Der Chirurg

, Volume 84, Issue 5, pp 363–371

Indikationsstellung und Indikationen für eine Lebertransplantation

Authors

    • Medizinischen Klinik und Poliklinik IUniversitätsklinikum Bonn
Leitthema

DOI: 10.1007/s00104-012-2418-3

Cite this article as:
Strassburg, C. Chirurg (2013) 84: 363. doi:10.1007/s00104-012-2418-3

Zusammenfassung

Die Lebertransplantation ist fester Bestandteil des therapeutischen Repertoires irreversibler chronischer Lebererkrankungen. Ihre Durchführung findet vor der Herausforderung eines Spenderorganmangels und der zunehmenden Anzahl potenziell sinnvoller Indikationen statt, was zur Rationierung dieser therapeutischen Option führt. Seit Dezember 2006 wird die Priorität durch das Model for End Stage Liver Disease (MELD) und nicht durch die Wartezeit festgelegt. Die Evaluation von Indikationen, die ihre Priorität nach Laborwerten (Serumkreatinin, Gerinnung und Serumbilirubin) und den sog. „Standard-exception“-Kategorien, die spezifische Kriterien erfüllen müssen, erhalten, stellt hohe Anforderungen an das interdisziplinäre Transplantationsteam, an die Evaluation zur Lebertransplantation und die Abschätzung des gesetzlich beschriebenen Transplantationserfolges. Eine Herausforderung der Transplantationsmedizin ist es, robuste, objektive und transparente Systeme nicht nur für die Bedürftigkeit vor, sondern auch für die Aussicht auf Erfolg nach einer Transplantation zu entwickeln und zu implementieren.

Schlüsselwörter

LebertransplantationStandard exceptionMELDAllokationIndikation

Patient selection and indications for liver transplantation

Abstract

Liver transplantation represents an established component of the therapeutic repertoire for irreversible chronic liver diseases. Liver transplantation is confronted by a shortage of donor allografts as well as by an increasing overall number of potentially useful indications, which leads to a rationing of this therapeutic option. Since December 2006 the priority for liver transplantation is determined by the model for end-stage liver disease (MELD) and not by the length of waiting time. The evaluation of indications which are prioritized according to laboratory values (serum creatine, serum bilirubin and coagulation) and the so-called standard exception categories which have to fulfil specific criteria place increased demands on the interdisciplinary transplantation team, on the evaluation for liver transplantation and the prediction of the success of transplantation required by the Transplantation Act. The establishment and implementation of robust, objective and transparent systems to assess not only preoperative priorities but also postoperative benefits represents a major challenge for transplantation medicine.

Keywords

Liver transplantationStandard exceptionsMELDAllocationIndication

Die Lebertransplantation repräsentiert die ultimative Behandlungsoption für ein weites Spektrum von Lebererkrankungen. Zugleich ist die Lebertransplantation durch einen chronischen Mangel an Spenderorganen gekennzeichnet, der dazu führt, dass die „Ressource Lebertransplantation“ rationiert werden muss. Die Listung von bedürftigen Kandidaten erfolgt daher vor der immensen Herausforderung, einen hohen Bedarf an Lebertransplantationen zu befriedigen bei nach wie vor großem Mangel an geeigneten oder verfügbaren Spenderorganen [21].

In den deutschen Transplantationszentren sind mehr als 2 Patienten pro transplantierter Spenderleber auf den Wartelisten (Quelle: Eurotransplant, Leiden). Seit der Einführung des Model for End Stage Liver Disease“ (MELD) als Prioritätsinstrument für die Leberallokation 2006 [4] hat dies dazu geführt, dass der aus dem Serumkreatinin, dem Serumbilirubin und der Blutgerinnung („international normalized ratio“, INR) berechnete Dringlichkeitswert, der für eine Organzuteilung (MELD) notwendig ist, kontinuierlich gestiegen ist. 2013 liegt dieser weiterhin bei über 30 Punkten, was einer statischen 3-Monats-Wahrscheinlichkeit zu versterben zwischen 40 % (MELD 31) und 70 % (MELD 37) entspricht [4]. Die durch MELD priorisierten Patienten weisen demzufolge ein hohes Maß an Morbidität auf, das gleichermaßen die Überlebenswahrscheinlichkeit nach Transplantation beeinflusst [27, 28].

Hinzu kommt, dass MELD nicht dafür entwickelt wurde, alle zur Transplantationsbedürftigkeit führenden chronischen Lebererkrankungen adäquat vorherzusagen. Dieser Umstand wird durch ein zusätzliches Allokationssystem, sog. „Standard-exception“ (SE)-Kategorien, Rechnung getragen [3, 24]. Bei den SE werden Erkrankungen erfasst und ihre Priorität determiniert, bei denen im Verlauf nicht zu erwarten ist, dass es zu einer der Dringlichkeit entsprechenden Verschlechterung der drei oben genannten MELD-Parameter kommen wird. Dies gilt beispielsweise für Gallenwegserkrankungen wie primär sklerosierende Cholangitis (PSC), sekundär sklerosierende Cholangitis (SSC) und Gallenwegsinfektionen (biliäre Sepsis) [5], aber auch für eine der epidemiologisch führenden Indikationsgruppen: das hepatozelluläre Karzinom (HCC). Wird eine SE-Kategorie anerkannt, führt nicht mehr die durch MELD berechnete Dringlichkeit, die sich je nach aktuellem Zustand eines Patienten erhöhen, aber auch erniedrigen kann, sondern meist die Wartezeit zu einem zeitlich definierten, kontinuierlichen Prioritätszuwachs bis zur Transplantation.

Die Erhöhung des SE-Anteils verstärkt den Druck auf MELD-basierte Allokationen

Im Falle der Allokation zur Lebertransplantation in Deutschland zwischen 2007 und 2011 zeigt sich, dass im Jahr 2007 30 % aller Spenderorgane über SE-Kategorien zugeteilt wurden, dies aber bereits 2011 auf knapp 50 % angestiegen ist (Quelle: Eurotransplant, Leiden). Somit wird deutlich, dass beide Wege der Allokation (MELD-basiert und SE-basiert) gegenseitig die Wahrscheinlichkeit einer zeitgerechten Transplantation beeinflussen: die Erhöhung des SE-Anteils – bei gleichbleibender Transplantationsfrequenz – verstärkt den Druck auf die nicht-SE und damit MELD-basierten Allokationen. Dieser Zusammenhang zeigt eine weitere Ursache des angestiegenen MELD-Wertes von Wartelistenpatienten zum Zeitpunkt der Organzuteilung auf.

Vor dem Hintergrund dieser Allokationsregeln wird deutlich, dass der Definition von SE-Kategorien sowie den Verfahren zur Betreuung von Leberpatienten und deren Aufnahme auf die Warteliste eine hohe Bedeutung zukommt. Aus aktuellem Anlass ist in der neuesten Revision der Allokationskriterien durch die Ständige Kommission Organtransplantation (STAEKO) nun im Transplantationsgesetz vorgeschrieben, dass eine interdisziplinäre Transplantationskonferenz nach dem 6(+ 2)-Augen-Prinzip Listungsentscheidungen vornimmt [2].

Allgemeine Bedürftigkeit für eine Lebertransplantation

Grundsätzlich ist jeder Patient, der an einer unheilbaren, chronischen Lebererkrankung mit Folgen eines Leberausfalls leidet, ein Kandidat für die Lebertransplantation (Tab. 1). In Deutschland ist die akoholbedingte Leberzirrhose die führende Indikation, gefolgt vom HCC und den viralen Lebererkrankungen (Tab. 2). Über eine Lebertransplantation sollte dann nachgedacht werden, wenn Komplikationen einer Leberzirrhose vorliegen, wozu Aszites, eine Hypalbuminämie unter 30 g/l und eine hepatischen Enzephalopathie zählen. Darüber hinaus sind die fortschreitende Muskeldystrophie, Lethargie, eine Knochendemineralisation, rezidivierende spontan bakterielle Peritonitiden, Episoden eines hepatorenalen Syndroms und selbst der refraktäre Pruritus Symptome, die zur Abklärung der Transplantationsindikation führen sollten. Die Lebertransplantation ist eine sinnvolle therapeutische Maßnahme bei Patienten mit geringen Komorbiditäten bis ca. 65 Jahre. Zusätzlich gibt es die hochdringliche (HU-)Lebertransplantation, die nicht an Kriterien des MELD-System gebunden ist und spezifische Indikationen voraussetzt (Tab. 2, Infobox 1), bei denen mit an Sicherheit grenzender Wahrscheinlichkeit eine Lebertransplantation unabwendbar ist.

Tab. 1

Indikationen für eine Lebertransplantation

Chronische Leberzirrhose

Hepatitische Zirrhose (HBV, HDV, HCV)

Sekundär sklerosierende Cholangitis

Alkoholische Zirrhose

Autoimmune Lebererkrankungen (primär biliäre Zirrhose, primär sklerosierende Cholangitis, Autoimmunhepatitis)

Chronisches Budd-Chiari-Syndrom

Nichalkoholische Steatohepatitis (NASH)

Kryptogene Leberzirrhose

Metabolische/genetische Lebererkrankungen

Hepatische Beteiligung

M. Wilson

Hämochromatose

α1-Antitrypsin-Mangel

M. Gaucher

Glykogenose Typ 1

Hepatischer Gendefekt

Primäre Oxalurie

Transthyretin Amyloidose

Familiäre Hypercholesterinämie

Neoplastische Erkrankungen

Hepatozelluläres Karzinom (HCC)

Adenomatose der Leber

Hämangioendotheliom

(Cholangiozelluläres Karzinom)

Anlagestörungen

Polyzystische Lebererkrankung

Caroli-Syndrom

Infektiöse Ursachen

Echinokokkose

Tab. 2

Indikationen bei der Neuanmeldung zur Lebertransplantation 2010 in Deutschland. (Quelle: Eurotransplant)

ICD-10

Indikation

Anzahl

K70.3

1. Alkoholische Zirrhoseb

544

C22.0

2. Hepatozelluläres Karzinom

271

K74.6

3. Sonstige nicht näher bezeichnete Zirrhose der Leberb

180

K74/B18.2

Fibrose und Zirrhose der Leber/chronische Virushepatitis Cb

176

K83.0

Cholangitis

86

K72.0

Akutes und subakutes Leberversagena

57

K76.8

Sonstige nicht näher bezeichnete Krankheiten der Leber

43

K74/K75.4

Fibrose und Zirrhose der Leber/autoimmune Hepatitisb

42

K74/B18.1

Fibrose und Zirrhose der Leber/chronische Virushepatitis Bb

41

Q44.2

Gallengangatresie

40

1480

Mehrere Diagnosen sind bei einem Patienten möglich, insgesamt 60 Hauptdiagnosen bei 1846 Fällen. Fett gedruckt sind diejenigen Indikationen, bei denen potenziell eine Standardausnahmeregelung (SE) angewendet werden kann.aIndikationen für eine hochdringliche Lebertransplantation; bdiese Indikationen sind überwiegend reine MELD-bestimmte Erkrankungen.

Infobox 1 Indikationen für eine hochdringliche Lebertransplantation

Akutes Leberversagen ohne vorbestehende chronische Lebererkrankung
  • Fulminante Hepatitis (viral, toxisch, autoimmun, unklar)

  • Akute Krise eines M. Wilson

  • Akutes Budd-Chiari-Syndrom

  • Akute Intoxikation (Medikamente, Amanita, ideosynkratische Reaktionen)

  • Traumatisches Leberversagen

  • Vaskuläres Leberversagen (A.-hepatica-Thrombose, Embolisation etc.)

  • Chirurgische Komplikationen, Transplantatversagen, Retransplantation nach weniger als 15 Tagen

  • Unklares fulminantes Leberversagen

Generelle Kontraindikationen für eine Lebertransplantation

Den Erfolg einer Lebertransplantation infrage stellende Faktoren bilden generelle schwere internistische Komorbiditäten (Infobox 2). Das Vorliegen von mesenterialen und portalvenösen Thrombosen, die eine Anastomosierung beeinträchtigen oder unmöglich machen, sind operationstechnische Details, die vorab geklärt sein müssen. Eine relative Kontraindikation ist ein Alter über 65 Jahre. Erfahrungen zeigen, dass die Ergebnisse einer Lebertransplantation schon bei Personen über 50 Jahre deutlich schlechter sind als bei jüngeren Patienten [29], auch wenn dies kontrovers diskutiert werden kann (Abb. 1). Eine ebenfalls nur relative Kontraindikation ist eine HIV-Infektion. An spezialisierten Zentren sind bei Vorliegen einer HIV-Infektion erfolgreiche Lebertransplantationen mit langfristigem Überleben unter Einsatz moderner antiviraler Strategien möglich.

Im Deutschen Transplantationsgesetz wird weiter spezifiziert, dass ein fortgesetzter Alkoholabusus und eine fehlende Abstinenz von 6 Monaten die Transplantation ausschließt (s. unten). Ferner wird darauf hingewiesen, dass die multidisziplinäre Betreuung des Transplantierten ein ausreichendes Maß an Compliance voraussetzt, deren Fehlen ebenfalls eine Kontraindikation zur Aufnahme auf die Warteliste darstellt. In diesem Zusammenhang ist es auch notwendig, die Möglichkeit einer sprachlichen Verständigung mit dem Kandidaten sicherzustellen, was aber im Gesetzestext nicht ausdrücklich als Kontraindikation gewertet wird.

Infobox 2 Kontraindikationen für eine Lebertransplantation

  • Alter (> 65 Jahre, relativ)

  • Aktive und unkontrollierte Infektionen

  • HIV-Infektion (nur relativ, in vielen Fällen Transplantation möglich)

  • Ausgedehnte Portalvenen- und Mesenterialvenenthrombose (kavernöse Transformation)

  • Extrahepatische Erkrankung, die Operation oder Rehabilitation verhindert

  • Extrahepatisches hepatozelluläres Karzinom

  • Cholangiozelluläres Karzinom (außerhalb von Studien)

  • Nicht kurativ therapierte Tumorerkrankungen

  • Fortgesetzter Alkoholabusus (6 Monate Karenz erforderlich)

  • Noncompliance einschließlich erheblichen sprachlichen Problemen

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Abb. 1

Lebertransplantationen (ohne hochdringliche Transplantationen) vom 01.05.2004 bis 30.11.2005: In einem Kollektiv von 133 konsekutiven Lebertransplantationen erwachsener Empfänger (Kohorte vor Einführung der MELD-basierten Allokation) zeigt sich ein signifikanter Zusammenhang zwischen Empfängeralter und Überleben nach Lebertransplantation. Gezeigt wird der Unterschied zwischen Patienten, die zum Zeitpunkt der Transplantation ≤ 49 und > 49 Jahre alt waren. Dies zeigt einen Mortalitätswahrscheinlichkeitsanstieg bereits bei einem Alter von 49 Jahren. (Daten mod. nach [29])

In den meisten Transplantationszentren existieren daher schematische Evaluationsalgorithmen, die die oben genannten internistischen Erkrankungen evaluieren und für den Patienten ein individuelles Risikoprofil erstellen sowie eine Einschätzung des Erfolgs einer Lebertransplantation erreichen, was in einer multidisziplinären Konferenz beurteilt wird [2].

Infolge des Organmangels werden Patienten mit einem MELD Wert > 25–30 innerhalb von Wochen oder Monaten transplantiert. Wichtig für das Wartelistenmanagement ist, dass der MELD-Wert je nach seiner Höhe in regelmäßigen Intervallen rezertifiziert, d. h. an Eurotransplant gemeldet werden muss. Je nach Verlauf des Lab-MELD kann sich also im Verlauf der Therapie die Priorität des Patienten unabhängig von der Wartezeit erhöhen, aber auch erniedrigen. Durch diese Dynamisierung spielt die Wartezeit auf der Liste (außer bei SE-Indikationen) keine Rolle mehr. In der Praxis werden daher Patienten mit sehr niedrigen MELD-Werten – die unter Umständen gute Transplantationskandidaten mit guten Erfolgsaussichten wären – (noch) nicht auf eine Warteliste aufgenommen. Dies erhöht die Anforderungen an die langfristige Therapie der Grunderkrankung und der potenziellen internistischen Risikofaktoren des Patienten. MELD-Werte können komfortabel durch im Internet verfügbare Masken berechnet werden (z. B. http://www.mayoclinic.org/meld/mayomodel6.html; http://www.labor-limbach.de/MELD-Score.351.0.html).

Lebertransplantation bei alkoholischer Zirrhose

Die alkoholische Zirrhose ist einer der häufigsten Lebertransplantationsindikationen und repräsentiert gleichzeitig eine Gruppe von Patienten, die ein hohes 5- und 10-Jahres-Überleben auszeichnet (74 und 60 %). Die Indikationsstellung und Listung erfolgt nach Lab-MELD. Diagnosebezogene SE sind nicht vorgesehen.

Die alkoholische Leberzirrhose ist eine sinnvolle Transplantationsindikation, die dem Grundgedanken des Transplantationsgesetzes einer Lebensverlängerung und der Verbesserung der Lebensqualität genügt. Die Natur der chronisch rezidivierenden Alkoholkrankheit birgt allerdings Risiken für den langfristigen Transplantationserfolg [10], wenn dieser durch ein untherapiertes oder unerkannt gebliebenes Suchtverhalten gefährdet wird. Zwischen 11 und 49 % aller Transplantierten werden nach Lebertransplantation rückfällig [1, 17]. Die alkoholische Leberzirrhose ist aber prinzipiell durch die in der Hepatologie seltene Tatsache gekennzeichnet, dass der pathophysiologische Prozess der Leberschädigung potenziell komplett beseitigt werden kann. Untersuchungen von transplantierten Patienten belegen, dass erneuter Ethanolgebrauch (-missbrauch) das Überleben nach Transplantation reduziert [6, 8]. An über 300 Patienten zeigte sich ein 10-Jahres-Überleben von 82 % bei Patienten, die abstinent blieben, gegenüber denen, die erneut Alkohol konsumierten (47 %) oder wieder abhängig wurden (20 %, [18]). Der Vergleich von 198 abstinenten Patienten mit 73 Patienten mit Rückfall zeigte ein 10-Jahres-Überleben von 80 % vs. 67 % [22].

Der Rückfall des Alkoholmissbrauchs beeinflusst das Überleben nach Lebertransplantation

Eine Analyse der Faktoren, die mit einem Rückfall nach Lebertransplantation assoziiert waren, zeigte, dass eine psychiatrische Begleiterkrankung und eine Abstinenz von geringer als 6 Monaten vor Transplantation eine Rolle spielen [9]. Weiterhin wurde gezeigt, dass die Länge des Alkoholmissbrauchs, die Höhe des Alkoholgebrauchs und die Anzahl der stationären Aufnahmen wegen Alkoholkrankheit vor Transplantation relevant sind. War keiner dieser Faktoren gegeben, kam es in nur 5 % der Transplantierten zu Rückfällen, bei mehr als einem Risikofaktor wurden Rückfälle in > 50 % beobachtet. Diese Beobachtungen zeigen, dass der Rückfall des Alkoholgebrauchs (-missbrauchs) das Überleben nach Lebertransplantation beeinflusst und dass Faktoren der Suchterkrankung vor Transplantation hier ebenfalls eine Rolle spielen.

Eine absolute Alkoholkarenz über mindestens 6 Monate ist in den meisten Lebertransplantationsprogrammen in Europa und den USA eine Voraussetzung für die Aufnahme auf die Warteliste. Diese Regel wird kontrovers diskutiert [7, 12, 23, 26]. Argumente dagegen umfassen verfassungsrechtliche Bedenken, mangelnde wissenschaftliche Absicherung und den Vorwurf einer missbräuchlichen Anwendung als pädagogisches Instrument. Hinzu kommen Studienergebnisse der jüngeren Zeit, die einen Nutzen der Transplantation bei akuter alkoholischer Hepatitis (s. unten) ohne Karenzzeit berichten [14].

Eine systematische prospektive Evaluation der 6-monatigen Karenzzeit ist nicht berichtet. Allerdings zeigen Untersuchungen, dass die Wahrscheinlichkeit eines Rückfalls mit kürzerer Karenzzeit steigt [9, 10]. Sie steigt ebenso bei begleitenden psychosozialen Problemen des Patienten, der Länge der Alkoholabhängigkeit, der Dosis des Alkoholmissbrauchs und der Zahl an vorherigen stationären Behandlungen wegen Alkoholkrankheit. Mit dieser Datenlage ist die 6-Monats-Karenz von den meisten internationalen Lebertransplantationsprogrammen implementiert worden. Dafür spricht eine Abwägung, deren Ziele eine transparente Allokationsregel, die wahrgenommene Fairness dieses Verfahrens und die praktische Durchführbarkeit einer komplexen Betreuung sind [26]. Damit wird das Ziel einer sinnvollen Ressourcennutzung mit bestmöglichem Überleben, Transplantatfunktion und Lebensqualität der Wartelistenkandidaten verfolgt. Zwar sollen und müssen Allokationsregeln kontinuierlich überprüft und weiterentwickelt werden (die Allokation zur alkoholischen Leberzirrhose wird aktuell durch die STAEKO revidiert), doch müsste an die Stelle der 6-Monats-Karenz ein Modus treten, der ebenso transparent ist, als insgesamt fair wahrgenommen wird und in der Praxis durchführbar ist und für den es aktuell keine wissenschaftliche Basis gibt.

Zur Diagnose und damit zur Initiierung einer geeigneten therapeutischen Intervention ist bei jedem hepatologischen Krankheitsbild, bei dem eine Abhängigkeitserkrankung (Alkoholsucht) wahrscheinlich ist, die Stellungnahme und Evaluation durch einen psychologisch, psychiatrisch oder pychosomatisch geschulten Therapeuten erforderlich [16]. Dies ergibt sich aus der Definition der Alkoholkrankheit, der Vermeidbarkeit irreversibler Endorganschäden durch Karenz, dem chronisch rezidivierendem Verlauf und dem Einfluss einer stabilen Therapie auf die Vermeidung von Lebertransplantationen und auf einen verbesserten Transplantationserfolg (Überleben).

Aus hepatologischer Sicht sollten bei den ersten Zeichen einer Dekompensation zunächst konservative Rekompensationsstrategien verfolgt werden, da nach Beendigung des Alkoholabusus oft eine stabile Rekompensation und Regeneration der Leber erreichbar ist, die die Notwendigkeit der Lebertransplantation relativieren kann.

Virale Hepatitis und Lebertransplantation

Die Virushepatitiden sind die drittgrößte Indikationsgruppe für eine Lebertransplantation. Zusammengenommen zeichnet sich diese Gruppe durch eine im Vergleich höhere Mortalität nach Transplantation aus als andere Indikationsgruppen mit einem 5-Jahres-Überleben von 70 % und einem 10-Jahres-Überleben von 56 %. Das geringere Überleben geht überwiegend auf den Anteil der Hepatitis-C-Patienten zurück [29], deren chronische Virusinfektion durch die Transplantation in der Regel nicht geheilt werden kann. Bei den viralen Hepatitiden findet das Lab-MELD-System Anwendung. Spezifische SE sind in dieser Indikationsgruppe nicht vorgesehen.

Hepatitis C

Die chronische Hepatitis-C-Virus (HCV)-Infektion, die zur Zirrhose geführt hat, hat ein 30 %iges Risiko einer Leberdekompensation in 10 Jahren. Zudem ist das Risiko eines HCC deutlich erhöht. Problematisch ist nach wie vor eine praktisch 100 %ige Rate der Reinfektion der Spenderleber mit dem HCV-Virus. Diese führt im Verlauf von Monaten in 80 % der Patienten zur Spenderleberhepatitis, in 2–8 % zu einer fibrocholestatischen Hepatitis und über Jahre in 6–30 % zu einer erneuten Leberzirrhose. Dennoch bleibt ein Teil der Patienten aus bislang ungeklärten Gründen ohne erneute Zirrhosebildung. Da die HCV-Infektion durch die Lebertransplantation nicht geheilt werden kann, ist sie eine Therapie der Zirrhosefolgen ohne Beseitigung der Ursache. Daher ist hier eine frühzeitige Diagnose und Therapie entscheidend. Zukünftige interferonfreie Therapieansätze werden hier den Anteil virusnegativer Patienten zum Zeitpunkt der Transplantation erhöhen, die aktuell im Stadium der Leberdekompensation so gut wie nie behandelt werden können.

Hepatitis B

Die Lebertransplantationsindikation ist auch hier eine Therapie der Leberzirrhose und eine Strategie zur Vermeidung des assoziierten hepatozellulären Karzinoms. Anders als bei der HCV-Infektion ist jedoch im Zusammenhang mit einer Lebertransplantation durch den kombinierten Einsatz von Lamivudin (Adefovir, Entecavir, Tenofovir) und Anti-HbsAg-Immunglobulin in 97 % eine Reinfektion der Spenderleber verhinderbar [19]. Damit sind die initial durch die Reinfektion verursachten hohen Mortalitätsraten von 50 % in 3 Jahren auf 20 % reduziert worden [20]. Die antivirale Therapie ist nach aktuellem Stand lebenslang fortzusetzen und beinhaltet das Risiko der Resistenz durch Selektion von Mutanten des HB-Virus (z. B. YMDD-Mutanten), was mit den neueren antiviralen Substanzen kein klinisches Problem mehr darstellt (Entecavir, Tenofovir). Studien evaluieren aktuell, ob eine immunglobulinfreie Prophylaxe mit antiviralen Medikamenten künftig durchgeführt werden kann. Insgesamt stellt die Indikation zur Lebertransplantation bei HBV-Infektion somit eine Therapie der Zirrhose, eine virologische Therapie und eine Karzinomprophylaxe dar.

Indikationen bei Tumorerkrankungen

Die Lebertransplantation hat sich zunehmend zu einer realistischen onkologischen Therapieoption entwickelt. In Deutschland wurden 2007 370 Patienten mit HCC und 17 mit einem Cholangiokarzinom zur Transplantation gelistet. In Europa waren hepatobiliäre Karzinomerkrankungen für 14 % aller Transplantationen zwischen 1988 und 2007 verantwortlich. Im Vergleich zu den Ergebnissen bei der Indikationsgruppe aller Zirrhosen, die ein 5-Jahres-Überleben von 72 % und ein 10-Jahres-Überleben von 62 % zeigt, ist das Überleben jedoch geringer (5 Jahre: 57 %, 10 Jahre: 44 %).

Hepatozelluläres Karzinom

Die am besten dokumentierten Erfahrungen liegen für das hepatozelluläre Karzinom vor, das eine der am stärksten steigenden Indikationsgruppen repräsentiert. Zwischen 1988 und 2007 wurden in Europa 7524 HCC-Patienten lebertransplantiert und repräsentieren damit 83 % aller 9071 Transplantationen bei hepatobiliären Karzinomen. Beim hepatozellulären Karzinom (HCC) in der zirrhotischen Leber gibt die Lebertransplantation die Möglichkeit, das zur neoplastischen Initiation befähigte Gewebe im Gegensatz zu Resektionsverfahren komplett zu beseitigen und damit einer weiteren Tumorentwicklung sowie dem Problem der eingeschränkten Restleberfunktion vorzubeugen. Eine dauerhafte Remission ist am wahrscheinlichsten beim Vorliegen eines hepatozellulären Karzinoms mit bis zu 3 Herden unter 3 cm oder einem singulären Herd zwischen 2 und 5 cm (Mazzaferro-Kriterien, sog. Mailand-Kriterien, [15]).

Eine Listung innerhalb dieser sog. Mailand-Kriterien qualifiziert den Kandidaten für eine SE.

Extrahepatische Manifestationen sowie Gefäßinvasionen des Tumors sind Kontraindikationen für eine Lebertransplantation. Diagnostisch gesichert werden muss das HCC entweder durch
  • eine Biopsie oder

  • ein erhöhtes α-Fetoprotein (AFP) von > 400 ng/ml und einen bildgebenden Befund (Angiographie, Spiralcomputertomographie, Magnetresonanztomographie) mit Hypervaskularisationen oder

  • 2 bildgebende Verfahren mit Hypervaskularisationen bei normalem AFP.

Der Patient erhält darauf einen laborunabhängigen Match-MELD-Wert, der einer 3-Monats-Mortalität von 15 % entspricht (22 Punkte). Alle 3 Monate auf der Warteliste erhält er zusätzlich Punkte für 10 % 3-Monats-Mortalität (entspricht 15 + 10 % nach 3 Monaten = 25 % entsprechend 25 MELD-Punkten) usw. Auf diesem Wege erreicht er in der Regel innerhalb von 12 bis 18 Monaten eine zur Transplantation ausreichende Priorität. Entscheidend ist, dass die Tumorerkrankung während der gesamten Zeit innerhalb der Mailand-Kriterien sein muss, was die parallele Anwendung lokaler Therapieverfahren (transarterielle Chemoembolisation, Radiofrequenzablation) im Rahmen der Wartezeit auf eine Spenderleber sinnvoll macht [11]. Eine Listung mit SE ist nachträglich unmöglich, wenn das Karzinom außerhalb der Mailand-Kriterien fortgeschritten ist, auch dann wenn nach vorheriger Listung dies unter Therapie eintritt („down staging“). Der initiale SE-Status bleibt allerdings erhalten, wenn der inital gesicherte Tumor nach Therapie nicht mehr nachweisbar ist. Die HCC-SE wird aktuell bezüglich Diagnostik und Downstaging revidiert.

Hepatisches Hämangioendotheliom

Seit September 2008 gibt es für hepatische Hämangioendotheliome die Möglichkeit der Listung mit SE. Hierzu ist ein histopathologischer Nachweis eines nur wenig zellreichen Tumors mit Expression von Faktor VIII auf den Gefäßendothelien notwendig. Eine Listung ist bei Tumoren, die auf die Leber beschränkt sind, möglich. Frühestens 12 Monate nach Listung kann ein SE-Antrag gestellt werden, der eine Priorität wie beim HCC ermöglicht (initialer Match-MELD von 22 Punkten und weitere Steigerung um 10 % nach jeweils weiteren 3 Monaten). Bislang wurden in Europa 130 Hämangioendoliompatienten transplantiert (1,4 % aller hepatobiliären Tumoren bzw. 0,33 % aller Transplantionen 1988–2007).

Cholangiozelluläres Karzinom

Die Transplantation von Adenokarzinomen des Gallenwegssystems ist eine kontroverse Indikation. In der Regel ergibt sich diese Indikation aus der Assoziation von Cholangiokarzinomen mit der primär sklerosierenden Cholangitis (s. unten), wo diese in ca. 10–20 % der Patienten auftreten. Die Transplantation von Cholangiokarzinomen ist derzeit nur im Rahmen von Studien möglich. Hierzu ist eine Studie aktiv (ProDuct-Studie, Charité, Berlin).

Lebertransplantation bei primär sklerosierender Cholangitis

Die PSC führt zur progressiven Zerstörung großer intra- und extrahepatischer Gallenwege [30]. Sie ist zu 75 % mit der Colitis ulcerosa assoziiert. Eine biochemische Besserung ist durch UDCA (Ursodesoxycholsäure)-Gabe erreichbar, wobei der Effekt auf das Überleben und die Entwicklung einer Leberdekompensation zweifelhaft ist. Die durch Inflammation bedingte Entstehung von narbigen Strikturen der Gallenwege erfordert oft endoskopische interventionelle Maßnahmen. Ein besonderes Problem ist die 10–20 %ige Wahrscheinlichkeit der Ausbildung eines Cholangiokarzinoms (s. dort) [25]. Während eine präemptive Lebertransplantation, die hinsichtlich des Karzinomrisikos naheliegen würde, eine Übersterblichkeit durch die perioperative und transplantationsspezifischen Komplikationsmöglichkeiten bedingt, erfassen die üblichen Einschätzungskriterien chronischer Lebererkrankungen (Child-Pugh-Score und MELD) den Progress der Erkrankung nur unzureichend, da er oft durch septische Cholangitiden zur akuten Verschlechterung und fatalen Dekompensation der Leber führen kann. Aus diesem Grund ist hier seit 2008 eine SE definiert worden, die nochmals 2012 revidiert wurde. Diese greift, wenn 2 der folgenden 3 Kriterien erfüllt sind:
  1. 1.

    mindestens 2 spontan auftretende und nicht durch Interventionen verursachte Sepsisepisoden in 6 Monaten, die nicht antibiotisch oder interventionell sanierbar sind,

     
  2. 2.

    eine dominante Stenose im Cholangiogramm/MRC und

     
  3. 3.

    eine Reduktion des Body-Mass-Index (BMI) um mehr als 10 % in 12 Monaten.

     

Die SE bei PSC führt zur Anerkennung einer SE wie beim HCC. PSC-Patienten sollten frühzeitig in einem Zentrum mitbetreut werden. Das 10-Jahres-Überleben bei PSC und Lebertransplantation beträgt rund 70 %. Die Betreuung von PSC-Patienten schließt auch die jährliche Vorsorge bezüglich der Entwicklung eines Kolonkarzinoms ein, die 5-fach höher ist als in der Normalbevölkerung.

Komplikationen von Lebererkrankungen und Lebertransplantation

Biliäre Sepsis

Biliäre Septikämien können Folge der Lebertransplantation sein („ischemia type biliary lesion“ [ITBL], Gallenwegsischämie, Gefäßthrombosen, Gallengangsnekrose, diffuse Gallenwegsschäden, „Vanishing-bile-duct“-Syndrom) oder von dieser unabhängig auftreten. Bedingung für die Indikationsstellung ist, dass die biliäre Sepsis nur durch eine Lebertransplantation sanierbar sein muss. Dazu müssen die folgenden weiteren 2 Kriterien erfüllt sein:
  1. 1.

    mindestens 2 spontane, nicht interventionell verursachte oder interventionell sanierbare septische Episoden innerhalb von 6 Monaten und

     
  2. 2.

    septische Episoden trotz antibiotischer Therapie.

     

Die SE-Bewertung ist allerdings an den Laborverlauf gekoppelt.

Hepatopulmonales Syndrom

Das hepatopulmonale Syndrom ist letztlich nur durch eine Beseitigung des portalen Hypertonus befriedigend zu therapieren und kann damit bei Ausschluss von Kontraindikationen eine Transplantationsindikation darstellen [13]. Eine SE kann beantragt werden, wenn folgende 4 Bedingungen vorliegen:
  1. 1.

    paO2 < 60 mmHg sitzend unter Raumluft,

     
  2. 2.

    keine weitere pulmonale Pathologie,

     
  3. 3.

    Nachweis von intrapulmonalen Shunts bei Ausschluss intrakardialer Shunts durch Kontrastmittelsonographie und

     
  4. 4.

    Nachweis einer Lebererkrankung.

     

Die Anerkennung der SE führt zu einer 3-Monats-Mortalität von 15 % (22 Punkte), die alle 3 Monate auf der Warteliste um 10 % erhöht wird.

Portopulmonale Hypertonie

Auch in diesem Fall ist eine Bevorzugung durch SE-Beantragung möglich, wenn 5 Kriterien vorliegen:
  1. 1.

    mittlerer Pumonalarteriendruck mit oder ohne Therapie von 25–35 mmHg,

     
  2. 2.

    pulmonaler Gefäßwiderstand ≥ 240 dyn/s,

     
  3. 3.

    pulmonalkapillärer Wedge-Druck von ≤ 15 mmHg,

     
  4. 4.

    Erhebung der Werte durch Rechtsherzkatheter und

     
  5. 5.

    Nachweis einer Lebererkrankung.

     

Diese Patienten werden mit einer 3-Monats-Mortalität von 25 % (25 Punkte) eingestuft, die sich alle 3 Monate auf der Warteliste um 10 % erhöht. Eine pulmonale Hypertonie ohne Lebererkrankung ist eine Kontraindikation für die Lebertransplantation [13].

Seltene Indikationen

Standard exceptions können bei folgenden weiteren seltenen Erkrankungen Anwendung finden: adulte polyzystische Degeneration der Leber (APDL), primäre Hyperoxalurie Typ 1 (PH1), Mukoviszidose, familiäre amyloidotische Polyneuropathie (FAP), Harnstoffzyklusdefekte und M. Osler. Ebenfalls kann bei persistierender Dysfunktion und dem sog. „Small-for-size“-Syndrom bei Indikation zur Retransplantation eine SE beantragt werden.

Fazit für die Praxis

  • Trotz eines erheblichen Mangels an Spenderorganen sollte die Indikation zur Lebertransplantation bei Patienten erwogen werden, bei denen eine progressive oder fortgeschrittene Lebererkrankung vorliegt und Symptome wie Aszitesdekompensation, Episoden einer spontan bakteriellen Peritonitis, rezidivierende hepatische Enzephalopathie, Ösophagusvarizenblutung, deutliche Albuminreduktion und hepatisch bedingte Koagulopathien auftreten. In diesen Fällen ist der frühzeitige Kontakt mit einem Transplantationszentrum wichtig.

  • Die internistische Evaluation durch Transplantationsmediziner erstellt ein individuelles Risikoprofil des Patienten und beurteilt in einer multidisziplinaren Konferenz die Aussichten auf eine erfolgreiche Lebertransplantation.

  • Bis zur Transplantation ist das Management der Grunderkrankung für den Erfolg von entscheidender Bedeutung. Dies schließt die Prüfung der Behandlungsindikation einer chronischen Hepatitis C, die Therapie und Überwachung einer Hepatitis B, das Staging eines HCC einschließlich der schonenden und effektiven Gestaltung der überbrückenden lokalen Tumortherapie („bridging“) ein. Darüber hinaus ist eine langfristige Therapiestrategie zur Stabilisierung der Nierenfunktion sowie der Aszitesbildung und Blutungswahrscheinlichkeit für Mortalität und Morbidität vor und nach der Transplantation entscheidend.

  • Detaillierte Kenntnisse der Regeln und Möglichkeiten einer akzeptierten „standard exception“ (SE) sind für die individuelle Betreuung des Patienten und dessen Priorität für eine Organtransplantation unabdingbar und erfordern ebenfalls einen frühzeitigen Kontakt zum Transplant-Zentrum sowie eine engmaschige Nachsorge und die Beachtung von Rezertifizierungsintervallen bei Eurotransplant.

Interessenkonflikt

Der korrespondierende Autor gibt an, dass kein Interessenkonflikt besteht.

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