimumab und der BRaf-Inhibitor Vemurafenib (PLX4032) werden von den Herstellerfirmen bereits im Rahmen von „Compassionate-Use-“, „Named-Patient-“ und „Early-Access-Programmen“ für die Behandlung therapierefraktärer fernmetastasierter Melanompatienten zur Verfügung gestellt (Stand Februar 2011). Aus diesem Grund befinden sich die Leitlinien zur Behandlung des metastasierten Melanoms derzeit im Umbruch, und es gibt keine allgemein akzeptierten Standards. Sofern möglich, sollten betroffene Patienten im Rahmen von klinischen Studien behandelt werden. Hier stellen derzeit Dacarbazin oder Temozolomid immer noch die bevorzugten Referenzbehandlungen dar.

Das inoperabel metastasierte Melanom umfasst Patienten mit operativ nicht sanierbaren Metastasen der regionären Lymphabstrombahn (Stadien IIIB–IIIC nach AJCC-Klassifikation von 2009 [1]) sowie Patienten mit operativ nicht sinnvoll angehbaren Fernmetastasen (Stadium IV nach AJCC). Bei vorliegender Fernmetastasierung wird ein prognostisch günstigeres Erkrankungsmuster mit Metastasen der Haut, der Weichteile, der Lymphknoten und/oder der Lunge („limited disease“; M1a/b) von einem ungünstigeren Zustand mit Metastasen in Leber, Gehirn, Skelett und/oder in anderen inneren Organen („extensive disease“; M1c) unterschieden. Patienten in den Stadien M1a/b zeigen auf die meisten systemischen Therapieschemata eine höhere Ansprechrate als Patienten im Stadium M1c. Des Weiteren zeigen Patienten mit erhöhtem Serumspiegel des Enzyms Laktatdehydrogenase (LDH) als unspezifischem prognostischem Marker des metastasierten Melanoms auf die meisten systemischen Therapiemaßnahmen eine geringere Ansprechrate. In der aktuellen Literatur finden sich zahlreiche weitere Biomarker, die eine Assoziation mit dem Verlauf der Erkrankung zeigen. Ob diese tatsächlich prognostischen oder gar prädiktiven Wert für die Wahl einer geeigneten Therapie haben, ist Gegenstand aktueller Studien [26].

Die therapeutischen Maßnahmen beim fernmetastasierten Melanom umfassen Strahlen-, Chemo- und Immuntherapien sowie zunehmend die sog. „targeted therapeutics“, die bisher im Wesentlichen Kinaseinhibitoren darstellen. Gerade bei den „targeted therapeutics“ gibt es eine Vielzahl von hoffnungsträchtigen Substanzen. In dieser Übersichtsarbeit sollen aber nur Substanzen besprochen werden, die wahrscheinlich bald in der Praxis zur Verfügung stehen werden.

Strahlentherapie

Indikationen für eine Strahlentherapie sind inoperable Organmetastasen, insbesondere des Gehirns, sowie Knochenmetastasen. Inoperable Metastasen der Lymphknoten, der Haut und der Subkutis sind relative Indikationen für eine Strahlentherapie. Hier müssen die Strahlendosis und Fraktionierung exakt an die Beschaffenheiten des umgebenden Gewebes angepasst werden, da ansonsten Exulzerationen und in der Folge nicht heilende Wunden eine häufige Komplikation darstellen.

Bei solitären Hirnmetastasen sind die therapeutischen Ergebnisse einer stereotaktischen Einzeitbestrahlung hinsichtlich Lokalrezidivrate und Überleben gleichwertig mit denen einer operativen Entfernung, weisen jedoch den Vorteil einer geringeren Morbidität/Toxizität auf. Nach Einzeitbestrahlung oder Operation kann bei dieser Patientengruppe eine Ganzhirnbestrahlung angeschlossen werden, wodurch die Zeit bis zum Auftreten weiterer Hirnmetastasen sowie das Gesamtüberleben verlängert werden [3, 4]. Allerdings nehmen durch diese Maßnahme die neurokognitiven Nebenwirkungen deutlich zu [6]. Bei multiplen Hirnmetastasen ist eine Ganzhirnradiatio indiziert. Hierbei werden 30 Gray in 10 Fraktionen innerhalb von 2 Wochen empfohlen.

In der Behandlung von Knochenmetastasen erzielt eine Bestrahlung nicht nur eine effektive Schmerzreduktion und deutliche Reduktion der Frakturgefährdung, sondern auch eine hohe Rate an Erkrankungsstabilisierungen. Die Indikation zur Radiatio stellt sich daher bei metastasenbedingten Schmerzen, bei Instabilität der befallenen Knochenstrukturen sowie bei einer Kompression des Spinalkanals. Wird bei Letzterem eine neurologische Symptomatik beobachtet, so wird diese in über 50% der Fälle durch eine Strahlentherapie gebessert [16, 18]. Das Therapieergebnis hängt hierbei maßgeblich vom neurologischen Ausgangsstatus der betroffenen Patienten ab, sodass die Ursache neurologischer Ausfälle bei Melanompatienten unverzüglich abgeklärt werden sollte, um evtl. notwendige strahlentherapeutische Maßnahmen nicht zu verzögern. Für die Bestrahlung von Knochenmetastasen wird eine Gesamtdosis von 35 Gray bei Einzeldosen von 2,5–3,0 Gray empfohlen [23].

Chemotherapie

Die Chemotherapie, insbesondere die Monochemotherapie mit dem Alkylans Dacarbazin (DTIC), galt lange als Therapiestandard des inoperabel metastasierten Melanoms. Unter dieser Behandlung wurden Ansprechraten zwischen 5 und 23% beschrieben mit medianen Überlebenszeiten von 6–10 Monaten [8]. Die deutlichen Unterschiede in den Ansprechraten und medianen Überlebenszeiten zwischen den einzelnen Studien lassen sich zum Teil durch die unterschiedlichen Therapieschemata (z. B. 1-Tages- vs. 5-Tages-Therapie), in denen DTIC eingesetzt wird, erklären. Allerdings gibt es keine größeren Studien, die diese unterschiedlichen Ansätze verglichen hätten. Ebenso ist festzuhalten, dass aufgrund der Historie des DTIC [5], das sich bereits seit den 1970er-Jahren im klinischen Einsatz in der Therapie des metastasierten Melanoms befindet, es keine prospektive Studie gibt, die belegt, dass die Behandlung mit DTIC gegenüber einer reinen palliativen Versorgung einen Überlebensvorteil erbringt.

Neben der Chemotherapie mit DTIC wurde eine Reihe weiterer Monochemotherapeutika für die Behandlung des metastasierten Melanoms untersucht. Bemerkenswerterweise sind die Ansprechraten und erzielten Überlebenszeiten all dieser Substanzen mit der einer DTIC-Behandlung vergleichbar (Tab. 1). Temozolomid ist ein dem DTIC verwandtes Alkylans, das den Vorteil der oralen Applikation besitzt. Des Weiteren wird es im Gegensatz zu DTIC spontan zum aktiven Metaboliten MTIC umgesetzt. Dies ist wesentlich für die Behandlung von Hirnmetastasen: Zwar sind sowohl DTIC als auch Temozolomid liquorgängig, aber nur Temozolomid wird im ZNS zu MTIC umgesetzt; MTIC selbst passiert die Blut-Hirn-Schranke nicht. Alternativ kann bei Hirnmetastasen auch der ebenfalls liquorgängige Nitrosoharnstoff Fotemustin eingesetzt werden. Es wird jedoch angenommen, dass bei vorliegenden Hirnmetastasen die Blut-Hirn-Schranke bereits derart geschädigt ist, dass auch primär nicht liquorgängige Chemotherapeutika diese passieren können, und somit potenziell alle Chemotherapeutika und Kombinationen für die Behandlung hirnmetastasierter Melanompatienten in Betracht kommen [10].

Tab. 1

Monochemotherapie des inoperabel metastasierten Melanoms. (Adaptiert aus [30])

Medikament

Dosierung

Ansprechrate (%)

Dacarbazin

250 mg/m2 i.v. Tag 1–5 alle 3–4 Wochen

(5-Tages-Schema)

12,1–17,6

800–1200 mg/m2 i.v. Tag 1 alle 3–4 Wochen

(1-Tages-Schema)

5,3–23

Temozolomid

150–200 mg/m2 oral Tag 1–5 alle 4 Wochen

13,5–21

Fotemustin

100 mg/m2 i.v. Tag 1, 8, und 15

Dann 5 Wochen Pause, Fortsetzung alle 3 Wochen

7,4–24,2

Paclitaxel

80 mg/m2 i.v. Tag 1, 8, und 15 alle 4 Wochen

3–15

Des Weiteren existiert eine Vielzahl von Kombinationstherapieschemata, bestehend entweder aus verschiedenen Chemotherapeutika (Polychemotherapie) oder Chemotherapeutika kombiniert mit Zytokinen, zumeist Interferon-α und/oder Interleukin-2 (Chemoimmuntherapie, Biochemotherapie).

Durch eine Kombinationschemotherapie lässt sich im Vergleich zu DTIC eine deutlich höhere Ansprechrate erzielen.

In prospektiv randomisierten Studien zeigte sich jedoch kein signifikanter Überlebensvorteil bei gleichzeitig deutlich erhöhter Toxizität [14]. Nichtsdestotrotz kann ein durch eine Kombinationstherapie erzieltes Tumoransprechen in Einzelfällen zumindest zeitweise eine deutliche Linderung der erkrankungsbedingten Symptome und somit eine verbesserte Lebensqualität bedeuten. Die für das metastasierte Melanom etablierten Kombinationstherapieschemata sind in Tab. 2 zusammengestellt.

Tab. 2

Polychemotherapie und Chemoimmuntherapie des inoperabel metastasierten Melanoms. (Adaptiert aus [30])

Schema

Dosierung

Ansprechrate (%)

BOLD-Schema

Bleomycin 15 mg i.v. Tag 1+4

Vincristin 1 mg/m2 i.v. Tag 1+5

CCNU 80 mg/m2 p.o. Tag 1

DTIC 200 mg/m2 i.v. Tag 1–5 alle 4–6 Wochen

22–40

DVP-Schema

DTIC 250 mg/m2 i.v. Tag 1–5

Vindesin 3 mg/m2 i.v. Tag 1

Cisplatin 100 mg/m2 i.v. Tag 1 alle 3–4 Wochen

31,4–45

DVP-Schema

DTIC 450 mg/m2 i.v. Tag 1+8

Vindesin 3 mg/m2 i.v. Tag 1+8

Cisplatin 50 mg/m2 i.v. Tag 1+8 alle 3–4 Wochen

24

CarboTax-Schema

Carboplatin AUC6 i.v. Tag 1, nach 4 Zyklen Dosisreduktion AUC4

Paclitaxel 225 mg/m2 i.v. Tag 1 alle 3 Wochen

12,1

(„Second-line“)

GemTreo-Schema

Gemcitabin 1000 mg/m2 i.v. Tag 1+8

Treosulfan 3500 mg/m2 i.v. Tag 1+8 alle 4 Wochen

33,3

(Beim Uvea-MM)

Es ist wichtig festzuhalten, dass das klinische Versagen einer bestimmten Chemotherapie nicht gleichbedeutend ist mit einer generellen Chemotherapieresistenz. In der Tat scheint die Chemosensitivität des Melanoms sehr individuell zu sein und sowohl von tumorzellspezifischen Eigenschaften als auch von der generellen Prädisposition des einzelnen Patienten abzuhängen [25]. Der Ansatz, eine Kombination von Chemotherapeutika nicht willkürlich, sondern anhand eines aus bioptisch gewonnenem Metastasengewebe erstellten Chemosensitivitätsprofils auszuwählen (individualisierte Chemotherapie), wird aktuell im Rahmen der Phase-III-Studie ChemoSensMM der ADO im Vergleich zu einer Monochemotherapie mit DTIC überprüft.

Da die Kombinationstherapieschemata, insbesondere die Polychemotherapien, in der Regel mit einer hohen Toxizität assoziiert sind, kommt einer intensiven Supportivtherapie für die Lebensqualität der betroffenen Patienten eine entscheidende Bedeutung zu. Je nach dem emetogenen Potenzial der verwendeten Zytostatika sollten adäquate Antiemetika zum Einsatz kommen. Bei einsetzender Myelotoxizität ist die frühzeitige Gabe von Wachstumsfaktoren (G-CSF) bzw. Blutprodukten (Erythrozytenkonzentrate) empfehlenswert. Bei Vorliegen von Knochenmetastasen sollten zusätzlich Bisphosphonate verabreicht werden.

Immuntherapie

Immuntherapeutische Strategien beim metastasierten Melanom umfassen sowohl aktive Immunisierungen (Vakzinierung mit Peptiden oder Proteinen) als auch die passive Stimulation bereits vorhandener Immunreaktionen (Zytokine, immunmodulierende Antikörper). Eine Übersicht über die häufigsten immuntherapeutischen Schemata findet sich in Tab. 3.

Tab. 3

Immuntherapie des inoperabel metastasierten Melanoms. (Adaptiert aus [30])

Medikament

Dosierung

Ansprechrate (%)

Interleukin-2

6 Mio. IU/kg als 15-min-Kurzinfusion i.v. alle 8 h an Tag 1–5 alle 4–6 Wochen

15–25

Ipilimumab

3–10 mg/kg als 90-min-Kurzinfusion i.v. an Tag 1, 22, 43 und 64, mögliche Reinduktion bei Progress

16–21,6

Die Monotherapie mit Zytokinen (Interferon-α, Interleukin-2) erbrachte in vergleichenden Studien zwar keine Verlängerung des medianen Überlebens, zeigte aber zumindest für Interleukin-2 eine vermehrte Rate an Langzeitüberlebern [2]. In den USA ist Interleukin-2 daher für die Therapie des metastasierten Melanoms zugelassen worden, in Europa besteht keine Zulassung. Im deutschsprachigen Raum werden Zytokine in der Therapie des metastasierten Melanoms in der Regel nur in Kombination mit Chemotherapeutika oder zur Unterstützung einer Vakzinierungstherapie eingesetzt. Zytokine als Monotherapie stellen eine Ausnahme für besondere klinische Situationen dar. Es konnte in einer Reihe kleinerer Studien gezeigt werden, dass die intraläsionale Applikation von Interleukin-2 zu sehr guten lokalen Ansprechraten bei guter Verträglichkeit führt. Insbesondere war festzustellen, dass die entsprechend behandelten Patienten einen günstigen Krankheitsverlauf zeigten [27]. Diese Form der Zytokintherapie stellt im Vergleich zu deren systemischer Applikation in der Tat einen weitaus physiologischeren Ansatz dar. Zytokine wie Interleukin-2 wirken in ihrer physiologischen Funktion als parakrine Botenstoffe nur in der unmittelbaren Umgebung der produzierenden Zellen. Auf dieser Erkenntnis basiert auch die gerichtete Applikation von Interleukin-2 in Form eines Antikörper-Zytokin-Fusionsproteins. Diese Idee wurde bereits in den 1990er-Jahren in präklinischen Studien überzeugend überprüft und in anderen Tumorentitäten in die Klinik übertragen [29, 20]. Aktuell wird ein entsprechendes Fusionsprotein (L19-IL2, Darleukin) in einer randomisierten Phase-II-Studie beim metastasierten Melanom getestet.

Die verschiedenen beim metastasierten Melanom untersuchten Vakzinierungstherapien basieren alle auf der Annahme, dass es sich beim Melanom um einen immunogenen Tumor handelt. Hierbei gilt es, dem körpereigenen Immunsystem die immunogenen Strukturen des Tumors zu präsentieren, sodass protektive Immunantworten induziert werden und in Konsequenz das Immunsystem in die Lage versetzt wird, den Tumor selbstständig anzugreifen und zu eliminieren. Eine derartige Immunisierung kann mittels abgetöteter Melanomzellen oder mittels immunogener Melanom-assoziierter Proteine oder Peptide durchgeführt werden – mit oder ohne unterstützende Adjuvanzien, wie beispielsweise dendritische Zellen, GM-CSF, Toll-like-Rezeptor-Agonisten und weiteren. Die bisher mittels Studien überprüften Vakzinierungsstrategien sind zumeist nicht im prospektiven Vergleich zur Standardtherapie DTIC untersucht worden. Einzig für die Vakzinierung mittels peptidbeladener dendritischer Zellen wurde der Nachweis erbracht, dass diese Vakzinierung dem Therapiestandard DTIC hinsichtlich der Ansprechraten und des Überlebens zwar nicht über-, aber auch nicht unterlegen ist [19].

Eine neue Therapiestrategie, die kurz vor der Zulassung für die Indikation des metastasierten Melanoms steht, ist die Verstärkung der T-Zell-gesteuerten Immunantwort durch eine Blockade des Cytotoxic-T-Lymphocyte-Antigen (CTLA)-4. CTLA-4 ist ein Oberflächenprotein, das von aktivierten T-Lymphozyten exprimiert wird und durch eine Bindung an die kostimulatorischen Moleküle B7-1 und B7-2 auf antigenpräsentierenden Zellen den Aktivierungsstatus der T-Zelle herabreguliert. Ebenso wird es konstitutiv auf den Immunantworten inhibierenden regulatorischen T-Zellen exprimiert und ist für deren Funktion wesentlich. Diese Mechanismen sind unter physiologischen Bedingungen bedeutsam für die Unterbindung einer überschießenden, T-Zell-vermittelten Immunreaktion. In der Tumortherapie ist aber eine verstärkte T-Zell-vermittelte Immunreaktion gewünscht, sofern sie gegen die Strukturen der Tumorzellen gerichtet ist. Daher wurden Antikörper entwickelt, die gegen CTLA-4 gerichtet sind, und deren Einsatz die aktivierungshemmende Wirkung der CTLA-4/B7-Interaktion vermindert und somit die antitumorale Immunabwehr verstärkt. Aktuell befindet sich der anti-CTLA-4-Antikörper Ipilimumab in der klinischen Prüfung der Phase III für die Indikation „immunologisch aktive Tumoren“ – dies sind insbesondere das Nierenzellkarzinom und das maligne Melanom.

Unter Therapie mit CTLA-4-Antagonisten tritt ein objektives Ansprechen oft erst mit zeitlicher Verzögerung ein

Für das metastasierte Melanom zeigte sich unter Therapie mit Ipilimumab eine signifikante Verlängerung des Gesamtüberlebens und ähnlich wie für Interleukin-2 eine erhöhte Rate an langzeitüberlebenden Patienten im Vergleich zu Patienten, die Ipilimumab nicht erhalten hatten [12]. Somit ist mit einer Zulassung des Präparates für diese Indikation in Kürze zu rechnen. Bis dahin stellt die Herstellerfirma Bristol-Myers-Squibb das Medikament im Rahmen eines Compassionate-Use-Early-Access/Named-Patient-Programms zur Verfügung. Unter Therapie mit CTLA-4-Antagonisten ist zu beachten, dass ein objektives Ansprechen der Patienten oft erst mit deutlicher zeitlicher Verzögerung (nach 3–6 Monaten) eintritt. Des Weiteren kann einem klinischen Ansprechen bzw. einer Krankheitsstabilisierung eine Phase der Vergrößerung einzelner Metastasen durch entzündliche Prozesse vorangehen, die in der apparativen Diagnostik eine Krankheitsprogression imitieren kann. Dies macht die Entscheidung für bzw. gegen eine Fortführung dieser Therapieform nach dem ersten Tumorstaging oft schwierig. Eine weitere Besonderheit stellen die sehr spezifischen und nicht selten schwer verlaufenden Nebenwirkungen dieser Therapie dar, sog. „autoimmune breakthrough events“, die durch Autoimmunprozesse charakterisiert sind, die vorrangig den Darm betreffen, aber auch an Leber, Uvea und Hypophyse auftreten können [13].

Therapie mit Kinaseinhibitoren

Basierend auf der Beobachtung einer fehlregulierten c-kit-Expression auf Melanomzellen, wurde vor einigen Jahren der Multikinaseinhibitor Imatinib, der auch die Tyrosinkinase c-kit hemmt, in mehreren Phase-II-Studien bei Patienten mit metastasiertem Melanom überprüft. Diese Studien zeigten jedoch nur ein äußerst geringes Therapieansprechen und wurden daher bereits vor Ende einer vollständigen Rekrutierung abgebrochen [24, 28]. Nachfolgend ergaben neue Untersuchungen jedoch, dass sich in einigen Melanomen Mutationen im c-kit-Gen finden, die zu einer konstitutiven Aktivierung der mitogenen Kaskade führen. Obwohl solche Mutationen beim Melanom generell zwar extrem selten vorkommen, finden sie sich häufiger bei bestimmten Subtypen, insbesondere bei Melanomen der Schleimhäute oder Melanomen vom akralen Typ [7]. Bemerkenswert ist, dass sich diese durch Mutation erworbene Aktivierung von c-kit durch Imatinib bzw. vergleichbare Kinaseinhibitoren hemmen lässt. Aufbauend auf dieser Entdeckung, wurden erneut Therapienstudien mit c-kit-Inhibitoren bei metastasierten Patienten der entsprechenden Melanomsubtypen unternommen, und es zeigte sich ein gutes Therapieansprechen bei Patienten, in deren Tumoren sich bestimmte c-kit-Mutationen nachweisen ließen. Die therapeutische Inhibition eines mutierten c-kit z. B. mit Imatinib kann somit bei Patienten mit metastasiertem Melanom zu dramatischen Rückbildungen von Metastasen und zu einem entsprechend verlängerten Überleben führen [11, 22].

Ein molekularer Signalweg, der bereits vor einiger Zeit als essenziell für das Wachstum und das Überleben von Melanomzellen erkannt wurde, ist die Ras-Raf-Mek-Erk-Signalkaskade (mitogene Kaskade). Hier ist bekannt, dass ca. 50% aller Melanome, erneut abhängig vom Subtyp, konstitutiv-aktivierende Mutationen im BRaf-Gen tragen. Gegen die häufigste dieser Mutationen, die sog. V600E-Mutation, wurde ein spezifischer Inhibitor entwickelt, PLX4032, generischer Name Vemurafinib [9]. Dieser Kinaseinhibitor wurde aktuell in einer internationalen Phase-III-Studie (BRIM-3) an Patienten mit metastasiertem Melanom im Vergleich zu DTIC überprüft und zeigte eine signifikant bessere Ansprechrate sowie ein deutlich verlängertes progressionsfreies und gesamtes Überleben. Diese Ergebnisse stellen einen echten Durchbruch in der Therapie des metastasierten Melanoms dar, da alle bisherigen prospektiv randomisierten Therapiestudien am Nachweis einer signifikanten Verlängerung des Überlebens im Vergleich zu DTIC scheiterten. Eine Zulassung für Vemurafinib für das metastasierte Melanom wird in Kürze erwartet. Bis zu diesem Zeitpunkt stellt die Herstellerfirma Roche das Medikament im Rahmen eines Early-Access-Programms zur Verfügung. Weitere Inhibitoren des Ras-Raf-Mek-Erk-Signalwegs, so z. B. Mek-Inhibitoren oder weitere Inhibitoren für BRaf, werden aktuell oder in naher Zukunft im Rahmen klinischer Studien überprüft. Allerdings zeigen auch die BRaf(V600E)-spezifischen Inhibitoren unerwünschte Nebeneffekte durch unspezifische Bindungen. So wird z. B. in Melanomzellen mit BRaf-Wildtyp die mitogene Kaskade durch Vemurafinib aktiviert anstatt gehemmt [17].

Die Bestimmung des Mutationsstatus der Gene c-kit und BRaf ist therapieentscheidend

Aufgrund der neu vorliegenden sehr positiven Studienergebnisse stellen die mutationsspezifischen BRaf-Inhibitoren, aber auch andere Inhibitoren der mitogenen Kaskade aktuell sicherlich die bedeutsamste Therapieentwicklungsschiene beim metastasierten Melanom dar, die auch zukünftig die stärkste Weiterentwicklung erfahren wird. Zum jetzigen Zeitpunkt ist für einen Patienten mit inoperabel metastasiertem Melanom die Bestimmung des Mutationsstatus der Gene c-kit und BRaf aus dem eigenen Tumorgewebe bedeutsam und therapieentscheidend und ermöglicht somit eine individualisierte Therapie (Abb. 1). Eine Übersicht über die entsprechenden Kinaseinhibitoren findet sich in Tab. 4. Neben der mitogenen Kaskade gibt es aber noch weitere molekulare Targets, die therapeutisch moduliert werden können. Dementsprechend wird aktuell noch eine Vielzahl weiterer molekular gerichteter Therapeutika auf ihre Wirksamkeit im Melanom überprüft bzw. steht kurz vor einer entsprechenden Prüfung. Beispielhaft genannt seien hier Inhibitoren von AKT, mTOR, PARP1 sowie der Apoptose oder Modulatoren der Autophagie bzw. der Hypoxieantwort [15].

Tab. 4

Therapie des inoperabel metastasierten Melanoms mit Kinaseinhibitoren

Medikament

Dosierung

Ansprechrate (%)

Vemurafinib (PLX4032)

960 mg 2-mal/Tag oral, kontinuierliche Gabe

52–81

(Bei Vorliegen einer BRaf-V600E-Mutation)

Imatinib

400–600 mg/Tag oral, kontinuierliche Gabe

Zirka 75

(Bei Vorliegen einer spezifischen c-kit-Mutation)

Leider sind auch bei den Kinaseinhibitoren Resistenzentwicklungen im Melanomgewebe zu beobachten, welche die Dauer des Therapieansprechens begrenzen [21]. Kombinations- oder sequenzielle Therapieschemata, bestehend aus verschiedenen Kinaseinhibitoren oder auch aus Kinaseinhibitoren und Immuntherapeutika bzw. Chemotherapeutika, sind daher die logische Konsequenz, die es prospektiv zu überprüfen gilt.

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Abb. 1

Entscheidungswege zur Auswahl einer individualisierten Therapie des inoperabel metastasierten Melanoms

Fazit für die Praxis

  • In den letzten Jahren gab es große Fortschritte im molekularen Verständnis der Pathogenese des Melanoms, was zur klinischen Umsetzung zielgerichteter und für den Tumor des Patienten individuell zugeschnittener Therapien dieses bis vor Kurzem nur mit äußerst begrenztem Erfolg zu behandelnden metastasierten Tumors führte.

  • Ein Teil der neuen Therapeutika steht bei Redaktionsschluss kurz vor der Zulassung.

  • Dieser Fortschritt bedeutet aber auch eine Herausforderung, da die neuen Medikamente mit neuen unerwünschten Wirkungen (z. B. Autoimmunphänomene sowie induzierte epitheliale Tumore) einhergehen.

  • Da keines der Therapeutika allein die Melanomerkrankung dauerhaft wird kontrollieren können, müssen entsprechende Kombinationen auf Wirksamkeit und Verträglichkeit überprüft werden.

Interessenkonflikt

Der korrespondierende Autor weist auf folgende Beziehungen hin: BMS, Roche, Medac, Novartis, GSK.

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© Springer-Verlag 2011