Der Chirurg

, 79:1017

Hereditäre Schilddrüsenkarzinome

Authors

    • Universitätsklinik für Allgemein-, Viszeral- und GefäßchirurgieUniversitätsklinikum Halle, Medizinische Fakultät der Martin-Luther-Universität Halle-Wittenberg, Halle (Saale)
  • A. Machens
    • Universitätsklinik für Allgemein-, Viszeral- und GefäßchirurgieUniversitätsklinikum Halle, Medizinische Fakultät der Martin-Luther-Universität Halle-Wittenberg, Halle (Saale)
  • K. Lorenz
    • Universitätsklinik für Allgemein-, Viszeral- und GefäßchirurgieUniversitätsklinikum Halle, Medizinische Fakultät der Martin-Luther-Universität Halle-Wittenberg, Halle (Saale)
Leitthema

DOI: 10.1007/s00104-008-1558-y

Cite this article as:
Dralle, H., Machens, A. & Lorenz, K. Chirurg (2008) 79: 1017. doi:10.1007/s00104-008-1558-y

Zusammenfassung

Hereditäre Schilddrüsenkarzinome werden in ca. 5% der differenzierten (DTC) und 25% der medullären Schilddrüsenkarzinome nachgewiesen. Sie kommen sowohl als Organkrebs innerhalb eines Tumorsyndroms vor (z. B. differenzierte Karzinome bei FAP-Gardner-Syndrom, medulläre Karzinome beim MEN2-Syndrom), aber auch als alleiniger familiärer Organtumor. Unabhängig von der Manifestationsform treten hereditäre Schilddrüsenkarzinome häufig bei jüngeren Patienten und multifokal auf. Das Resektionsausmaß muss aufgrund der vorliegenden Keimbahnmutationen grundsätzlich in der Entfernung der gesamten Schilddrüse bestehen. Teilentfernungen der Schilddrüse, wie sie für frühe Tumorstadien der sporadischen Tumoren ausreichend sein können, sind daher unabhängig vom Tumorstadium beim hereditären Schilddrüsenkrebs nicht indiziert.

Bei den meisten hereditären differenzierten Schilddrüsenkarzinomen ist die genetische Disposition unbekannt. Somit sind ein molekulargenetisches Screening und eine DNA-basierte prophylaktische Chirurgie nicht möglich. Auch bei den syndromal assoziierten DTC (FAP-Gardner-Syndrom, Cowden-Syndrom etc.) ist eine prophylaktische Chirurgie nicht begründet, da deren Prognose sich nicht von der sporadischer DTC unterscheidet.

Beim hereditären medullären Karzinom ist die genetische Ursache der Punktmutationen im RET-Protoonkogen seit 15 Jahren bekannt. Es werden jedoch stets neue krankheitsauslösende Mutationen des RET-Protoonkogens berichtet, so dass eine abschließende Wertung aller bestehenden Mutationen derzeit nicht möglich ist. Grundsätzlich besteht eine Genotyp-Phänotyp-Korrelation mit mutationsspezifischen Risikogruppen (Risikogruppe 1–3), die eine mutationsorientierte prophylaktische Thyreoidektomie möglich machen. Aufgrund der erheblichen Variationen innerhalb der einzelnen Risikogruppen ist jedoch ein streng mutationsspezifisches Vorgehen hinsichtlich Operationszeitpunkt und -ausmaß (ohne oder mit Lymphknotendissektion) nicht möglich, so dass einem kombiniert molekulargenetisch-biochemischen Konzept unter gleichzeitiger Berücksichtigung der Ergebnisse des Pentagastrinstimulationstestes der Vorzug zu geben ist.

Schlüsselwörter

Hereditäres SchilddrüsenkarzinomDifferenziertes SchilddrüsenkarzinomMedulläres SchilddrüsenkarzinomProphylaktische Thyreoidektomie

Hereditary thyroid cancer

Abstract

Hereditary thyroid carcinomas are present in about 5% of differentiated (DTC) and 25% of medullary thyroid carcinomas (MTC). They are part of a multiorgan tumour syndrome (e. g. FAP Gardner’s syndrome with DTC and MEN 2 syndrome with MTC) or confined to the thyroid gland. Hereditary thyroid carcinomas typically show multifocal growth and occur in young patients. Due to germ cell mutations as the underlying cause of disease, partial thyroidectomies that may be justified in early sporadic carcinomas are not indicated in this type of tumours. In the case of hereditary DTC, the genetic basis of the disease has been demonstrated only in syndromatic tumour variants. In most nonsyndromatic cases, specific genetic alterations have not yet been identified. In both types of hereditary DTC, prophylactic thyroidectomy is not warranted due to the favourable prognosis of tumours that do not differ from sporadic ones. Point mutations of the RET proto-oncogene have been known for 15 years to be the genetic basis of hereditary MTC. Recently several new mutations were discovered; however, final conclusions regarding their clinical significance are not possible at present. Basically it has been shown that the clinical aggressivity of tumour development follows a genotype-phenotype correlation (risk groups 1–3). However, in mutations of all risk classes there exists a wide spectrum of different stages of hereditary C-cell disease in individual risk groups. Regarding time and extent of prophylactic thyroidectomy (without or with lymph node dissection) a combined molecular-biochemical concept including the use of pentagastrin-stimulated calcitonin values is therefore recommended.

Keywords

Hereditary thyroid carcinomaDifferentiated thyroid carcinomaMedullary thyroid carcinomaProphylactic thyroidectomy

Hereditäre Schilddrüsenkarzinome machen einen Anteil von ca. 5% der differenzierten und ca. 25–30 % der medullären Schilddrüsenkarzinome aus. Beide Karzinomformen treten sowohl als syndromatische Teilmanifestation eines Multiorgansyndroms als auch als singuläre Tumormanifestation des Organs Schilddrüse auf. Für die Erkennung und Behandlung hereditärer Schilddrüsenkarzinome ist von Bedeutung, dass lediglich beim familiären medullären Karzinom eine Hyperplasie-Neoplasie-Sequenz gesichert ist, spezifische krankheitsauslösende Genmutationen bekannt sind und eine ausgeprägte Genotyp-Phänotyp-Korrelation besteht, die eine prophylaktische chirurgische Intervention ermöglicht. Allen hereditären Schilddrüsenkarzinomen ist ein gegenüber ihren sporadischen Varianten häufigeres Auftreten bereits in jungen Jahren gemeinsam, wobei typischerweise mehrere Primärtumoren in der Schilddrüse vorliegen. Während die molekulargenetischen Erkenntnisse beim familiären medullären Karzinom in den vergangenen 15 Jahren gewaltige Fortschritte gemacht haben, bleibt die Diagnose familiärer differenzierter, vor allem papillärer Karzinome aufgrund der zumeist fehlenden genetischen Stigmata nach wie vor schwierig. Eine solide Datenlage als Entscheidungsgrundlage für Diagnostik- und Therapieempfehlungen existiert daher vorerst nur für das familiäre medulläre Schilddrüsenkarzinom.

„Man kann über den Modus der Vererbung sehr verschiedener Ansicht sein; die Thatsache der Erblichkeit gewisser Krankheiten, speciell der Carcinome, kann schwerlich bestritten werden“.

Diese Richard von Volkmann aus Halle zugeschriebene Feststellung [82] gilt auch heute uneingeschränkt trotz der durch die Fortschritte der Molekulargenetik vielfach vereinfachten Diagnose hereditärer Tumorerkrankungen. Frühes Manifestationsalter, familiär gehäuftes Vorkommen und multifokales Auftreten sind auch heute noch die wichtigsten und bisweilen einzigen Hinweise für eine familiäre Tumorentstehung. Obwohl Schilddrüsenkarzinome, erst recht deren familiäre Varianten, nicht nur selten sind, sondern gerade in jüngerem Alter meist prognostisch günstige Tumoren darstellen, stehen die familiären medullären Schilddrüsenkarzinome (FMTC) seit der Entdeckung der zugrunde liegenden Keimbahnmutationen [20, 72] und der klinisch relevanten Genotyp-Phänotyp-Korrelation [55, 57] anhaltend im Mittelpunkt des wissenschaftlichen und klinischen Interesses der DNA-basierten onkologischen Chirurgie.

Familiäre differenzierte Schilddrüsenkarzinome

Familiäre differenzierte, d. h. nichtmedulläre Schilddrüsenkarzinome (FNMTC) treten in ca. 5% als familiäre papilläre (FPTC), selten als familiäre follikuläre Karzinome (FFTC) im Rahmen hereditärer Tumorsyndrome (syndromatisch) oder als allein auf die Schilddrüse bezogene (nichtsyndromatische) Tumoren auf [27, 49, 76, 80, 84].

Syndromatische FNMTC

FNMTC kommen bei einer Reihe verschiedener, mehrere Organsysteme betreffender Tumorsyndrome vor (Tab. 1). Genauere Kenntnisse liegen jedoch nur für die drei Tumorsyndrome familiäre adenomatöse Polposis coli (FAP-Gardner-Syndrom) [34, 35, 71, 86], Cowden-Syndrom [40, 47, 83, 86] und Carney-Complex [85, 86] vor.

Tab. 1

Syndromatische familiäre nichtmedulläre Schilddrüsenkarzinome (FNMTC)

Syndrome

FNMTC

Mutiertes Gen

Häufigkeit FNMTC

Vererbung

Literatur

FAP, Gardner

PTC, kribriforme Variante

APC

~2%

Autosomal-dominant

[34, 35, 71, 86]

Cowden

FTC >PTC

PTEN

~10%

Autosomal-dominant

[40, 47, 83, 86]

Carney-Komplex Typ1

PTC, FTC

PRKAR1α

~4%

Autosomal-dominant

[85]

Bei folgenden Syndromen wurden ebenfalls NMTC beobachtet: MEN 1, MEN 2, McCune-Albright-Syndrom, Peutz-Jeghers-Syndrom, Ataxie-telangiectasie-Syndrom (Louis-Bar), papilläres Nierenzellkarzinom, CHEK 2, Werner-Syndrom (adulte Progyrie). FAP familiäre adenomatöse Polyposis, PTC papilläres Schilddrüsenkarzinom, FTC follikuläres Schilddrüsenkarzinom.

Familiäre adenomatöse Polyposis (Gardner-Syndrom) und FNMTC

Die Häufigkeit eines FNMTC bei familiärer adenomatöser Polyposis coli wird mit ca. 2% angegeben [8]. Da FAP-Patienten nicht routinemäßig mit Ultraschall auf Schilddrüsentumoren untersucht werden, liegt diese Schätzung wahrscheinlich zu niedrig. In einer Literaturanalyse von Harach [35] traten 102 gesicherte FAP-assoziierte FNMTC synchron bzw. metachron zur Manifestation der familiären adenomatösen Polyposis coli auf. Die meisten FAP-FNMTC-Patienten besaßen eine APC-Keimbahnmutation zwischen den Kodons 463–1387 auf Exon 15 [12] außerhalb der APC-Clusterregion.

FAP-assoziierte FNMTC haben insgesamt eine exzellente Prognose.

Nur 3% der bislang berichteten Fälle verstarben am Schilddrüsenkarzinom, 5% hatten zervikale Lymphknotenmetastasen, 2% Fernmetastasen und 6% ein Tumorrezidiv [35]. Mindestens ein Drittel der Schilddrüsentumoren wies multifokales Wachstum auf. Das mittlere Alter der Patienten betrug 28 Jahre, wobei weibliche Patienten deutlich häufiger betroffen waren (7,5:1, F:M). Histologisch lag typischerweise eine gekapselte kribriforme Variante eines papillären Schilddrüsenkarzinoms (PTC) ohne Kapsel- oder Angioinvasion [88] vor. Aufgrund vorliegender Daten ergibt sich für die FAP-assoziierten FNMTC kein Anhalt für ein gegenüber sporadischen NMTC aggressiveres Verhalten, das ein erweitertes Resektionsausmaß rechtfertigen würde.

Cowden-Syndrom und FNMTC

Wie andere sog. PTEN-Hamartom-Tumor-Syndrome [95] beruht auch das Cowden-Syndrom auf Keimbahnmutationen im PTEN-Gen [47]. Das Lebenszeitrisiko, an einem FNMTC zu erkranken, beträgt ca. 10%. Schilddrüsenveränderungen stellen die häufigste extrakutane Manifestation des Cowden-Syndroms dar. So wurden bei zwei Drittel aller Cowden-Patienten meist multifokale Adenome, adenomatöse Hyperplasien und andere benigne Schilddrüsenveränderungen (z. B. autoimmune Entzündungsvorgänge) beobachtet [35, 37, 40, 83] (Abb. 1). Schilddrüsenknoten sind damit einer der Hauptbefunde des Cowden-Syndroms. Allerdings lassen weder klinischer Verlauf noch Schilddrüsenhistologie ein aggressiveres Wachstumspotenzial erkennen, das ein gegenüber vergleichbaren sporadischen Schilddrüsenkarzinomen gesondertes operatives Vorgehen erfordern würde.

https://static-content.springer.com/image/art%3A10.1007%2Fs00104-008-1558-y/MediaObjects/104_2008_1558_Fig1_HTML.jpg
Abb. 1

Schilddrüsenhistologie einer 19-jährigen Patientin mit Cowden-Syndrom: multiple kleinknotige Veränderungen der Schilddrüse, histologisch benigne Knotenstruma mit zahlreichen Lymphatisationsherden. (Die Abbildung wurde dankenswerter Weise von Herrn Dr. med. Michael Hainz, Institut für Pathologie des Universitätsklinikums Halle, zur Verfügung gestellt)

Carney-Komplex und FNMTC

Auch beim Carney-Komplex werden neben den charakteristischen Weichgewebsmyxomen, Schleimhautpigmentationen, Schwannome, und endokrinen Tumoren, in ca. 11% Schilddrüsentumoren nachgewiesen. Dabei sind FNMTC jedoch mit 4% (2/53) eher selten [85]. Bei zwei von Stratakis berichteten Fällen lag ein multifokales Mikro-PTC der follikulären Variante mit Lymphknotenmetastasen bzw. ein angioinvasives follikuläres Schilddrüsenkarzinom (FTC) vor [85]. Die wenigen in der Literatur berichteten Carney-Komplex-assoziierten FNMTC-Fälle lassen kein aggressives Tumorwachstum erkennen, so dass kein grundlegend anderes operatives Vorgehen als bei den sporadischen Tumorformen notwendig ist.

Nichtsyndromatische FNMTC

Auch beim Auftreten außerhalb eines Tumorsyndroms zeigen familiäre, meist papilläre Schilddrüsenkarzinome die für hereditäre Tumorerkrankungen typischen Charakteristika:
  • frühes Manifestationsalter und

  • Multifokalität.

Wichtige, für die Früherkennung (Mutationsnachweis) und chirurgische Therapie (Resektionsausmaß) entscheidende Befunde sind jedoch noch unklar (Genmutationen) bzw. umstritten (Aggressivität der Tumoren im Vergleich zu sporadischen Varianten).

Die meisten Studien zum nichtsyndromatischen nichtmedullären Schilddrüsenkarzinom beruhen auf der Definition eines FNMTC bei zwei betroffenen Familienangehörigen. Allerdings legen Berechnungen unter Berücksichtigung der Prävalenz sporadischer differenzierter Schilddrüsenkarzinome den Schluss nahe, dass lediglich 31–53% der so identifizierten Patienten wirklich ein familiäres differenziertes Schilddrüsenkarzinom (DTC) haben. Erst bei drei betroffenen Familienmitgliedern erhöht sich die Wahrscheinlichkeit einer hereditären Tumorerkrankung auf 95% [14, 15]. Unklar ist weiterhin, ob schon die genetische Veranlagung allein oder erst das Zusammenspiel mit Umweltfaktoren, wie beispielsweise der Einwirkung ionisierender Strahlen [67, 76], die Entstehung familiärer differenzierter Schilddrüsenkarzinome auslöst.

Ein Zusammenspiel genetischer Veranlagung und Umweltfaktoren ist möglich

Kopplungsanalysen bei Familien mit hereditärem NMTC haben bislang zur Entdeckung von drei räumlich auseinanderliegenden Chromosomenabschnitten geführt, auf denen die mutmaßlich krankheitsauslösenden Gene liegen (Tab. 2). Bis jetzt besteht allerdings nur für die ersten beiden der in Tab. 2 aufgeführten Erkrankungen eine hohe Wahrscheinlichkeit, dass es sich um ein familiäres Tumorsyndrom handelt. Allerdings konnte bei den meisten genetisch untersuchten Familien (78%) keiner der bislang beschriebenen Genloci (NMTC1, MNG1, TCO) nachgewiesen werden [11]. Dieser Umstand spricht gegen eine wesentliche Beteiligung dieser Loci an der Entstehung nichtsyndromaler FNMTC. Beim nichtsyndromatischen NMTC wird von einer autosomal-dominanten Vererbung mit inkompletter Penetranz und variabler Expression ausgegangen [9, 42, 84], ohne jedoch eine polygenetische Ursache ausschließen zu können [46].

Tab. 2

Nichtsyndromatische familiäre nichtmedulläre Schilddrüsenkarzinome mit chromosomalem Mapping

Schilddrüsenerkrankung

Chromosoma

Pathologie

Literatur

Schilddrüsenkarzinom mit Oxyphilie (TCO)

19p13.2

Benigne und maligne oxyphile Schilddrüsentumoren

[10]

FNMTC1/Tas1

2q21

PTC, bevorzugt follikuläre Variante, benigne Schildddrüsenknoten

[68]

Knotenstruma mit DTC (MNG1)

14q

PTC

[5]

FNMTC familiäres nichtmedulläes Schilddrüsenkarzinom, PTC papilläres Schilddrüsenkarzinom, DTC differenziertes Schilddrüsenkarzinom.aBei ca. 80% der nichtsyndromatischen FNMTC-Patienten wurden keine der genannten chromosomalen Veränderungen gefunden [11].

Aktuell von größerer chirurgischer Relevanz als die Genetik ist daher die Frage der Einordnung der nichtsyndromalen familiären nichtmedullären Schilddrüsenkarzinome hinsichtlich ihrer tumorbiologischen Wertigkeit. Sieben klinische Studien mit Fallserien von mehr als 10 FNMTC-Patienten wurden in den vergangenen 10 Jahren publiziert (Tab. 3). In nur 2 dieser retrospektiven Studien wurden Familien mit 3 oder mehr betroffenen Familienmitgliedern separat untersucht [49, 89]. Nur in einer dieser beiden Studien [89] wurde ein signifikanter Überlebensnachteil für FNMTC-Patienten aus Familien mit ≥3 Betroffenen gegenüber FNMTC-Patienten aus Familien mit ≥2 Betroffenen gefunden. Für FNMTC-Patienten aus Familien mit ≥2 Betroffenen ergibt sich insgesamt ein hoher Anteil an PTC, ein nicht oder nur unwesentlich unterschiedliches Erstmanifestationsalter gegenüber Patienten mit sporadischem NMTC, ein hoher Prozentsatz multifokaler Primärtumoren, ein (nur in je einer Studie) hoher Anteil lokoregionärer Lymphknotenmetastasen [90] bzw. von Lokalrezidiven [2] und eine Überlebensrate von deutlich über 90% analog zu Patienten mit sporadischen differenzierten Schilddrüsenkarzinomen (Tab. 3).

Tab. 3

Klinischer Befund und Verlauf nichtsyndromaler familiärer nichtmedullärer Schilddrüsenkarzinomea

Autor

Patienten

PTC

Alter bei Erstdiagnose

MF

LKM

FM

Rezidiv

Überleben

Bemerkungen

[n]

[%]

[Jahr]

[%]

[%]

[%]

[%]

[%]

Triponez et al. [89]

139

86

41±14

n.a.

n.a.

n.a.

n.a.

93 (n.s.)

Retrospektive monozentrische Studie, Familien mit ≥3 betroffenen Mitgliedern hatten signifikant niedrigeres Überleben als Familien mit nur 2 Betroffenen (p >0,02)

Maxwell et al. [67]

24

71

55±19

54

4

4

100 (n.s.)

Monozentrische „Matched-case-control-Studie“2, Familien mit ≥2 Betroffenen

Uchino et al. [90]

258

86 (n.s.)

49±14 (n.s.)

41 (p<0,0001)

76 (n.s.)

n.a.

16 (p=0,0005)

97 (n.s.)

Monozentrische retrospektive Gruppen-Kontroll-Studie mit ≥2 Betroffenen in Familie, Knotenstruma signifikant häufiger (42% vs. 30%) als in Kontrollgruppe

Musholt et al. [73]

11

82

32

36

36

n.a.

0

100

Monozentrische retro- und prospektive Studie, Familien mit ≥2 Betroffenen

Alsanea et al. [2]

48

94

39±11

75 (p<0,05)

48 (n.s.)

4 (n.s.)

44 (p<0,001)

94 (n.s.)

Retrospektive multizentrische „Matched-control-Studie“, Familien mit ≥2 Betroffenen

Leprat et al. [45]

27

93

46±16

30

22

11

7

96

Retrospektive multizentrische Studie, Familien mit ≥2 Betroffenen

Loh [49]

n.a.

n.a.

n.a.

49

57

5

29

95

Metaanalyse aus 15 Publikationen mit insgesamt 178 Patienten, die hier genannten Daten beziehen sich auf die Subgruppe der Familien mit ≥3 Betroffenen

aFallserien mit >10 Fällen, 1997–2007).PTC papilläres Schilddrüsenkarzinom, MF Multifokalität, LKM Lymphknotenmetastasen, FM Fernmetastasen, n.a. nicht angegeben, n.s. nicht signifikant im Vergleich zur Kontrollgruppe.

Fazit für die Chirurgie syndromaler und nichtsyndromaler FNMTC

  1. 1.

    Nur bei Tumorsyndromen, die gehäuft mit differenzierten, nichtmedullären Schilddrüsenkarzinomen einhergehen (z. B. FAP-Gardner-Syndrom, Cowden-Syndrom, Carney-Complex), ergibt sich die Chance, klinisch und bildgebend gezielt nach tumorverdächtigen Schilddrüsenläsionen zu fahnden. Syndromale FNMTC haben eine exzellente Prognose, so dass sich das chirurgische Vorgehen grundsätzlich nicht vom sporadischen DTC unterscheidet. Eine prophylaktische Operationsindikation besteht bei diesen Patienten nicht.

    Erst ab 3 betroffenen Familienmitgliedern ist von Erblichkeit auszugehen

     
  2. 2.

    Nur ein Drittel bis die Hälfte aller Patienten mit nichtsyndromalen NMTC, bei denen insgesamt 2 Familienmitgliedern betroffen sind, haben wahrscheinlich eine hereditäre Ursache. Erst bei 3 und mehr betroffenen Familienmitgliedern ist mit nahezu absoluter Sicherheit von Erblichkeit auszugehen. Unverändert kommt der Familienanamnese entscheidende Bedeutung zu, da ca. 80% der genetisch untersuchten FNMTC-Patienten keine der bekannten krankheitsauslösenden Genveränderungen (fPTC/PRN, NMTC1, MNG1, TCO) aufweisen.

     

Obwohl Patienten mit nichtsyndromalen FNMTC oft zusätzlich gutartige Schilddrüsenveränderungen aufweisen [90], ist dieser Befund in Ländern mit einer noch vielfach gegebenen Jodmangelsituation wie Deutschland differenzialdiagnostisch nicht verwertbar. Auch die Feinnadelpunktion (FNP) lässt gerade bei kleinen multifokalen, papillären Mikrokarzinomen an Treffsicherheit zu wünschen übrig [92, 51].

Wie beim sporadischen multifokalen NMTC besteht die operative Standardtherapie in der Durchführung einer primären oder sekundären totalen Thyroidektomie mit zentraler und bei Befall lateraler Lymphknoten auch lateralen kompartimentorientierten Lymphknotendissektion. Keine Indikation zur prophylaktischen Thyreoidektomie wird bei Risikopatienten für ein FNMTC gesehen, wegen der insgesamt sehr günstigen Prognose des beim FNMTC zumeist vorliegenden PTC.

Familiäre medulläre Schilddrüsenkarzinome

Nach der Prägung des Begriffs „Medulläres Schilddrüsenkarzinom“ 1959 durch Hazard, Hawk, und Crile [36] beschieb E.D. Williams schon 1966 nach Analyse von 67 medullären Schilddrüsenkarzinomen 5 Patienten mit familiärem MTC im Rahmen einer multiplen endokrinen Neoplasie (MEN2):

„It appears to be the only type of thyroid carcinoma associated with pheochromocytoma, the only type with multiple mucosal neuromas and the only type with a familial incidence“ [94].

Zur gleichen Zeit war aufgrund tierexperimenteller Studien nachgewiesen worden, dass die dem medullären Karzinom zugrunde liegenden C-Zellen 1. Kalzitonin sezernieren, 2. dem diffusen neuroendokrinen System zuzuordnen sind und 3. schwerpunktmäßig in einer „zone in the middle to upper thirds of the lateral lobes deep within the lateral lobes along a hypothetical central axis“ liegen [19]. Ebenso wie die oberen und unteren Schilddrüsenpole ist die Isthmusregion bei normalen ausgewachsenen Schilddrüsen meistens frei von C-Zellen [19]. DeLellis und seine Gruppe etablierten auch die ersten Kalzitoninstimulationstests und beschrieben erstmals die für hereditäre medulläre Karzinome typische Hyperplasiekarzinomsequenz.

In der wissenschaftlichen und klinischen Erforschung des hereditären medullären Schilddrüsenkarzinoms war der erste Meilenstein dessen morphologische Erstbeschreibung und das Wissen um seine Erblichkeit, der zweite Meilenstein das Erkennen der diagnostischen Bedeutung der Kalzitoninsekretion der malignen C-Zellen und der dritte Meilenstein die molekulargenetische Entdeckung der zugrunde liegenden Keimbahnmutationen im RET- (REarranged during Transfection) Protoonkogen und die rasche klinisch-chirurgische Umsetzung im Sinne einer prophylaktischen Schilddrüsenentfernung [23, 48, 93] (Abb. 2, Abb. 3). Für das Verständnis der Indikationsstellung zur Operation und des Resektionsausmaßes bei an einem hereditären medullären Schilddrüsenkarzinom (MTC) erkrankten Indexpatienten bzw. durch Screening identifizierten asymptomatischen Genträgern sind folgende Befunde von Bedeutung:

https://static-content.springer.com/image/art%3A10.1007%2Fs00104-008-1558-y/MediaObjects/104_2008_1558_Fig2_HTML.jpg
Abb. 2

Hereditäre multifokale C-Zell-Hyperplasie bei Keimbahnmutation im Kodon 634 des RET-Protoonkogens bei 5-jährigem Genträger, Kalzitoninimmunhistochemie des histopathologischen Präparates der ersten DNA-basierten prophylaktischen Thyreoidektomie in Deutschland (HD, 15.09.1994)

https://static-content.springer.com/image/art%3A10.1007%2Fs00104-008-1558-y/MediaObjects/104_2008_1558_Fig3_HTML.jpg
Abb. 3

Hereditäres multifokales medulläres Schilddrüsenkarzinom, 34-jähriger Indexpatient vor Einführung des genetischen Screenings

Häufigkeit, klinische Symptome, Diagnose

Mit einem Anteil von 3–10% aller Schilddrüsenkarzinome sind medulläre Schilddrüsenkarzinome insgesamt selten. Durch molekulargenetisches Screening können etwa 25–30% dieser Tumoren als hereditär erkannt werden. Das Spektrum der klinischen Symptome und Befunde bei Erstmanifestation reicht vom fehlenden Primärtumornachweis bei mäßiger Kalzitoninerhöhung bis zum symptomatischen Tumor mit palpablem Schilddrüsenknoten bzw. Halslymphknotenmetastasen oder Fernmetastasen mit zumeist massiver Hyperkalzitoninämie, CEA-Erhöhung und Diarrhö.

Eine anderweitig nicht erklärte CEA-Erhöhung und/oder Diarrhö sollte immer Anlass zum Ausschluss eines medullären Karzinoms der Schilddrüse sein.

Obwohl medulläre Schilddrüsenkarzinome sonographisch typischerweise Mikroverkalkungen aufweisen, ist ihre weiterführende Diagnostik mittels Feinnadelaspirationszytologie auch bei ultraschallgestützter Punktion nicht immer einfach und nicht sicher genug [13], um auf die Bestimmung des Tumormarkers Kalzitonins verzichten zu können. Bei erhöhtem Kalzitonin schließt somit eine negative Feinnadelpunktionszytologie ein MTC nicht aus.

Die Höhe des präoperativen basalen Kalzitoninspiegels [59], seine Stimulierbarkeit durch Pentagastrin [65] sowie die Höhe des CEA-Spiegels [63] korrelieren mit der Prognose. Basal erhöhte Kalzitoninspiegel aus nichtthyreoidalen Kalzitoninquellen, z. B. neuroendokrinen Karzinomen des Pankreas [52] oder der Lunge [53], zeigen im Allgemeinen einen weniger als 2fachen Kalzitoninanstieg nach intravenöser Stimulation mit Pentagastrin.

Multifokalität, Lymphknoten- und Fernmetastasen

Multifokale Primärtumoren finden sind in nur 8% beim sporadischen MTC, beim hereditären MTC hingegen in 65% [61]. Ein unifokales MTC ist damit im Einzelfall ebenso wenig beweisend für ein sporadisches MTC, wie ein multifokales MTC zwangsläufig hereditär ist. Daraus ergibt sich die Notwendigkeit, jedem Patienten mit histologisch gesichertem MTC eine Genuntersuchung des RET-Protoonkogens zu empfehlen. Da jeder Schilddrüsenprimärtumor in Abhängigkeit von Tumorgröße und Bezug zur Schilddrüsenkapsel ein eigenständiges Metastasierungspotenzial besitzt, weisen multifokale gegenüber unifokalen medullären Schilddrüsenkarzinomen ähnlicher Größenordnung häufiger Lymphknotenbefall sowie organüberschreitendes Wachstums auf [61]. Eine intensive Lymphknotenmetastasierung und der Nachweis lokoregionärer Weichgewebsinfiltrate sind im Allgemeinen nicht mehr mit einer biochemischen Heilung, d. h. einer postoperativen Normalisierung des Kalzitoninspiegels vereinbar:
  • Wenn mehr als 2 der 4 lokoregionären Lymphknotenkompartimente Lymphknotenbefall aufweisen bzw. mehr als insgesamt 10 Lymphknotenmetastasen vorliegen, ist eine biochemische Heilung nicht mehr zu erwarten [54].

  • Tumorwachstum durch die Schilddrüsenkapsel, zervikal-kontralaterale sowie mediastinale Lymphknotenmetastasen gehen gehäuft mit Fernmetastasen einher [60].

  • Mit zunehmender Anzahl von Lymphknotenmetastasen im zentralen Kompartiment steigt das Risiko ipsilateraler und kontralateraler lateraler Halslymphknotenmetastasen deutlich an: Bereits beim Vorhandensein einer einzelnen Lymphknotenmetastase im zentralen Kompartiment war in 70% auch das ipsilaterale und in 33% zugleich das kontralaterale laterale Kompartiment befallen [64],

  • Bei Vorliegen disseminierter Tumorzellen im lokoregionären Weichgewebe ist eine postoperative biochemische Heilung unwahrscheinlich [32].

Unter der Voraussetzung einer exakten lokoregionären Gewebezuordnung (Abb. 4) ermöglicht daher die histologische Lymphknotenkartierung bzw. quantitative Lymphknotenanalyse eine frühzeitige Prognoseabschätzung.

Bei histologisch gesichertem MTC ist die Analyse der RET-Exone zu empfehlen

https://static-content.springer.com/image/art%3A10.1007%2Fs00104-008-1558-y/MediaObjects/104_2008_1558_Fig4_HTML.gif
Abb. 4

Kompartimentklassifikation der lokoregionären Lymphknotenkompartimente (K1–4) beim Schilddrüsenkarzinom, 1 zervikozentral (1a rechts, 1b links); 2 zervikolateral rechts; 3 zervikolateral links; 4 oberes Mediastinum (4a rechts, 4b links) [21]

Wie bei anderen hereditären Tumorerkrankungen besteht auch beim hereditären medullären Schilddrüsenkarzinom eine enge Genotyp-Phänotyp-Korrelation, die eine heute weltweit akzeptierte Risikostratifizierung erlauben [6, 55, 57, 62, 74]. Voraussetzung für den weitgehenden Ausschluss von Heredität bei phänotypisch sporadischem medullärem Schilddrüsenkarzinom ist die komplette Analyse aller RET-Exone, die nach gegenwärtigem Kenntnisstand krankheitsauslösende Mutationen aufweisen können (Exon [8, 10, 11, 13, 14, 15, 16]). Das Risiko, eine RET-Keimbahnmutation von einem erstgradigen Verwandten geerbt zu haben, beträgt aufgrund des autosomal-dominanten Erbgangs 50%. Genträger der klassischen MEN2-Mutationen haben ein fast 100%iges Lebenszeitrisiko für die Entwicklung eines MTC [77], während Nichtmutationsträger kein gegenüber der Normalbevölkerung erhöhtes Erkrankungsrisiko besitzen und somit aus dem Screeningprogramm entlassen werden können.

Die auf den Ergebnissen des 7. internationalen Workshops „Multiple Endokrine Neoplasie“ in Gubbio (Italien, Juli 1999) beruhende Konsensusklassifikation der RET-Risikogruppen [6] ist unter Einbeziehung neuerer Daten [62] in Tab. 4 wiedergegeben. Je höher die Risikogruppe, desto niedriger das durchschnittliche Erstmanifestationsalter und desto kürzer der Zeitraum zwischen präneoplastischer C-Zell-Hyperplasie zum nodal-negativen und schließlich zum nodal-positiven MTC.

Tab. 4

Genotyp-Phänotyp-orientierte Risikogruppen beim hereditären MTCa

Risikogruppe

Mutiertes Kodon (RET)

Klinisches Syndrom

Alter bei Diagnose [Jahre]

Normale SD/CCH

MTC N0

MTC N1

1 (niedriges Risiko)

768, 790, 791, 804, 891

FMTC (33%)

MEN 2A (11%)

keine Zuordnung (56%)

11 (9–13)

17 (14–20)

2 (hohes Risiko)

609, 611, 618, 620, 630, 634

FMTC (14%)

MEN 2A (68%)

keine Zuordnung (18%)

8 (7–10)

10 (9–11)

17 (14–20)

3 (höchstes Risiko)

883, 918

MEN 2B (100%)

3 (0–23)

16 (11–21)

aMod. nach [62, 41]. Die Alterspannen bei Erstdiagnose können im Einzelfall erheblich von den angegebenen Jahren abweisen (Einzelheiten s. [62]).FMTC familiäres medulläres Schilddrüsenkarzinom, MEN multiple endokrine Neoplasie.

Hinsichtlich der daraus resultierenden Therapieempfehlungen für Zeitpunkt und Ausmaß der prophylaktischen Thyreoidektomie (s. unten) ist zu berücksichtigen, dass immer wieder neue, aufgrund ihrer Seltenheit in die bisherige Klassifikation nur schwer einzuordnende Mutationen berichtet werden [1, 17, 18, 25, 39] und Doppelmutationen vorliegen können [3, 26]. Außerdem werden verschiedene Polymorphismen [4, 66] und sog. „modifying factors“ diskutiert, die die Umsetzung einer strikt DNA-basierten operativen Strategie erschweren. Dies zeigt schon die mitunter große Altersspanne zum Zeitpunkt der MTC-Erstdiagnose innerhalb der Risikogruppen, nicht nur bei den Mutationen mit weniger hohem Risiko (Risikogruppe 1) [29, 30, 50], sondern auch bei den Mutationen mit höherem bzw. hohem Risiko (Risikogruppen 2 und 3) [7, 31, 56, 58]. Hinzukommt, dass manche aktivierenden RET-Keimzellmutationen offenbar nur homozygot (d. h. bei Vorliegen zweier identischer RET-Mutationen) zur Tumorentstehung führen, nicht jedoch heterozygot (d. h. bei Vorliegen nur einer bestimmten RET-Mutation) [44]. Die genannten Befunde zeigen sehr deutlich, dass Zeitpunkt und Ausmaß der prophylaktischen Thyreoidektomie nicht nur auf dem Genstatus basieren können, sondern durch Bestimmung des Kalzitoninspiegels als biochemischem Korrelat der C-Zell-Masse [16, 33, 69] ergänzt werden sollten.

Aktuelles chirurgisches Konzept bei Mutationsträgern des RET-Protoonkogens

Nach derzeitigem Kenntnisstand liegt zum Zeitpunkt der Erstoperation bei einem nodal-negativen hereditären MTC noch keine Erhöhung des basalen Kalzitoninspiegels vor [74]. Aus dieser Beobachtung ergibt sich, dass das „chirurgische Fenster“ für eine totale Thyroidektomie ohne gleichzeitige zentrale Lymphknotendissektion in der Regel noch offen steht, solange nur der stimulierte und nicht zugleich der basale Kalzitoninspiegel erhöht ist und damit noch von einem nodal-negativen Schilddrüsenkarzinom ausgegangen werden kann. Insbesondere die zentrale Lymphknotendissektion stellt ein beträchtliches Zusatzrisiko nicht nur für eine Rekurrensparese, sondern vor allem für einen permanenten Hypoparathyreoidismus [38, 78, 81, 87] dar. Diese Risiken können mit der Durchführung einer totalen Thyreoidektomie ohne Lymphknotendissektion weitgehend vermieden werden.

Bei basal normalem Kalzitoninspiegel ist das „chirurgische Fenster“ offen

Bei basal deutlich erhöhtem Kalzitonin sollte in jedem Fall eine zentrale und bei zusätzlichem Nachweis von Lymphknotenmetastasen eine zervikale Drei-Kompartiment-Lymphadenektomie (systematische Dissektion des zentralen und beider lateralen Halskompartimente) vorgenommen werden (Abb. 5).

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Abb. 5

Operatives Konzept bei Genmutationsträgern eines hereditären medullären Schilddrüsenkarzinoms (MTC). PG Pentagastrin, TT totale Thyreoidektomie, K1–3 Kompartimentklassifikation der regionalen Lymphknoten (s. Abb. 4)

Die bislang vorliegenden Ergebnisse sprechen dafür, dass mit dem dargestellten Konzept der kombiniert molekulargenetisch-biochemischen Indikationsstellung zur Operation geringere Komplikationsraten bei vergleichbaren oder günstigeren biochemischen Heilungsraten (96%) [91] erzielt werden können als mit dem DNA-basierten Indikationskonzept allein (88%) [81].

Chirurgisches Konzept bei FMTC-Indexpatienten und bei Rezidivpatienten

Bei Indexpatienten liegen in aller Regel lokoregionäre Lymphknoten mit oder ohne bildgebend nachweisbare Fernmetastasen vor. Das Standardverfahren der Wahl ist, wie beim sporadischen MTC, die totale Thyreoidektomie mit zervikaler Drei-Kompartiment-Lymphadenektomie [21, 22, 24, 28, 70, 79]. Hinsichtlich der Lymphknotendissektion gilt dies auch für voroperierte Patienten mit persistierender bzw. rezidivierender Hyperkalzitoninämie, wenn nicht bereits beim Ersteingriff eine Drei-Kompartiment-Lymphadenektomie erfolgt ist. Nach systematischer Lymphknotendissektion helfen moderne Bildgebungsverfahren (z. B. PET/CT) nicht nur Fernmetastasen als Kalzitoninquelle besser zu erkennen [75], sondern ermöglichen auch ein fokussiertes Vorgehen im voroperierten Halsbereich.

Fazit für die Chirurgie beim hereditären MTC

  1. 1.

    Ca. 25 % aller hereditären medullären Schilddrüsenkarzinome beruhen auf Keimbahnmutationen im RET-Protoonkogen. Auch 15 Jahre nach Einführung des molekulargenetischen RET-Screenings werden noch ca. 4–10% der Patienten mit scheinbar sporadischen medullären Schilddrüsenkarzinomen als RET-Genmutationsträger neu identifiziert [43]. Dies verdeutlicht die enorme Bedeutung des Nachweises einer Genträgerschaft sowohl für den Patienten selbst (Ausschluss/Nachweis weiterer syn- bzw. metachroner syndromaler Tumormanifestationen wie Phäochromozytom und Hyperparathyreoidismus) als auch für dessen Familienangehörigen. Daher wird bei jedem neu diagnostizierten MTC eine Genuntersuchung auf Keinbahnmutationen im RET-Protoonkogen empfohlen. RET-Genträger der klassischen MEN2-Mutationen haben ein nahezu 100%iges Lebenszeitrisiko, ein MTC zu entwickeln. Darauf basiert das Konzept der DNA-basierten prophylaktischen Thyreoidektomie.

     
  2. 2.

    Während bei Indexpatienten das chirurgische Vorgehen wie beim sporadischen MTC erfolgt (in der Regel totale Thyreoidektomie mit zervikaler Drei-Kompartiment-Lymphadenektomie), bietet die frühzeitige Erkennung des Genträgerstatus bei Familien mit bekannter Mutation die Chance, Genmutationsträger unter kurativer Intention zu einem Zeitpunkt zu operieren, an dem noch keine Metastasen vorliegen, und außerdem Nichtgenträger aus der weiteren Nachsorge zu entlassen.

     

Das optimale Fenster für eine prophylaktische totale Thyreoidektomie besteht nur, solange der basale Kalzitoninspiegel noch nicht erhöht ist. Biochemisch beginnt sich das therapeutische Fenster mit der Erhöhung des stimulierten bei noch normalem basalem Kalzitoninspiegel zu schließen. Der Zeitpunkt dieses biochemischen Umschlags wird durch den Genotyp bestimmt (Risikogruppen 1–3). Daraus ergibt sich prinzipiell die Möglichkeit, bei Genträgern mit basal und stimuliert noch normalem Kalzitoninspiegel unter engmaschiger Kalzitoninkontrolle die Operation hinauszuzögern, bis der stimulierte Kalzitoninspiegel zu steigen beginnt. Da diese Situation vorwiegend Kinder und Jugendliche betrifft, kann es einen nicht unbeträchtlichen Lebensqualitätsgewinn darstellen, die Operation so spät wie möglich, aber dennoch rechtzeitig vorzunehmen.

Unter engmaschiger Kalzitoninkontrolle kann die Operation hinausgezögert werden

Andererseits kann die Pentagastrinstimulation mit unangenehmen Nebenwirkungen verbunden sein, so dass in manchen Familien einer frühzeitigen prophylaktischen Thyroidektomie der betroffenen Kinder der Vorzug gegenüber einer regelmäßig durchzuführenden Pentagastrinstimulation gegeben wird. Das Konzept der kombiniert DNA-basierten, kalzitoninorientierten Indikationsstellung zur prophylaktischen Thyreoidektomie ist jedoch grundsätzlich dem allein DNA-basierten Konzept vorzuziehen, da hiermit ebenso zu frühe wie zu späte Thyreoidektomien vermieden werden und die Komplikationsraten wegen der nicht erforderlichen Lymphknotendissektion niedrig sind.

Fazit für die Praxis

Bei ca. 4500 Schilddrüsenkrebsneuerkrankungen in Deutschland pro Jahr (davon 90% differenziert und 5% medullär, davon sind ca. 5% bzw. 25 % erblich) ist von ca. 250 Neuerkrankungen an hereditären Schilddrüsenkarzinomen (200 DTC, 50 MTC) auszugehen. Da auch in Deutschland der größte Teil der Schilddrüsenkarzinompatienten in der Versorgungsebene operativ primärversorgt wird, ist die Kenntnis ihrer klinischen Diagnostik und Therapie aus chirurgischer Sicht aus folgenden Gründen von Bedeutung:
  1. 1.

    Hereditäre Schilddrüsenkarzinome können sowohl als Organkrebs innerhalb eines Tumorsyndroms auftreten (z. B. differenzierte Karzinome bei FAP-Gardner-Syndrom; medulläre Karzinome beim MEN2-Syndrom) als auch als alleiniger familiärer Organtumor. Unabhängig von der Manifestationsform treten hereditäre Schilddrüsenkarzinome häufig bei jüngeren Patienten und multifokal auf. Das Resektionsausmaß muss daher grundsätzlich in der Entfernung der gesamten Schilddrüse bestehen, zumal bei hereditären Schilddrüsenkarzinomen jeder Thyreozyt bzw. jede parafollikuläre C-Zelle ein Neoplasierisiko in sich birgt. Teilentfernungen der Schilddrüse, wie sie für frühe Tumorstadien der sporadischen Tumoren ausreichend sein können, sind daher unabhängig vom Tumorstadium beim hereditären Schilddrüsenkrebs nicht indiziert.

    Teilentfernungen der Schilddrüse sind beim hereditären TC nicht indiziert

     
  2. 2.

    Bei den meisten hereditären differenzierten Schilddrüsenkarzinomen ist die genetische Disposition unbekannt. Somit sind ein molekulargenetisches Screening und eine DNA-basierte prophylaktische Chirurgie nicht möglich. Auch bei den syndromal assoziierten DTC (FAP-Gardner-Syndrom, Cowden-Syndrom etc.) ist eine prophylaktische Chirurgie nicht begründet, da deren Prognose sich nicht von der Prognose sporadischer DTC unterscheidet. Bei nichtsyndromalen DTC ist Familiarität erst bei 3 und mehr betroffenen Familienmitgliedern weitgehend gesichert, während bei 2 betroffenen Familienangehörigen nur in 30–50% von einer hereditären Tumorerkrankung auszugehen ist.

     
  3. 3.

    Beim hereditären medullären Karzinom ist die genetische Ursache seit 15 Jahren bekannt. Es werden jedoch stets neue krankheitsauslösende Mutationen des RET-Protoonkogens berichtet, so dass eine abschließende Wertung aller bestehenden Mutationen derzeit nicht möglich ist. Da das Lebenszeitrisiko für die Entwicklung eines MTC bei Trägern einer MEN2-assoziierten Keimbahnmutation im RET-Protoonkogen bei nahezu 100% liegt, stellt das hereditäre MTC eines der herausragenden Prototypen für eine DNA-basierte prophylaktische Chirurgie dar.

    Bereits früh wurde erkannt, dass bei allen genetischen Varianten das Manifestationsalter erheblich variieren kann. Seit der Entdeckung der krankheitsauslösenden Keimbahnmutationen im Jahr 1993 wird trotz einer gewissen Standardisierung an der Optimierung des Zeitpunkts und des Resektionsausmaßes (mit oder ohne zentrale Lymphknotendissektion) der erforderlichen Schilddrüsenoperation gearbeitet. Unter Voraussetzung einer onkologisch adäquaten Operation bei größtmöglicher Komplikationsarmut (Vermeidung einer zentralen Lymphknotendissektion mit erhöhtem Rekurrensparese- und Hypoparathyreoidismusrisiko) ist derzeit das kombinierte molekulargenetisch-biochemische Konzept gegenüber dem allein DNA-basierten Konzept zu favorisieren. Weitere Untersuchungen müssen klären, ob die mit der Pentagastrinstimulation bisweilen verbundenen Nebenwirkungen sich möglicherweise durch die intraoperative Durchführung des Pentagastrintests umgehen lassen.

     

Interessenkonflikt

Der korrespondierende Autor gibt an, dass kein Interessenkonflikt besteht.

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