Der Chirurg

, Volume 84, Issue 5, pp 385–390

Therapie des hepatozellulären Karzinoms vor Lebertransplantation

Authors

    • Klinik für Allgemeine-, Viszeral-, Transplantations-, Gefäß- und ThoraxchirurgieKlinikum der Universität München, Campus Großhadern
    • Transplantationszentrum MünchenKlinikum der Universität München
    • Leber Centrum MünchenKlinikum der Universität München
  • M. Angele
    • Klinik für Allgemeine-, Viszeral-, Transplantations-, Gefäß- und ThoraxchirurgieKlinikum der Universität München, Campus Großhadern
  • M. Rentsch
    • Klinik für Allgemeine-, Viszeral-, Transplantations-, Gefäß- und ThoraxchirurgieKlinikum der Universität München, Campus Großhadern
    • Leber Centrum MünchenKlinikum der Universität München
  • K.W. Jauch
    • Klinik für Allgemeine-, Viszeral-, Transplantations-, Gefäß- und ThoraxchirurgieKlinikum der Universität München, Campus Großhadern
  • R. Zachoval
    • Transplantationszentrum MünchenKlinikum der Universität München
    • Leber Centrum MünchenKlinikum der Universität München
    • Medizinische Klinik und Poliklinik 2Klinikum der Universität München, Campus Großhadern
  • F. Kolligs
    • Leber Centrum MünchenKlinikum der Universität München
    • Medizinische Klinik und Poliklinik 2Klinikum der Universität München, Campus Großhadern
  • A. Gerbes
    • Leber Centrum MünchenKlinikum der Universität München
    • Medizinische Klinik und Poliklinik 2Klinikum der Universität München, Campus Großhadern
  • C.J. Bruns
    • Klinik für Allgemeine-, Viszeral-, Transplantations-, Gefäß- und ThoraxchirurgieKlinikum der Universität München, Campus Großhadern
    • Leber Centrum MünchenKlinikum der Universität München
Leitthema

DOI: 10.1007/s00104-012-2415-6

Cite this article as:
Guba, M., Angele, M., Rentsch, M. et al. Chirurg (2013) 84: 385. doi:10.1007/s00104-012-2415-6

Zusammenfassung

Die Lebertransplantation ist die optimale Therapieform für Patienten mit einem auf die Leber begrenzten hepatozellulären Karzinom (HCC). Um eine Tumorprogression in der teilweise langen Wartezeit im Eurotransplant-Raum zu verhindern, erhalten die Patienten eine neoadjuvante Überbrückungstherapie. Hierfür steht eine Reihe lokal ablativer und systemischer Therapien zur Verfügung. Auch die chirurgische Resektion von Tumoren kann im weitesten Sinne als Überbrückungsverfahren angesehen werden. Ob die neoadjuvante Therapie die Prognose von Patienten, die transplantiert werden können, verbessert, ist unklar. Die neoadjuvante Therapie kann die Patienten jedoch über einen langen Zeitraum in den akzeptierten Transplantationskriterien halten und dadurch erst eine Transplantation ermöglichen. Darüber hinaus gilt ein Ansprechen auf eine neoadjuvante Therapie als Surrogat-Marker für eine günstige Tumorbiologie und kann den Selektionsprozess von Patienten mit einer guten Tumorprognose nach Transplantation unterstützen.

Schlüsselwörter

LebertransplantationHepatozelluläres KarzinomTumorprogressionNeoadjuvante TherapieÜberbrückungsverfahren

Therapy of hepatocellular carcinoma before liver transplantation

Abstract

Liver transplantation is the optimal therapy for patients with non-resectable early stage hepatocellular carcinoma (HCC) which is limited to the liver. During the sometimes long waiting period patients usually receive neoadjuvant bridging therapy to avoid tumor progression. The armamentarium of bridging therapies includes local ablative and systemic therapies as well as liver resection. The oncological benefit of neoadjuvant therapy for patients who receive a liver transplantation is unclear; however, bridging therapy keeps patients eligible for transplantation in the formal framework of current allocation rules. Moreover, response to therapy may serve as a surrogate marker for favorable tumor biology and may therefore help to guide the selection process for patients undergoing liver transplantation for HCC.

Keywords

Liver transplantationHepatocellular carcinomaTumor progressionNeoadjuvant therapyBridging procedures

Bei einem auf die Leber begrenzten hepatozellulären Karzinom (HCC) ist die Lebertransplantation die onkologisch beste Therapie. Die Transplantation ermöglicht die radikalste Resektion des Tumors und entfernt zusätzlich die präneoplastisch erkrankte Leber. Aufgrund des Mangels an Spenderorganen können geeignete Patienten jedoch erst nach teilweise langen Wartezeiten einer Lebertransplantation zugeführt werden. Um während der Wartezeit eine unkontrollierte Tumorprogression zu vermeiden, erhalten Patienten eine neoadjuvante Überbrückungs(Bridging)-Therapie.

Heute steht eine Vielzahl von Bridging-Verfahren zur Verfügung, die Stadien adaptiert, aber auch komplementär eingesetzt werden können. Lokoregionär ablative Verfahren (transarterielle Chemoembolisation (TACE), selektive interne Radiotherapie (SIRT), Radiofrequenzablation (RFA), stereotaktische Bestrahlung (Cyberknife), systemische Therapien mit dem Multityrosinkinase-Inhibitor Sorafenib oder auch die chirurgische Resektion können zur lokalen Tumorkontrolle während der Wartezeit eingesetzt werden.

TACE

Die TACE macht sich die Tatsache zunutze, dass HCCs vorwiegend arteriell vaskularisiert und versorgt werden. Bei der TACE wird selektiv das arterielle Versorgungsgefäß des Tumors aufgesucht und embolisiert. Zusätzlich erfolgt die transarterielle Gabe chemotherapeutischer Agenzien (Doxirubicin, Mitomycin). Der duale Effekt von Ischämie und Chemotherapie führt zur Tumornekrose.

Für die TACE konnte bei Patienten, die keine Lebertransplantation erhielten, ein klarer Überlebensvorteil gezeigt werden [1]. Die TACE wird gegenwärtig für nichtresektable, multifokale und nichtmetastasierte HCCs empfohlen. Ein deutlich reduzierter Performance-Status oder eine Pfortaderthrombose gelten als Kontraindikationen. Bei einer unzureichenden Leberreserve wird in der Regel eine superselektive Embolisation ggf. auch ohne chemotherapeutische Agenzien angewandt, um funktionelles Leberparenchym zu schonen.

Vor der Lebertransplantation wird die TACE als Bridging-Therapie verwendet, um die Tumorlast zu reduzieren und die Progression von Tumoren während der Wartezeit zu verhindern. Ob die TACE vor der Transplantation zu einem Überlebensvorteil nach der Transplantation führt, ist unklar. Vielmehr dient die TACE dazu, eine Tumorstadienprogression über die MILAN-Kriterien hinaus zu verhindern und den Patienten nach den gültigen Allokationsrichtlinien formal transplantabel zu halten.

RFA

Bei der RFA wird eine Nadel unter lapraroskopischer Kontrolle oder CT-gestützt in den Tumor vorgeschoben und dann die Radiofrequenzsonden im Tumorgewebe ausgefahren. Ein hochenergetischer, hochfrequenter Strom wird angelegt, der über die Elektroden Wärme erzeugt, die dann zur Tumornekrose führt.

Aufgrund der technischen Limitation wird die RFA vorwiegend zum Bridging von kleineren Tumoren bis maximal 3 cm empfohlen. Innerhalb dieses Größenbereichs lässt sich durch RFA eine 80–90 %ige Nekrose in den abladierten Läsion erreichen. Auch bei diesem Verfahren bleibt unklar, ob durch die Therapie tatsächlich ein onkologischer Effekt erzielt wird, der sich nach einer Transplantation in einem höheren rezidivfreien Überleben manifestiert. Theoretisch könnte die RFA sogar zu Freisetzung von Tumorzellen über die Lebervenen führen, die sich in einer höheren Rate von Fernmetastasen nach Transplantation manifestieren könnte [2].

SIRT

Die selektive interne Radiotherapie (SIRT) ist derzeit indiziert bei fortgeschrittenem, inoperablem HCC. Die SIRT macht sich hierbei, wie die TACE, die spezifischen Durchblutungswege der Leber zunutze: Gesundes Lebergewebe erhält einen Großteil seiner Blutversorgung über die Pfortader und bedeutend weniger über die Leberarterien. Bei HCCs dagegen erfolgt die Blutversorgung fast ausschließlich über die Leberarterienäste.

SIRT macht sich die spezifischen Durchblutungswege der Leber zunutze

Im Gegensatz zur „klassischen“ transarteriellen Chemotherapie mit oder ohne Embolisation beruht die Wirkung der Radioembolisation aus einer Kombination von interstitieller Strahlentherapie und einer arteriellen Mikroembolisation. Kleine, mit dem β-Strahler Yttrium-90 versetzte, biokompatible Harzmikrosphären (SIR-Spheres®) oder Glassphären (TheraSpheres®) werden über einen transarteriellen Zugangsweg superselektiv in die Leberarterien injiziert. Die Mikrosphären kumulieren in präkapillären Gefäßen in und um das Tumorgewebe. Die beim Zerfall des Yttrium-90 entstehenden β-Strahlen haben aufgrund ihrer geringen Energie (0,935 MeV) eine Penetrationstiefe von durchschnittlich 2,5 mm im Gewebe und entfalten ihre lokale strahlentherapeutische Wirkung daher unter Schonung des umgebenden „gesunden“ Leberparenchyms. Die Tumoren werden dadurch einer hohen örtlichen Strahlendosis ausgesetzt, gleichzeitig werden die den Tumor versorgenden Blutgefäße verschlossen. Die exakte Applikation der Radioaktivität in die A. hepatica oder deren Äste ist hierbei entscheidend.

Die Indikation zur SIRT beim HCC muss fächerübergreifend nach ausführlicher Evaluation mittels klinischer Untersuchung, Laborparameter, Positronenemissionscomputertomographie (PET-CT), Magnetresonanztomographie (MRT) und 99mTc-MAA (Technetium 99mTc albumin aggregated)-Injektion zur Erfassung des Leber-Lungen-Shunts erfolgen. Posttherapeutisch spielt neben der Erfassung der Laborparameter inklusive Tumormarker sowie des klinischen Befindens des Patienten die Bildgebung durch PET-CT (metabolische Aktivität) und MRT/CT (RECIST [Response Evaluation Criteria In Solid Tumors]-Kriterien) im 3-monatlichen Intervall eine zentrale Rolle.

Die transarterielle Radioembolisation (TARE) hat in den letzten Jahren einen festen Stellenwert bei der Behandlung von Leberkarzinomen erlangen können. Der Vorteil der TARE gegenüber der transarteriellen (Chemo-)Embolisation ist, dass sie i. d. R. als Einzelsitzung, d. h. im Rahmen eines einzelnen Krankenhausaufenthaltes und auch bei Patienten mit verschlossener Pfortader angewandt werden kann (ENRY-Trial; [3]). Im Vergleich zur TACE zeigt die TARE beim HCC eine höhere Downstaging-Rate von T3 zu T2, ein höheres progressionsfreies Überleben und einen Trend zu einem besseren Gesamtüberleben [4].

Die derzeit verfügbaren Daten sprechen eher für eine gleichwertige Wirksamkeit der beiden Verfahren (TARE, TACE) beim Leberkrebs. Aktuell wird allerdings die Effektivität der TARE beim fortgeschrittenen HCC im Rahmen von klinischen Studien zum einen mit der klassischen TACE verglichen (SIRTACE), zum anderen mit systemischer Gabe von Sorafenib kombiniert bzw. verglichen (SORAMIC).

Das European Network on Radioembolization with Y90 Microspheres (ENRY) hat von 2003 bis 2009 eine Datenerfassung von 325 mit SIRT behandelter HCC-Patienten aus 8 Zentren in Italien, Spanien und Deutschland mit dem Ziel durchgeführt, die Prognose von HCC-Patienten unterschiedlicher BCLC (Barcelona Clinic Liver-Cancer)-Klassifikationen zu ermitteln. In 45,2 % der Fälle wurde eine SIRT der gesamten Leber, in 38,5 % eine SIRT der rechten Leber durchgeführt. Neben der BCLC-Klassifikation waren prognostisch relevante Faktoren die Anzahl der Tumorknoten (2–5 oder > 5), das Vorliegen extrahepatischer Erkrankung, der ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group)-Performance-Status und der INR (International Normalized Ratio) größer oder kleiner 1,2. Im Anschluss an die SIRT wurde bei 35 Patienten die Lebertransplantation vorgeschlagen. Bei Läsionen von 1–2,9 cm Größe waren 89 % des Tumors nekrotisch, bei Läsionen von 3–5 cm waren 65 % und bei Tumoren > 5 cm noch 33 % des Karzinoms nekrotisch. Die durchschnittliche Überlebenszeit nach der Behandlung belief sich auf 47 Monate, wobei mehr als 48 % der Patienten 5 Jahre oder länger überlebten. Bei der Behandlung großer oder multipler Tumoren ergab sich eine durchschnittliche Überlebenszeit von 19,3 Monaten.

Die European Society for Medical Oncology (ESMO) und das National Comprehensive Cancer Network (NCCN) haben die Y90-Radioembolisation in ihre Richtlinien zur Behandlung von HCC aufgenommen und als wichtige Therapieoption genannt [5]. In Einzelfallbeschreibungen wurde die TARE bereits als erfolgreiches Bridging-Verfahren vor Lebertransplantation dargestellt [6, 7, 8]. Dieser Einsatzbereich der TARE muss in klinischen Studien in Zukunft überprüft werden.

Stereotaktische Bestrahlung

Mit der stereotaktischen Bestrahlung steht eine nichtinvasive und sichere Behandlungsmethode inoperabler Lebertumoren zur Verfügung. Durch die stereotaktische Radiotherapie lässt sich bei ausgesuchten Patienten eine hohe lokale Tumorkontrolle bis zu 90 % nach einem Jahr erzielen. Erste Studien legen den Einsatz einer stereotaktischen Bestrahlung zum Bridging vor Lebertransplantation nahe [9]. Neben einem ausgezeichneten tumorfreien Überleben nach Lebertransplantation konnten auch vereinzelt komplette histologisch bestätigte Tumoreradikationen in den Explantationpräparaten nachgewiesen werden [10].

Sorafenib

Sorefenib ist ein Multikinaseinhibitor mit antiangiogenetischer Wirkung, der für die Therapie des HCC zugelassen ist. In der Zulassungsstudie SHARP konnte das Gesamtüberleben in der palliativen Situation von 7,9 auf 10,7 Monate verbessert werden [11]. Eine partielle Remission durch Sorafenib ist selten, aber in Fallberichten belegt [12]. Eine Verzögerung der Progression konnte in der Studie aber nachgewiesen werden. So verlängerte sich die Zeit bis zur Progression unter Sorafenib vs. Placebo um 3 Monate (5,5 vs. 2,8 Monate). Somit könnten insbesondere Patienten mit einer kürzeren erwarteten Wartezeit von Sorafenib als Bridging-Therapie profitieren [13]. Daten aus prospektiven Studien liegen hierzu aber nicht vor.

Da es nach TACE regelmäßig zu einer verstärkten Ausschüttung von proangiogenen Faktoren kommt und die TACE insbesondere die Randbereiche des Tumors nicht gut erreicht, ergibt sich eine gute Rationale einer Kombination der TACE mit Sorafenib. Ein solcher Ansatz wird in der neoadjuvanten Situation aktuell in der HEiLivCa untersucht [14]. Die endgültigen Studienergebnisse stehen zum aktuellen Zeitpunkt noch aus. Erste Toxizitätsdaten deuten aber an, dass die Kombinationstherapie als Bridging-Therapie durchführbar sein dürfte.

Welche neoadjuvante Therapie für wen?

Welche der neoadjuvanten Behandlungsstrategien zum Einsatz kommt, hängt von der Tumorlast, der Tumorvaskularität, der Leberreserve und vom Performance-Status des Patienten ab. Ziel aller Therapien ist es, ein möglichst komplettes Tumoransprechen zu erreichen. Unabhängig von der Behandlungsmodalität wird ein Ansprechen des Tumors durch eine Reduktion des arteriellen Tumorenhancements in der Bildgebung nachgewiesen. Um dieses Ziel zu erreichen, sollten gegebenenfalls auch wiederholte Behandlungen oder die Kombination verschiedener Behandlungsverfahren in Betracht gezogen werden.

Für kleinere, nichtresektable, singuläre HCC-Herde bis zu einem Durchmesser von 3 cm wird bei hohen lokalen Tumorkontrollraten die RFA empfohlen. Alternativ könnte hier bei randbildender Tumorlage oder in der Umgebung großer Lebergefäße die stereotaktische Bestrahlung zum Einsatz kommen. Größere oder mehrere HCC-Herde werden besser mit einer wiederholten TACE behandelt. Bei einer Pfortaderthrombose oder multifokalem Befall kann eine SIRT-Therapie vorteilhaft sein. Möglicherweise kann die Kombination aus Sorafenib und TACE die lokale Tumorkontrolle durch den dualen Effekt auf die Tumorangiogenese und die Verringerung arterieller Shunts erhöhen. Darüber hinaus könnte die systemische Therapie sich günstig auf die Entwicklung von Fernmetastasen auswirken (Abb. 1).

https://static-content.springer.com/image/art%3A10.1007%2Fs00104-012-2415-6/MediaObjects/104_2012_2415_Fig1_HTML.gif
Abb. 1

Neoadjuvanter Therapiealgorithmus beim hepatozellulären Karzinom

Neoadjuvante Therapie und Prognose bei Transplantation

Die onkologische Wertigkeit aller neoadjuvanten Therapieansätze ist bis dato nur unzureichend geklärt. Die neoadjuvante Therapie ermöglicht es aber, die Tumorlast in den aufgrund der Allokationskriterien gegebenen formalen Grenzen über einen langen Zeitraum zu halten und macht erst so die erfolgreiche Transplantation des Patienten möglich. Ob die Therapie jedoch die Tumorbiologie oder das Metastasierungsverhalten über den Zeitraum der Therapie oder nach der Transplantation verändert, ist zweifelhaft. Entscheidend ist jedoch, dass der Patient den Zugang zur Lebertransplantation erhält.

Mittlerweile hat sich allerdings auch herauskristallisiert, dass die momentan auf Tumorgröße und Tumoranzahl basierenden, geltenden MILAN-Kriterien für den individuellen Patienten keine klare Prognose zulassen.

Ein Ansprechen auf eine neoadjuvante Therapie zeigt eine günstige Tumorbiologie an

Das Ansprechen auf eine neoadjuvante Therapie kann indes als positiver Prognoseparameter gewertet werden. Eigene Daten zeigen, dass die Response auf eine neoadjuvante Therapie als einziger Parameter vor einer Transplantation einen prädiktiven Wert aufweist. Das Überleben nach Transplantation korreliert dabei mit dem Responsegrad nach RECIST-Kriterien (Abb. 2). Mittlerweile gibt es eine Vielzahl von Studien, die nahelegt, dass Tumoren, die erfolgreich innerhalb der MILAN-Kriterien zurückgedrängt werden können, eine ähnlich gute Prognose aufweisen wie Tumoren, die bei Diagnosestellung innerhalb der MILAN-Kriterien lagen [15, 16, 17]. Die Erfolgsrate für ein Downstaging ist bei der TACE mit 31–61 % durchaus gut.

https://static-content.springer.com/image/art%3A10.1007%2Fs00104-012-2415-6/MediaObjects/104_2012_2415_Fig2_HTML.gif
Abb. 2

Tumorfreies Überleben nach Lebertransplantation bei Patienten mit erweiterter HCC-Indikation (bis zum Stadium IV1A) in Abhängigkeit vom Ansprechen auf eine neoadjuvante (Bridging) Therapie. CR „complete response“, SD „stable disease“, PR „partial response“ PD „progressive disease“; n = 167

Leberresektion als Überbrückungstherapie vor einer Lebertransplantation

Hepatozelluläre Karzinome können bei einer ausreichend guten Leberfunktion ohne portale Hypertension in kurativer Intention reseziert werden. Bei unifokalem Tumor ≤ 5 cm kann mit der Leberresektion ein 5-Jahres-Überleben von 50–70 % erzielt werden [18, 19]. Eine langfristige Tumorkontrolle durch Resektion oder RFA gelingt jedoch nur selten. In der Mehrzahl der Fälle kommt es zum Tumorrezidiv. Die Tumorrezidive bleiben zum Großteil auf die Leber beschränkt. Man geht davon aus, dass Tumorrezidive durch Tumorzellverschleppung über das Pfortadersystem, aber auch im Sinne von De-novo-Tumoren entstehen.

Der wesentliche Vorteil der Lebertransplantation ist die Möglichkeit der radikalen Entfernung der gesamten Leber mitsamt potenziellen intrahepatischer Metastasen. Zusätzlich wird der De-novo-HCC-Entstehung durch Entfernung der kompletten erkrankten/zirrhotischen Leber entgegengewirkt. Aufgrund der begrenzten Verfügbarkeit von Spenderorganen und den dennoch insgesamt akzeptablen Ergebnissen der Leberresektion ist diese bei Patienten, die für beide Verfahren infrage kommen, vorzuziehen.

Sollte nach der Resektion ein auf die Leber begrenztes Tumorrezidiv entstehen, gibt es die Möglichkeit, in einem zweiten Schritt eine sog. Rescue(Salvage)-Lebertransplantation durchzuführen. Obwohl dieses Verfahren durchaus etabliert ist, so zeigt sich jedoch, dass nur 25 % der Patienten mit intrahepatischen Tumorrezidiven erfolgreich einer Lebertransplantation zugeführt werden können [20, 21]. Dem Großteil der Patienten bleibt letzten Endes aus verschiedensten Gründen eine Lebertransplantation verwehrt [20].

Die Ergebnisse der Rescue-Transplantation sind durchaus gut und vergleichbar mit denen nach primärer Lebertransplantation [20, 21, 22, 23].

Majno et al. [24] berechnen einen Überlebensvorteil von 8,8 Jahren für Patienten, die eine primäre Lebertransplantation erhalten vs. 7,7 Jahren bei einer Einsparung von 29 % Spenderlebern in einem Zeitraum von 5 Jahren. Die Annahmen der Berechnungen sind aber deutlich unterschiedlich zu der gegenwärtigen Situation in Deutschland (angenommene Wartezeit:  12 Monate vs. ~ 18 Monate) und der publizierten Erfahrung unter Verwendung des Rescue-Transplantations-Konzeptes (Annahme:  60 % der Patienten können nach der Rekurrenz des Tumors einer LTx zugeführt werden. In der Literatur werden ~ 25 % angegeben). Es ist also anzunehmen, dass der reale Überlebensvorteil von Patienten innerhalb des Rescue-Transplantations-Konzeptes sehr viel schlechter ausfällt. Die ITT („intention to treat“) -Analyse von Sapiscochin et al. zeigt, dass sich das anfänglich nicht wesentlich unterschiedliche Überleben nach 4 Jahren zuungunsten der primären Leberresektion entwickelt. Nach 10 Jahren betrug das Überleben in der Leberresektionsgruppe 33 % und in der Lebertransplantationsgruppe 49 % [20].

Bridging-Therapie und Leberallokation in Deutschland

Gegenwärtig erhalten nur Patienten mit Tumoren innerhalb der MILAN-Kriterien Zusatzpunkte (Standard Exception [SE] Points) zugebilligt. Weiterhin gilt:
  1. 1.

    Die Tumoren müssen auch vor der Listung jederzeit innerhalb der MILAN Kriterien gelegen haben;

     
  2. 2.

    Tumoren, die erst nach Rückbildung durch eine neoadjuvante/Bridging-Therapie die MILAN-Kriterien erreichen, erhalten ebenfalls keine SE-Zusatzpunkte,

     
  3. 3.

    die Tumoren müssen auch zum Zeitpunkt der Höherstufung in 3-Monats-Schritten die MILAN-Kriterien erfüllen.

     

Initial erhalten die Patienten einen matchMELD (22 Punkte), der einer 3-Monats-Mortalität von 15 % entspricht. Alle 3 Monate werden die Patienten um den Punktewert einer 3-Monats-Mortalität von 10 % hochgestuft. Erhalten die Patienten Sonderpunkte, können sie in der Regel nach 12 bis 18 Monaten über die reguläre Organvergabe mit einer Lebertransplantation versorgt werden. Patienten mit Tumoren außerhalb der MILAN-Kriterien erhalten, selbst bei gutem Ansprechen auf eine neoadjuvante Therapie (auch bei Rückbildung auf MILAN-Kriterien), keine Zusatzpunkte und sind so trotz guter Prognose im Wesentlichen auf eine Leberlebendspende angewiesen. Momentan gibt es in den USA und in Deutschland Initiativen, auch Patienten mit nachgewiesenem Tumoransprechen den Zugang zu einer Lebertransplantation im regulären Verteilungsverfahren zu erleichtern.

Nur innerhalb der MILAN-Kriterien gibt es Zusatzpunkte für eine bevorzugte Organzuteilung

Aus unserer Sicht besteht hinsichtlich der Behandlung einer Rescue-Transplantation nach Leberresektion und metachronen HCC-Herden in Bezug auf die Gewährung von SE-Punkten Regelungsbedarf.

Gegenwärtig werden die Patienten, sofern sie ein intrahepatisches Rezidiv erleiden, mit Patienten, die primär eine Lebertransplantation wegen eines HCCs erhalten, gleichgestellt. Liegt das Tumorrezidiv innerhalb der MILAN-Kriterien, erhalten die Patienten SE-Punkte. Aufgrund der Rezidivneigung wäre es günstig, Patienten, die prinzipiell für eine Lebertransplantation infrage kommen, noch vor der Leberresektion zu listen. Im Falle eines postoperativen Leberversagens oder eines Tumorrezidivs könnten die Patienten dann zeitgerecht und gegebenenfalls bevorzugt eine Lebertransplantation erhalten. Besonders schwierig ist es, wenn die Patienten vor der Resektion innerhalb der MILAN-Kriterien waren und ein Rezidiv innerhalb der MILAN-Kriterien erleiden. Gegenwärtig ist unklar, ob dann alle Tumoren (die vor Resektion sowie die Rezidivtumoren) zusammengezählt werden oder getrennt voneinander betrachtet werden müssen. Sollte ersteres Eingang in die Regelwerke finden, so ist das Konzept der Rescue-Transplantation faktisch kaum durchführbar. Eine Rescue-Transplantation wäre dann in den meisten Fällen nur mit Organen aus dem beschleunigten Verteilungsverfahren oder mit einer Lebendspende möglich.

Münchner HCC-Algorithmus

Neben der Frage nach der jeweils besten Therapieoption muss bei der Behandlung von Patienten mit HCC auch die Frage der Behandlungsmöglichkeit gestellt werden. Die Behandlungsmöglichkeiten richten sich nach der Organverfügbarkeit und den aktuellen Allokationsrichtlinien. Für die momentan in Deutschland geltenden Richtlinien haben wir die bereits existierenden Behandlungspfade wie BCLC, AASLD (American Association for the Study of Liver Diseases) oder EASL (European Association for the Study of the Liver) Guidelines an die hiesigen Bedingungen angepasst ([18, 25], Abb. 3).

https://static-content.springer.com/image/art%3A10.1007%2Fs00104-012-2415-6/MediaObjects/104_2012_2415_Fig3_HTML.gif
Abb. 3

Münchner HCC-Algorithmus

Bei einer guten Leberfunktion (Child A) sollten solitäre HCCs ≤ 5 cm reseziert werden. Herde ≤ 2 cm können gegebenenfalls auch primär mit einer RFA behandelt werden. Ist eine Resektion aufgrund einer unzureichenden Leberreserve nicht möglich oder liegt ein multifokaler Befall vor, so sollte auch bei Child-A-Patienten primär die Lebertransplantation angestrebt werden. Nach einer Leberresektion können Patienten, die ein auf die Leber begrenzten HCC-Rezidiv erleiden, eine Rescue-Transplantation erhalten.

Patienten mit HCC, die aufgrund der eingeschränkten Leberreserve (Child B + C) nicht einer Resektion unterzogen werden können, sollten ebenfalls primär für die Transplantation gemeldet werden. Nur Patienten, deren HCC zu jedem Zeitpunkt innerhalb der MILAN-Kriterien war, qualifizieren für SE-Punkte. Alle anderen Patienten, auch nach erfolgreichem Downstaging, sind von der priorisierten Vergabe von Organen ausgeschlossen. Patienten mit Tumoren außerhalb der MILAN-Kriterien können momentan noch Organe aus der Rescue-Allokation erhalten. Der Weg der Lebendspende steht diesen Pateinten ebenfalls offen. Dies sollte zum jetzigen Zeitpunkt allerdings unter Studienbedingungen erfolgen. In unserer Klinik orientieren wir uns für HCCs außerhalb der MILAN-Kriterien an den EASL Guidelines mit folgenden Selektionskriterien:
  • Tumoren müssen innerhalb der Up-to-7-Kriterien [18] liegen,

  • Tumoren müssen unter Bridging-Therapie über 6 Monate stabil bleiben.

Als Bridging-Verfahren verwenden wir standardmäßig die TACE. Die TACE wird in Abhängigkeit von der Tumorentwicklung alle 8 bis 12 Wochen wiederholt. Zur Evaluation der Response verwenden wir die mRECIST-Kriterien.

Fazit für die Praxis

  • HCC-Patienten, die auf eine Lebertransplantation warten, sollten eine neoadjuvante Überbrückungstherapie erhalten.

  • Die jeweils beste Therapiemodalität wird unter Berücksichtigung der Tumorlast, Tumorlokalisation und des Allgemeinzustandes des Patienten am besten im interdisziplinären Dialog (Tumorboard) festgelegt.

  • Die Therapie hat zum einen das Ziel, eine unkontrollierte Tumorprogression und somit ein Drop-out von der Warteliste zu vermeiden, und zum anderen, Patienten mit einer günstigen Tumorbiologie („Responder“) zu identifizieren.

Interessenkonflikt

Der korrespondierende Autor gibt für sich und seine Koautoren an, dass kein Interessenkonflikt besteht.

Copyright information

© Springer-Verlag Berlin Heidelberg 2013