Der Hautarzt

, Volume 57, Issue 7, pp 603–609

Psoriasis-SCID-Maus-Modell

Authors

  • J. Pfeffer
    • Zentrum der Dermatologie und VenerologieJohann Wolfgang Goethe-Universität
  • R. Kaufmann
    • Zentrum der Dermatologie und VenerologieJohann Wolfgang Goethe-Universität
    • Zentrum der Dermatologie und VenerologieJohann Wolfgang Goethe-Universität
    • Zentrum der Dermatologie und VenerologieJohann Wolfgang Goethe-Universität
Übersicht

DOI: 10.1007/s00105-005-0990-x

Cite this article as:
Pfeffer, J., Kaufmann, R. & Boehncke, W. Hautarzt (2006) 57: 603. doi:10.1007/s00105-005-0990-x
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Zusammenfassung

Die Psoriasis ist durch einen komplexen Phänotyp, eine polygenetische Determinierung und eine multifaktorielle Genese charakterisiert. Mehrere sog. Psoriasistiermodelle konnten bislang lediglich einzelne Aspekte dieser Erkrankung reproduzieren. Erst ein xenogener Transplantationsansatz, wobei Haut von Patienten auf Mäuse mit einem schweren kombinierten Immundefekt (SCID) übertragen wird, erfüllte die Anforderungen an ein Psoriasismodell. Dieses sog. Psoriasis-SCID-Maus-Modell hat sich in den letzten 10 Jahren nicht nur als aussagekräftiger Ansatz für Pathogenesestudien, sondern auch als Instrument zur Medikamentenentwicklung erwiesen, dem ein hoher prädiktiver Wert zukommt.

Schlüsselwörter

PsoriasisTiermodelleSCID-MausTherapiePathogenese

Psoriasis SCID-mouse model

Abstract

Psoriasis is characterized by a complex phenotype and pathogenesis along with polygenic determination. Several psoriasis animal models have only been able to incompletely reproduce the disease. A xenogeneic transplantation approach, grafting skin from psoriatic patients onto mice with a severe combined immunodeficiency (SCID), was the first to meet the criteria for a psoriasis model. During the last 10 years, this psoriasis SCID-mouse model not only allowed telling experiments focusing on pathogenetic aspects, but also proved being a powerful tool for drug discovery with a good predictive value.

Keywords

PsoriasisAnimal modelSCID mouseTherapyPathogenesis

Kriterien für ein Modell der Psoriasis vulgaris

Modelle sind vereinfachte Abbildungen der Wirklichkeit mit dem Ziel, gezielte Experimente durchzuführen. Aus wissenschaftlicher Sicht sind Modelle umso interessanter, je einfacher sie sind. Daher erscheinen beispielsweise Studien in Zellkulturen informativer als solche in komplexeren Systemen, wie z. B. Tiermodellen. Auf dem Gebiet der angewandten (biomedizinischen) Forschung, etwa der Medikamentenentwicklung, gilt oft das Gegenteil: Hier erlauben komplexere Modelle häufig verlässlichere „Extrapolationen“ hinsichtlich der Relevanz beobachteter Effekte im Hinblick auf die jeweilige (patho)physiologische Situation, etwa eine Erkrankung.

Tiermodelle sind in der biomedizinischen Forschung weit verbreitet. Trotz ihrer Komplexität erlauben sie dennoch kontrollierte Experimente. Mittels Knock-out- und transgenen Technologien wurden Modelle zum Studium definierter Gene und deren Produkten, aber auch Zelltypen und -populationen etabliert. Beide Ansätze weisen jedoch Schwächen auf: Häufig führt die Manipulation eines einzigen Gens zu komplexen Phänotypen; außerdem lassen sich polygenetische Erkrankungen definitionsgemäß nicht durch die Manipulation einzelner Gene abbilden.

Um als Tiermodell für Psoriasis vulgaris einsetzbar zu sein, sollte ein entsprechender Ansatz phänotypisch, pathogenetisch und funktionell ausgeprägte Ähnlichkeiten mit dieser Erkrankung aufweisen (Tabelle 1):
Tabelle 1

Strategien zur Entwicklung von Psoriasis-Tiermodellen

Strategie

Modell

Phänotyp

Pathogenese

Funktion

Kommentar

Sporadische Fälle

Rhesusaffe

+

Unklar

+

Einzelfälle, die keine systematischen Untersuchungen erlauben

Spontanmutation

„flaky skin mouse“ (fsn)

+

Unklar; genetischer Hintergrund beeinflusst Phänotyp

±

Lymphozyten sind nicht die entscheidende Effektorzellpopulation

Transgene Tiere

TGF–α

Hyperproliferative Epidermis, jedoch ohne entzündliche Aktivität

Integrine

+

Hinweis auf zentrale Rolle der Keratinozyten

HLA-B27, β2m

+

(+) (Ratte)

Eher ein Modell für Spondylarthropathien

T-Zell-Transfer

Minor-MHC-Mismatch

++

+++

Modell für Graft-versus-Host-Erkrankung

Xenotransplantation

AGR129-Maus

+++

+++

Noch nicht evaluiert

Erlaubt das Studium der Entwicklung von Psoriasisplaques

Psoriasis-SCID-Maus

+++

+++

+++

Entspricht einer optimalen organotypischen Kultur läsionaler bzw. nichtläsionaler Psoriasishaut

  • Phänotyp: Charakteristisch ist das Nebeneinander von Entzündung und epidermaler Hyperproliferation. Die psoriatische Entzündung ist durch ihren chronisch-rezidivierenden Verlauf sowie ein dichtes lymphozytenreiches Infiltrat mit Betonung der papillären Dermis und angrenzenden Epidermis gekennzeichnet. Dort wird die Lymphozytenextravasation durch dilatierte — z. T. neu gebildete — Kapillaren erleichtert. Akanthose, Papillomatose, Parakeratose sowie inkomplettes Stratum granulosum und aberrierende Keratinexpression sind die Charakteristika der epidermalen Hyperproliferation [34].

  • Pathogenese: Obwohl die genaue Pathogenese der Psoriasis vulgaris weiterhin unbekannt ist, besteht kein Zweifel an ihrer polygenetischen Determinierung, die sich in entsprechenden Modellen wieder finden sollte. Knock-out- oder transgene Tiere erfüllen dieses Kriterium definitionsgemäß nicht. Weiterhin unstrittig ist die zentrale Rolle von T-Lymphozyten als wesentliche Effektorzellpopulation [15] sowie mehrerer proinflammatorischer Zytokine, darunter Tumornekrosefaktor-α (TNF-α; [24]) und Interleukin-15 (IL-15; [37]).

  • Funktion: Die Effektivität etablierter antipsoriatischer Therapien in der Resolution des Phänotyps weist auf pathophysiologisch wesentliche Ähnlichkeiten zwischen Modell und Erkrankung hin. Ein hoher prädiktiver Wert entsprechender Experimente ist speziell für die Anwendung auf dem Gebiet der Medikamententwicklung besonders wichtig.

In dem Bemühen, Tiermodelle für Psoriasis vulgaris zu etablieren, wurden bisher 4 Strategien verfolgt (Tabelle 1; [3, 33, 41]):

Psoriasiforme Erkrankungen wurden bei verschiedenen Spezies wie Affen, Hunden und Schweinen beobachtet. Es handelt sich hier jedoch offenbar um eher seltene Einzelfälle, die sich für systematische Untersuchungen nicht eignen.

Im Gegensatz dazu konnten mittlerweile mehrere bei Mäusen aufgetretene Spontanmutationen als phänotypisch stabile Stämme etabliert werden, darunter die „flaky skin“- (fsn-)Maus. Letztere besitzt jedoch auch Merkmale, wie z. B. eine Anämie, die nicht zum Phänotyp einer Psoriasis vulgaris gehören. Darüber hinaus ist eine Immunpathogenese der Hautveränderungen bei fsn-Mäusen eher unwahrscheinlich; dies zeigt sich u. a. an der fehlenden Effektivität von Cyclosporin A in der Behandlung dieser Symptome.

Knock-out- und transgene Tiere erlauben eindeutige Genotyp-Phänotyp-Analysen. Obwohl häufig vielfältige Symptome aus der Manipulation selbst einzelner Gene resultieren, repräsentieren entsprechende Modelle dennoch lediglich bestimmte Aspekte der Psoriasis vulgaris. Mäuse mit einer für Psoriasis vulgaris charakteristischen epidermalen Überexpression von TGF-α weisen zwar eine psoriasiform transformierte Epidermis auf, eine entzündliche Komponente fehlt jedoch.

Psoriasis-SCID-Maus-Modell

Zum idealen Bindeglied zwischen den auf Genmanipulationen basierenden gut definierten Tiermodellen und dem „System Mensch“ scheinen sich xenogene Transplantationsmodelle zu entwickeln. Dabei wird humane Haut auf Tiere transferiert, bei denen ein Immundefekt die Abstoßung dieser Xenotransplantate verhindert. Geeignete Empfänger solcher Xenotransplantate sind z. B. Nacktmäuse (nu). Transplantationen klinisch befallener und unbefallener Haut von Psoriasispatienten auf diese athymischen Mäuse zeigten jedoch eine Tendenz zu spontanen Veränderungen des jeweiligen Phänotyps [21, 23], sodass weitere Experimente in diesem Ansatz unterblieben.

Möglicherweise sind diese unspezifischen Veränderungen bedingt durch das „immunologische Hintergrundrauschen“ in Nacktmäusen, denen lediglich ein funktionstüchtiges T-Zell-System fehlt. Im Gegensatz dazu behindert die sog. scid-Mutation das Rearrangement von Antigen-Rezeptor-Gensegmenten der T- und der B-Zell-Reihe, sodass die Entwicklung reifer funktionstüchtiger T- und B-Lymphozyten unterbleibt und eine schwere kombinierte Immundefizienz resultiert, die der Mutation ihren Namen gab („severe combined immunodeficiency“, SCID; [12]). Darüber hinaus proliferieren in SCID-Mäusen normale wie auch transformierte humane Zellen. Entsprechende Xenotransplantationssysteme wurden mittlerweile auf vielen Gebieten der biomedizinischen Forschung eingesetzt, u. a. in den Bereichen Hämatopoiese, HIV-Infektion, Onkologie und Xenotransplantation (vgl. [4] als Übersicht). In der Dermatologie fand dieser Ansatz insbesondere zur Untersuchung der Kontaktallergie und von Autoimmundermatosen Verwendung (vgl. [4]).

Bei der praktischen Anwendung dieses Modells ist zu bedenken, dass der Immundefekt von SCID-Mäusen prinzipiell reversibel ist („leakiness“). Im Falle einer Infektion sind SCID-Mäuse sehr wohl in der Lage, funktionelle Antigenrezeptoren zu exprimieren und so ihre Immunkompetenz zurückzugewinnen. Dies würde u. a. zur Abstoßung der Xenotransplantate führen. Sterile Unterbringung und Handling sind daher die wesentlichen Voraussetzungen für ein zuverlässiges Funktionieren des Modells. Dies kann z. B. dadurch sichergestellt werden, dass die Mäuse bis zum Beginn des Experiments in spezifisch pathogenfreien (SPF-)Räumen gehalten und während des Versuchs in Isolierkäfigen mit steriler Streu, Futter und Wasser untergebracht werden.

Basierend auf Ergebnissen von Kaufmann et al., wonach normale humane Vollhaut nach Xenotransplantation auf SCID-Mäuse über die gesamte Lebensspanne der Empfängertiere im Wesentlichen unverändert persistiert [22], dokumentierte dieselbe Gruppe anschließend die erfolgreiche Transplantation klinisch befallener und unbefallener Haut von Patienten mit Psoriasis vulgaris unter Wahrung der phänotypischen Unterschiede (Abb. 1a; [10]). Diese Beobachtung wurde von anderen Gruppen bestätigt [28]. Das oben genannte Kriterium, wonach ein geeignetes Tiermodell für Psoriasis vulgaris phänotypisch derselben möglichst weitgehend ähneln muss, werden von diesem sog. Psoriasis-SCID-Maus-Modell insofern erfüllt, als hier im Wesentlichen die Isolation läsionaler bzw. nichtläsionaler Haut vom Patienten erfolgt; diese wird anschließend im Sinne einer idealen organotypischen Kultur konserviert. In den folgenden Abschnitten wird auf die beiden übrigen Kriterien der pathogenetischen und funktionellen Ähnlichkeit detailliert eingegangen.
Abb. 1a–c

Psoriasis-SCID-Maus-Modell. Haut wird von Spendern auf den Rücken von SCID-Mäusen transplantiert. Die Transplantate bewahren ihre ursprünglichen histologischen Charakteristika, sodass z. B. klinisch befallene und unbefallene Haut von Psoriasispatienten unterscheidbar bleibt (a). Es ist nun möglich, durch Applikation geeigneter Triggerfaktoren den Phänotyp der Psoriasis in unbefallener Haut zu induzieren (b) oder aber durch Gabe von Psoriasistherapeutika die Rückbildung des Psoriasisphänotyps zu bewirken (c). Alle gezeigten Histologien stammen aus entsprechenden Originalexperimenten

Anwendung des Psoriasis-SCID-Maus-Modells

Pathogenese

Mit der Wahrung phänotypischer Charakteristika der transplantierten Haut ist die Grundvoraussetzung für weiter gehende Studien zur Pathogenese der Psoriasis gegeben. Eine zentrale Frage, die sich mit diesem Modell direkt experimentell untersuchen lässt, ist die Suche nach Triggerfaktoren der Psoriasis. Klinische Beobachtungen legen eine Assoziation bakterieller Infektionen, insbesondere von Tonsillitiden, mit Psoriasisschüben nahe. Bekanntermaßen sind verschiedene Toxine dieser Bakterien als sog. Superantigene potente Stimuli für T-Lymphozyten, denen wiederum eine zentrale Funktion als Effektorzellen im Rahmen der psoriatischen Entzündung zukommt. Derartige Superantigene, repetitiv intradermal in transplantierte unbefallene Psoriasishaut injiziert, sind tatsächlich in der Lage, das Vollbild einer Psoriasis zu induzieren (Abb. 1b; [6]). Bemerkenswerterweise bleibt dieser Effekt aus, wenn derselbe Versuch mit Transplantaten hautgesunder Spender durchgeführt wird, was als Hinweis für ein für Psoriasis vulgaris prädisponierendes Hautmilieu gewertet wird [11]. Diese Psoriasis induzierenden Effekte bakterieller Superantigene lassen sich durch mutierte Analoga mit fehlender T-Zell-stimulierender Wirkung inhibieren, ein zusätzlicher Hinweis auf deren pathogenetisch relevante Rolle ([5, 7]; Tabelle 2).
Tabelle 2

Pathogenetische Erkenntnisse aus dem Psoriasis-SCID-Maus-Modell

Aspekt

Befund im Psoriasis-SCID-Maus-Modell

Klinisches Korrelat

Triggerfaktoren

Bakterielle Superantigene induzieren den Phänotyp der Psoriasis [5, 6, 7]

Psoriasis guttata nach Tonsillitis [2]

Effektorzellen

Injektion aktivierter T-Lymphozyten induziert den Phänotyp der Psoriasis [19, 20, 29, 38]

T-Zell-Suppressiva sind antipsoriatisch wirksam [27]

Zentrale Mediatoren

Blockade von IL-15 wirkt antipsoriatisch [37]

Annahme einer relevanten Rolle aufgrund von Homologien mit rheumatoider Arthritis [18]

Zentrale Prozesse

Blockade der Leukozytenextravasation wirkt antipsoriatisch [36, 39]

Klinische Wirksamkeit von Efalizumab [25]

In analogen Experimenten beschäftigte sich die Gruppe von Nickoloff mit der Frage nach den für die psoriatische Entzündungsreaktion entscheidenden Effektorzellen [29, 38]. Sie beobachteten die Induzierbarkeit des psoriatischen Phänotyps in Transplantaten unbefallener Haut von Psoriasispatienten durch mit bakteriellen Superantigenen prästimulierte periphere mononukleäre Zellen (PBMCs), nachdem diese intradermal in die Transplantate injiziert wurden. Innerhalb der PBMCs erwiesen sich die CD4+-T-Helfer-Lymphozyten als entscheidende Subpopulation, wohingegen CD8+-Suppressor-T-Lymphozyten nicht in der Lage waren, einen psoriasiformen Phänotyp zu induzieren. Mittlerweile wurden diese Befunde von anderen Arbeitsgruppen reproduziert. Dabei verdichteten sich die Hinweise auf eine Autoimmunpathogenese der Psoriasis vulgaris ([19, 20]; Tabelle 2).

Die zentrale Rolle proinflammatorischer Zytokine im Rahmen immunvermittelter entzündlicher Erkrankungen ist seit längerem bekannt; dies gilt insbesondere für TNF-α. Unter Verwendung eines dem Psoriasis-SCID-Maus-Modell im Wesentlichen analogen Xenotransplantationsansatzes konnten Boyman et al. zeigen, dass sich klinisch unbefallene Haut unter dem Einfluss residenter T-Zellen und von TNF-α spontan psoriasiform transformiert [13]. Komplementär dazu zeigen klinische Studien mit TNF-α blockierenden Substanzen eine überzeugende klinische Wirksamkeit [14, 26]. Auch für IL-15 ist eine wichtige pathogenetische Rolle im psoriatischen Entzündungsprozess anzunehmen, da eine Blockade dieses Zytokins sich im Psoriasis-SCID-Maus-Modell in einer ausgeprägten antipsoriatischen Effektivität manifestiert ([37]; Tabelle 2).

In den letzten Jahren fanden sich zunehmend Hinweise auf eine Rolle neurogener proinflammatorischer Faktoren im Rahmen der Psoriasispathogenese: So sind psoriatische Hautveränderungen in der Regel symmetrisch verteilt, emotionaler Stress führt zu einer Exazerbation, es findet sich eine Proliferation terminaler Hautnerven sowie eine Überexpression von Neuropeptiden; schließlich zeigen neuropeptidmodulierende Substanzen eine therapeutische Effektivität [30]. Diese Aspekte werden aktuell ebenfalls im Psoriasis-SCID-Maus-Modell untersucht [32].

Entwicklung von Antipsoriatika

So, wie sich die Induzierbarkeit des psoriatischen Phänotyps in klinisch unbefallener Haut zur Identifikation relevanter Triggerfaktoren nutzen lässt, können Versuche an Transplantaten klinisch befallener Haut mit dem Ziel der Resolution dieses Phänotyps dazu dienen, Therapiekonzepte zu überprüfen (Abb. 1c). Auf den hohen prädiktiven Wert des Psoriasis-SCID-Maus-Modells bezüglich der antipsoriatischen Effektivität entsprechender Strategien wurde 1999 erstmals hingewiesen: Dabei wurden mit klinisch befallener Haut transplantierte SCID-Mäuse systemisch entweder mit einem Glukokortikosteroid oder einem Leukotriensynthesehemmer behandelt. Die Glukokortikosteroid-behandelten Transplantate zeigten nach 4 Wochen eine deutliche Normalisierung ihres Phänotyps, wohingegen der Leukotriensynthesehemmer keine antipsoriatische Wirkung entfaltete. Dieses Ergebnis deckt sich mit der klinischen Beobachtung ([8]; Tabelle 3). (Die Entwicklung des Leukotriensynthesehemmers wurde in der Phase I/II aufgrund mangelnder Effektivität eingestellt.)
Tabelle 3

Einsatz des Psoriasis-SCID-Maus-Modells zur Evaluation von Antipsoriatika

Substanz

Therapieprotokoll (SCID)

Ergebnis SCID-Modell

Klinische Erfahrung

Dexamethason

4 Wochen oral

Gute Effektivität [8]

Selten eingesetzt

Clobetasolproprionat

3 Wochen topisch

Moderat effektiv

Etabliert für milde bis mittelschwere Psoriasis

Cyclosporin A

2 Wochen intraperitoneal

Gute Effektivität [16]

Etabliert für schwere Psoriasis [27]

4 Wochen intrakutan

1α,25-Dihydroxychole-calciferol

4 Wochen intrakutan

Gute Effektivität [11]

Topisch bei milder bis mittelschwerer Psoriasis

Efalizumab (Raptiva®)

2 Wochen intraperitoneal

Gute Effektivität [39]

Effektiv bei mittelschwerer bis schwerer Psoriasis [25]

Troglitazon

6 Wochen oral

Signifikante Reduktion der epidermalen Hyperplasie [17]

5 Patienten erfolgreich therapiert (wegen Lebertoxizität vom Markt genommen; [17])

PS519 (Blockade der CLA-Expression)

4 Wochen intraperitoneal

Gute Effektivität [40]

Analoge Substanzen in Phase III (nicht Psoriasis)

Efomycin M (CLA-Analogon)

4 Wochen subkutan

Gute Effektivität [36]

Bimosiamose effektiv in Phase I/II (M. Friedrich, persönliche Mitteilung)

Im gleichen Jahr erschien eine vergleichbare Publikation, die auf mit Dermatomen entnommene Spalthauttransplantate von Psoriasispatienten zurückgriff. Als Therapeutika wurden 1α,25-Dihydroxycholecalciferol, Cyclosporin A und Interleukin-10 über einen Zeitraum von 3 Wochen systemisch appliziert. Ein Therapieerfolg wurde für 1α,25-Dihydroxycholecalciferol und Cyclosporin A beobachtet, beide sind bekannte Antipsoriatika [16]. Die fehlende Effektivität von Interleukin-10 in diesem Modell überrascht hingegen, da klinische Phase-I/II-Daten dessen Wirksamkeit bei Patienten belegen ([1]; Tabelle 3).

Efalizumab [25] ist ein monoklonaler, gegen CD11a gerichteter Antikörper. Sein Wirkmechanismus beruht auf einer Blockade des Adhäsionsmoleküls LFA-1, das in die Prozesse der T-Zell-Aktivierung, Lymphozytenextravasation und die intraepidermale Lokalisation migrierender T-Zellen involviert ist. Dieses mittlerweile für die Therapie der Psoriasis zugelassene Biologic dokumentierte seine Effektivität ebenfalls bereits im Psoriasis-SCID-Maus-Modell ([39]; Tabelle 3).

Es lässt sich also eine hohe Konsistenz bzgl. der Wirksamkeit etablierter Antipsoriatika im Psoriasis-SCID-Maus-Modell und in der klinischen Praxis feststellen. Dies gilt bisher für Glukokortikosteroide, Vitamin-D-Derivate, Cyclosporin A und Efalizumab. Andererseits finden sich Beispiele für in diesem Modell kaum effektive Substanzen, deren Weiterentwicklung aus eben diesem Grund in der klinischen Phase I/II gestoppt wurde. Die bislang einzige im klinischen Einsatz wirksame Substanz ohne entsprechenden Effektivitätsnachweis im SCID-Maus-Modell ist Interleukin-10. Für dieses Zytokin ist eine Zulassung für die Indikation Psoriasis jedoch derzeit nicht in Sicht, was ein Hinweis darauf sein könnte, dass sein Wirkungsprofil nicht so vorteilhaft sein könnte wie das anderer Biologics.

Extrapolationen bzgl. der klinischen Wirksamkeit sind eine Grundvoraussetzung, damit ein Modell zur Evaluation innovativer Therapiekonzepte eingesetzt werden kann. Aufgrund der geschilderten guten Konsistenz zwischen klinischer Erfahrung und den Beobachtungen im Psoriasis-SCID-Maus-Modell wird dieser Ansatz zunehmend auch mit dem Ziel der Identifikation potenzieller neuer antipsoriatischer Substanzen eingesetzt. In den letzten Jahren dokumentierten mehrere Publikationen einen entsprechenden Einsatz dieses Modells, um einen In-vivo-Wirksamkeitsnachweis für das jeweilige Therapieprinzip zu führen:

Die Psoriasis vulgaris wird häufig mit Substanzen behandelt, welche die nukleären Rezeptoren von Glukokortikosteroiden, Retinoiden oder Vitamin D aktivieren. Ein Verwandter ist der Peroxisomen-proliferationsaktivierte Rezeptor gamma (PPARγ). Das bei Diabetes mellitus eingesetzte Troglitazon wirkt auf diese Weise. Ellis et al. belegten dessen Wirksamkeit sowohl im Psoriasis-SCID-Maus-Modell als auch bei Psoriasispatienten [17]. Somit zählt Troglitazon zu denjenigen Medikamenten, für die übereinstimmend in Modell und klinischem Einsatz eine Effektivität nachgewiesen wurde (Tabelle 3). Dieses Beispiel zeigt aber auch die Grenzen eines solchen Ansatzes, der Sicherheitsaspekte nicht umfasst: Kurz nachdem das oben genannte Manuskript eingereicht worden war, nahm der Hersteller das Medikament wegen Berichten über Leberschäden vom Markt (März 2000).

Die verschiedenen in den komplexen Prozess der Lymphozytenextravasation involvierten Moleküle stellen attraktive Ziele für antiinflammatorische Strategien dar [9]. Kürzlich wurden 2 komplementäre Strategien publiziert, deren Ziel die Blockade des Lymphozytenrollens als dem einleitenden Schritt der Extravasation war. Der 1. Ansatz sollte die Expression des Lymphozyten-Homing-Rezeptors für das Hautorgan („cutaneous lymphocyte-associated antigen“, CLA) und somit ein Anheften der Lymphozyten an die das Rollen vermittelnden Adhäsionsmoleküle aus der Selektinfamilie verhindern. Die komplementäre Strategie bestand in der Gabe eines CLA-Analogons, was eine Sättigung und damit Blockade der Bindungsstellen für diesen Homing-Rezeptor auf den Selektinen der Endothelzellen bewirken sollte. In beiden Fällen gelang der Nachweis der Wirksamkeit in vivo mit dem Psoriasis-SCID-Maus-Modell ([36, 40]; Tabelle 3). Beide Substanzen wurden bisher nicht in klinischen Studien eingesetzt. Ein Verwandter des CLA-Analogons, Bimosiamose, hat jedoch in einer Phase-I/II-Studie bei Psoriasispatienten seine Wirksamkeit ebenfalls unter Beweis gestellt (M. Friedrich, persönliche Mitteilung).

Somit beginnt sich das Psoriasis-SCID-Maus-Modell, basierend auf seinem hohen prädiktiven Wert, auch bei der Suche nach innovativen Antipsoriatika zu bewähren. Derzeit nutzen mehrere forschende pharmazeutische Unternehmen diesen Ansatz, um diejenigen Entwicklungskandidaten zu identifizieren, welche schließlich in die klinische Erprobungsphase eingebracht werden.

Ausblick

Trotz der viel versprechenden Konsistenz zwischen Modell und Klinik dürfen einige Aspekte dieses Ansatzes nicht außer Acht gelassen werden.

Zum einen gibt es mit Interleukin-10 zumindest ein Beispiel dafür, dass diese Konsistenz nicht 100%ig ist. Zum anderen belegen die Erfahrungen mit Troglitazon eindrucksvoll, dass sich die Aussagekraft des Psoriasis-SCID-Maus-Modells lediglich auf die Effektivität bezieht und Sicherheitsaspekte praktisch nicht abgebildet werden.

Als Screeningmethode ist dieses Modell definitiv nicht geeignet. Neben dem hohen Zeit- bzw. Arbeitsaufwand stehen gleichfalls hohe Kosten für Tiere und Logistik dem entgegen, zumal die Haltung unter möglichst sterilen Kautelen gewährleistet werden muss. Das Problem der reversiblen Immundefizienz der scid-Mutation lässt sich jedoch mittlerweile durch den Einsatz neuer Stämme umgehen, deren Immundefekt nicht reversibel ist [31].

Vor allem aber plädieren die Autoren dafür, den Einsatz dieses Modells aus ethischen Überlegungen heraus auf wesentliche Fragestellungen zu beschränken. Neben dem Umstand, dass es sich um Tierversuche handelt, ist das Einverständnis von Spendern erforderlich, die Haut zum Zweck des jeweiligen Projektes zur Verfügung stellen.

Umso wichtiger ist die Sicherstellung eines hohen Qualitätsstandards für derartige Experimente. Wünschenswert wäre es, wenn alle dieses Modell einsetzenden Arbeitsgruppen einen Konsens fänden, der ihre jeweiligen Daten vergleichbar macht. Analog zur besseren Vergleichbarkeit klinischer Studien wären hier insbesondere folgende Parameter wesentlich:
  • Definition von Ein- und Ausschlusskriterien der Spender (Typ der Psoriasis, zeitlicher Abstand zu topischen bzw. systemischen Therapien ...),

  • Art des Transplantates (Vollhaut, Spalthaut/Dicke),

  • Intervall zwischen Transplantation und Therapiebeginn,

  • Behandlungsprotokoll (Dauer, Positiv- und Negativkontrollen, Zahl der Spender, Zahl der gleichartig behandelten Transplantate),

  • Endpunkte (epidermale Dicke, epidermale Fläche, Papillomatoseindex ...).

Bei der Interpretation von im Psoriasis-SCID-Maus-Modell gewonnenen Daten ist zu beachten, dass jede Serie von Transplantaten eines Spenders lediglich die Verhältnisse bei diesem Individuum widerspiegelt, auch wenn das Exzisat auf viele Mäuse verteilt wird, von denen jeweils mehrere einem analogen Versuchsprotokoll unterzogen werden. Dieses Procedere entspricht Vielfachansätzen von In-vitro-Experimenten. Der Nachweis antipsoriatischer Effekte einer innovativen Substanz in einer derartigen Serie würde also lediglich der erfolgreichen Behandlung eines einzelnen Patienten entsprechen. Demzufolge wäre es nicht überraschend, bei wiederholter Durchführung desselben Experiments mit Haut unterschiedlicher Spender gelegentlich auch keine entsprechende Aktivität nachweisen zu können, wie auch in klinischen Studien nicht jeder Patient ein „responder“ ist. Umgekehrt können die Autoren aus umfangreicher eigener Erfahrung berichten, dass die intraindividuelle Variabilität, also das Verhalten gleichartig behandelter Transplantate desselben Spenders, gering ist. Daraus folgt, dass beim Design von Studien im Psoriasis-SCID-Maus-Modell die Zahl der gleichartig behandelten Transplantate pro Spender relativ gering sein kann, die Zahl der Spender jedoch möglichst groß sein sollte.

Das Psoriasis-SCID-Maus-Modell hat seinen Wert für die Pathogeneseforschung bereits wiederholt eindrucksvoll unter Beweis gestellt. Seine Bedeutung bei der Suche innovativer Therapeutika beginnen wir gerade zu erkennen. Eine Vereinheitlichung bei seinem Einsatz würde seine Aussagekraft gerade hinsichtlich dieser Anwendung weiter steigern.

Interessenkonflikt:

Der korrespondierende Autor weist auf eine Verbindung mit folgender Firma/Firmen hin: W.-H. Boehncke ist als Referent für folgende pharmazeutische Unternehmen tätig: Biogen-Idec, Essex, Leo, Serono, Wylth.

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