Bundesgesundheitsblatt - Gesundheitsforschung - Gesundheitsschutz

, Volume 56, Issue 12, pp 1642–1652

Genetische Aspekte bei Störungen der Fertilität

Authors

    • Institut für HumangenetikWestfälische Wilhelms Universität Münster
Leitthema

DOI: 10.1007/s00103-013-1860-9

Cite this article as:
Wieacker, P. Bundesgesundheitsbl. (2013) 56: 1642. doi:10.1007/s00103-013-1860-9
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Zusammenfassung

Genetische Störungen der Fertilität können auf Ebene der Gonaden, der Keimzellen und der Genitalwege auftreten. Gonadendysgenesien stellen eine heterogene Gruppe von Störungen der Hoden- bzw. Ovardifferenzierung dar. Sie können durch Chromosomenaberrationen oder monogene Defekte (bei der XY- bzw. XX-Gonadendysgenesie) bedingt sein. Die Sexualsteroidbiosynthese setzt eine normale Entwicklung der Gonaden und Nebennieren sowie eine regelrechte hypothalamisch-hypophysär-gonadale Achse voraus. Störungen der Steroidhormonsynthese führen entweder zu einem Mangel oder Überschuss an bestimmten Sexualhormonen. Als Beispiel für eine erhöhte Androgenproduktion wird das adrenogenitale Syndrom besprochen. Mutationen des Androgenrezeptors verursachen ein phänotypisches Spektrum, das von Frauen mit weiblichen äußeren Genitalien über Patienten mit Intersexualität bis hin zu infertilen Männern reicht. Störungen der Spermatogenese sind nur teilweise aufgeklärt. Sie können durch numerische Chromosomenaberrationen (wie beim Klinefelter-Syndrom) oder durch strukturelle Aberrationen wie Translokationen sowie Mikrodeletionen auf dem Y-Chromosom bedingt sein. Die prämature Ovarialinsuffizienz ist durch Amenorrhö und hypergonadotropen Hypogonadismus vor dem 40. Lebensjahr definiert. Neben nicht genetischen Faktoren kommen Chromosomenaberrationen und monogene Defekte als Ursachen infrage. Anomalien der Genitalwege können durch Störungen der Müller-Gänge im weiblichen Geschlecht oder der Wolff-Gänge im männlichen Geschlecht mit Sterilität oder Infertilität einhergehen.

Schlüsselwörter

GonadendifferenzierungSexualsteroideIdiopathischer hypogonadotroper HypogonadismusSpermatogeneseGenitalwege

Genetic aspects of fertility disorders

Abstract

Genetic disorders of fertility can occur at the level of gonadal differentiation or function, germ cell production or function, and the genital ducts. In gonadal dysgenesis, the differentiation of testes or ovaries is impaired. Gonadal dysgenesis can be caused by chromosome aberrations or monogenetic defects in XY or XX gonadal dysgenesis. For the biosynthesis of sexual hormones, a normal development of the gonads and an intact hypothalamic–pituitary–gonadal axis is necessary. Disorders of steroid hormone synthesis are associated with an increased or diminished production of sexual hormones. Clinical and genetic aspects of adrenogenital syndrome are discussed here. Mutations of the androgen receptor cause a spectrum of androgen insensitivity ranging from women with female external genitalia through patients with genital ambiguity to men with infertility. Disturbed spermatogenesis is heterogeneous and can be the result of chromosome aberrations such as Klinefelter syndrome or structural aberrations as translocations and microdeletions of the Y chromosome. Premature ovarian failure is characterized by amenorrhea and hypergonadotropic hypogonadism before 40 years of age. Beside nongenetic factors, premature ovarian failure can be caused by chromosome aberrations or monogenetic defects. Disorders of the genital ducts such as anomalies of the müllerian ducts in females and of the wolffian ducts in males can be associated with sterility or infertility.

Keywords

Gonadal differentiationSexual steroidsIdiopathic hypogonadotropic hypogonadismSpermatogenesisGenital ducts
Fertilitätsstörungen können durch folgende Ursachen bedingt sein:
  • Störungen der Gonadendifferenzierung,

  • primäre oder sekundäre Störungen der gonadalen Funktion,

  • Beeinträchtigungen der Keimzellproduktion oder -funktion,

  • Anomalien der Genitalwege sowie

  • habituelle Aborte.

In der vorliegenden Übersicht werden genetische Aspekte von Abweichungen der Geschlechtsdifferenzierung, von männlichem und weiblichem Hypogonadismus sowie von Störungen der Genitalwege besprochen.

Die Festlegung des chromosomalen Geschlechts erfolgt bei der Befruchtung. Dennoch ist die Sexualentwicklung zunächst bisexuell angelegt. In dieser ersten Phase können sich die Gonadenanlagen sowohl in Richtung Hoden als auch Ovarien differenzieren. Ebenfalls sind sowohl Wolff-Gänge, die sich im männlichen Geschlecht zu Nebenhoden, Samenleitern, Samenbläschen und einem Teil der Prostata differenzieren, als auch Müller-Gänge, die sich im weiblichen Geschlecht zu Eileitern, Uterus und dem oberen Anteil der Scheide entwickeln, vorhanden.

Hodendifferenzierung

In Anwesenheit eines Y-Chromosoms entwickeln sich aus den bipotenten Gonadenanlagen unter der Wirkung des Y-chromosomalen SRY-Gens Hoden. Dabei kommt es zunächst zur Differenzierung von Sertoli-Zellen, die das Anti-Müller-Hormon (AMH) sezernieren, das die Rückbildung der Müller-Gänge bewirkt. Danach entstehen die Leydig-Zellen, die unter der Wirkung des plazentaren Choriongonadotropins Testosteron bilden. Testosteron bewirkt die Differenzierung der Wolff-Gänge. Ferner wird Testosteron zu Dihydrotestosteron (DHT) umgewandelt, das die Entwicklung des männlichen äußeren Genitals hervorruft.

Ovardifferenzierung

Im Gegensatz zur Hodenentwicklung, die ohne Keimzellen ablaufen kann, sind für die Ovarentwicklung und den Erhalt der Ovarialfunktion Keimzellen erforderlich. Durch mitotische Teilungen der primordialen Keimzellen erreicht die Zahl der Oogonien etwa 7 Mio. am Ende des 4. Embryonalmonats. Diese bilden mit den Granulosazellen die Primordialfollikel und treten in die Meiose I, die in der Prophase arretiert wird. Von da an kommt es zur Atresie (Untergang) eines Großteils der Primordialfollikel, sodass zur Geburt nur noch etwa 1 Mio. und beim Eintritt in die Pubertät nur noch ca. 300.000 Follikel vorhanden sind. Nach der Pubertät nimmt die Follikelzahl weiter kontinuierlich ab, bis schließlich die Menopause eintritt. Da AMH in den Granulosazellen der primären und sekundären Follikel gebildet wird, kann die AMH-Bestimmung zur Abschätzung der Follikelreserve herangezogen werden. Bei jedem Zyklus reift eine Follikelkohorte heran, aus der sich ein dominanter Follikel entwickelt. An diesem Prozess, der derzeit nur lückenhaft verstanden wird, sind unterschiedliche Signaltransduktionsfaktoren aus der TGF-β-Familie (Transforming Growth Factor-β) und dem IGF-System (Insulin-like Growth Factor) sowie die Gonadotropine FSH (Follikel-stimulierendes Hormon) und LH (luteinisierendes Hormon) beteiligt [1].

Zusammenfassend können bei der Geschlechtsdifferenzierung verschiedene Ebenen unterschieden werden. Die Zusammensetzung der Geschlechtschromosomen legt das chromosomale Geschlecht fest, das wiederum das gonadale Geschlecht bestimmt. Das durch das gonadale Geschlecht bedingte Hormonprofil prägt dann das somatische Geschlecht. Auf jeder dieser Ebenen kann es zu Störungen kommen, deren Einteilung in Tab. 1 wiedergegeben ist.

Tab. 1

Einteilung der Störungen der Geschlechtsentwicklung (Disorders of Sexual Development, DSD). (Nach Hughes et al. [3])

Gonosomales DSD

46,XY DSD

46,XX DSD

A: 45,X (Turner-Syndrom und Varianten)

A: Störungen der Testis-Entwicklung

A: Störungen der Ovarentwicklung

1. Komplette Gonadendysgenesie

1. Ovotestikuläres DSD

2. Partielle Gonadendysgenesie

2. Testikuläres DSD

3. Gonadale Regression

3. Gonadendysgenesie

4. Ovotestikuläres DSD

B: 47,XXY (Klinefelter-Syndrom und Varianten)

B: Störungen der Androgensynthese oder Wirkung

B: Androgenüberschuss

1. Androgenbiosynthesedefekt

1. Fetal (z. B. 21-Hydroxylase-Defekt)

2. Androgeninsensitivität

2. Fetoplazentar (Aromatasedefizienz)

3. LH-Rezeptordefekt

3. Maternal (Luteom, exogen)

4. Störungen von AMH und dessen Rezeptor

C: 45,X/46,XY (Gonadendysgenesie, Ovotestis)

C: Andere (z. B. schwere Hypospadie, Blasenexstrophie)

C: Andere (z. B. Blasenexstrophie, Vaginalatresie)

D: 46,XX/46,XY (Ovotestis)

LH luteinisierendes Hormon, AMH Anti-Müller-Hormon, X X-Chromosom, Y Y-Chromosom.

Störungen der Gonadendifferenzierung

Bei den Störungen der Gonadendifferenzierung stehen die Gonadendysgenesien im Vordergrund. Aus genetischer Sicht werden 3 Formen unterschieden:
  • Gonadendysgenesien aufgrund von Chromosomenstörungen,

  • XY-Gonadendysgenesie,

  • XX-Gonadendysgenesie.

Aus klinischer Sicht wird zwischen kompletter Gonadendysgenesie, bei der weder Keimzellen noch endokrin aktives Gewebe vorhanden sind, und partieller Gonadendysgenesie unterschieden, bei der Sertoli- und Leydig-Zellen bzw. Follikel noch teilweise vorliegen und zu einer gewissen Virilisierung bzw. Ovarialfunktion führen können.

Aberrationen des Y-Chromosoms, die zu einem Verlust des SRY-Gens führen, das für den Testis Determinating Factor (TDF) kodiert, sind mit einer Gonadendysgenesie assoziiert. Mosaike mit einem 46,XY/45,X-Karyotyp sowie entsprechenden Varianten können zu einer kompletten oder partiellen Gonadendysgenesie führen, je nach Verteilung der Zelllinien in den Gonaden.

XY-Gonadendysgenesie

Inzwischen sind mehrere Gene bekannt, deren Mutationen zur XY-Gonadendysgenesie führen. Im Vordergrund steht das SRY-Gen auf dem Y-Chromosom. SRY-Mutationen verursachen ein Swyer-Syndrom. Es besteht meistens eine komplette XY-Gonadendysgenesie mit Stranggonaden, die nur noch aus Bindegewebe bestehen. Da keine Leydig-Zellen vorhanden sind, ist die Androgenproduktion gestört, sodass Wolff-Gänge nicht ausgebildet sind und das äußere Genital weiblich ist. Da Sertoli-Zellen fehlen und dementsprechend AMH nicht gebildet wird, sind Uterus, Tuben und Vagina angelegt. Aufgrund der fehlenden Östrogenproduktion besteht eine Amenorrhö, und die Brustentwicklung bleibt aus. In etwa 15 % der Fälle von Swyer-Syndrom werden Deletionen und in etwa weiteren 15 % Punktmutationen sowie Insertionen und Deletionen weniger Nukleotide im SRY-Gen festgestellt [2]. Die Therapie der Wahl ist die Östrogen/Gestagen-Substitution, wodurch es zu Menstruationen und zur Brustentwicklung kommt. Die Gonadektomie ist den Patientinnen aufgrund des erhöhten Krebsrisikos in der Größenordnung von 15–35 % [3] zu empfehlen.

Weitere Gene, deren Mutationen zur isolierten oder syndromalen XY-Gonadendysgenesie führen, sind in Tab. 2 angegeben. Dabei kann zwischen Genen der frühen Gonadendifferenzierung wie WT1 (Wilms tumor gene 1) oder SF1 (Steroidogenic factor 1), deren Mutationen in beiden Geschlechtern zur Gonadendysgenesie führen, und solchen der Hodendifferenzierung unterschieden werden [4].

Tab. 2

Gene, deren Mutationen mit XY-Gonadendysgenesie assoziiert sind. Bei DMRT1, DAX1 und WNT4 können in Abhängigkeit von der Größe der Deletion bzw. Duplikation zusätzliche, extragenitale Symptome auftreten. Bei WT1, SF1 und DHH kann eine isolierte genitale Manifestation vorliegen

Gene

Genitaler Phänotyp

Extragenitale Manifestation

SRY

Swyer-Syndrom

Keine

DMRT1

XY-Gonadendysgenesie

Ovotestis

Siehe Legende

CBX2

Ovarstrukturen

Bisher nicht beschrieben

DAX1 (Duplikation)

XY-Gonadendysgenesie

Siehe Legende

WT1

XY-Gonadendysgenesie

Hypospadie

Nephropathie

Selten Zwerchfellhernie

SF1

XY-Gonadendysgenesie

Oligozoospermie

Adrenale Insuffizienz

SOX9

XY-Gonadendysgenesie

Campomele Dysplasie

Acampomele campomele Dysplasie

DHH

XY-Gonadendysgenesie

Neuropathie

TSPYL1

XY-Gonadendysgenesie

Plötzlicher Kindstod

ATRX

Testikuläre Dysgenesie

Mentale Retardierung

WNT4 (Duplikation)

XY-Gonadendysgenesie

Siehe Legende

Turner-Syndrom

Bei der Monosomie X, die zum Turner-Syndrom führt, kommt es zur vorzeitigen Atresie des gesamten Oozytenpools, sodass bei der Geburt keine Follikel mehr vorhanden sind. Die Gonaden bestehen nur noch aus Bindegewebe, sodass eine primäre Ovarialinsuffizienz mit hypergonadotropem Hypogonadismus resultiert. Typische Symptome des Turner-Syndroms sind eine primäre Amenorrhö, eine fehlende Brustentwicklung und ein Kleinwuchs. Weitere Auffälligkeiten wie Pterygium colli, Lymphödeme und Fehlbildungen des Herzen oder der Nieren können auftreten. In etwa 20 % der Fälle fehlt das mütterliche X-Chromosom. Mosaike wie 45,X/46,XX können ein abgeschwächtes Krankheitsbild mit prämaturer Ovarialinsuffizienz hervorrufen und werden im entsprechenden Abschnitt besprochen.

XX-Gonadendysgenesie oder Ovardysgenesie

Die XX-Gonadendysgenesie oder Ovardysgenesie (OD) ist ein heterogenes Krankheitsbild und kann als isolierte Erkrankung oder im Rahmen übergeordneter Erkrankungen vorkommen. Es besteht ein hypergonadotroper Hypogonadismus mit primärer Amenorrhö und fehlender Brustentwicklung. Eine OD kann durch Mutationen in Genen der frühen Gonadendifferenzierung wie WT1 oder SF1 verursacht werden. Eine OD kann auch durch Mutationen in Genen bedingt sein, die u. a. für die Follikulogenese und Follikelfunktion von Bedeutung sind und auch als Ursachen der prämaturen Ovarialinsuffizienz infrage kommen. Beim Perrault-Syndrom, das durch OD und Taubheit charakterisiert ist, konnten Mutationen in verschiedenen Genen wie HSD17B4, HARS2 oder LARS2 nachgewiesen werden [5].

Störungen der Androgenproduktion und -wirkung

Enzymdefekte der Steroidhormonsynthese führen entweder zu einem Mangel oder einem Überschuss an Sexualhormonen (Abb. 1). Im Falle eines Androgenmangels kommt es bei einem 46,XY-Karyotyp je nach Enzymrestaktivität zu einem weiblichen oder intersexuellen äußeren Genitale. Im Falle einer verstärkten Androgenproduktion kommt es bei einem 46,XX-Karyotyp zur Virilisierung des Genitals. Mit der morgendlichen Bestimmung von Testosteron, Östradiol, Dehydroepiandrosteronsulfat (DHEAS), Androstendion, 17-Hydroxyprogesteron (17-OHP) sowie dem Follikel-stimulierenden Hormon (FSH) und dem luteinisierenden Hormon (LH) ist meistens eine Abgrenzung des defekten Stoffwechselschrittes möglich. Eine Synopsis der häufigsten Störungen des Steroidhormonmetabolismus ist in Tab. 3 wiedergegeben. In diesem Zusammenhang wird nur das adrenogenitale Syndrom besprochen.

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Abb. 1

Biosynthese der Steroidhormone, die in die Gruppen der Mineralokortikoide, Glukokortikoide und Sexualsteroide eingeteilt werden können

Tab. 3

Enzymdefekte bei der Steroidhormonsynthese

Defekte

Gene

Phänotyp bei männlichem Karyotyp

Phänotyp bei weiblichem Karyotyp

21α-Hydroxylase

CYP21A2

Männlich

Pubertas praecox

Adrenale Insuffizienz

Intersexuell

Pubertas praecox

Adrenale Insuffizienz

11β-Hydroxylase

CYP11B1

Männlich

Hypertonie

Intersexuell

Hypertonie

Steroid-Akut-Regulator (StAR)

STAR

Weiblich

Adrenale Insuffizienz

Weiblich

Adrenale Insuffizienz

3β-Hydroxysteroid-Dehydrogenase

HSD3B2

Intersexuell

Adrenale Insuffizienz

Weiblich, evtl. Klitoromegalie

Adrenale Insuffizienz

17α-Hydroxylase/17,20-Lyase

CYP17A1

Weiblich oder intersexuell

Hypertonie

Weiblich

Hypertonie

17β-Hydroxysteroid-Dehydrogenase

HSD17B3

Weiblich bis intersexuell, Gynäkomastie, Stimmbruch

Weiblich

5α-Reduktase

SRD5A2

Pseudovaginale, perineoskrotale Hypospadie, Stimmbruch

Unauffällig

Aromatase

CYP19

Großwuchs, Osteoporose, Makroorchidie, Infertilität

Virilisierung, Amenorrhö, Hirsutismus

Polyzystische Ovarien

Adrenogenitales Syndrom

Die häufigste Störung der Steroidhormonsynthese ist das adrenogenitale Syndrom (AGS), das autosomal-rezessiv vererbt wird. Mindestens 90 % aller AGS-Fälle beruhen auf einer Störung der 21-Hydroxylase (P450C21), die durch das CYP21A2-Gen kodiert wird [6]. Die meisten Mutationen lassen sich durch die enge Nachbarschaft vom CYP21A2-Gen und dessen Pseudogen, CYP21P, erklären, wobei es zur Genkonversion oder pathologischem Crossing-over in der Meiose kommen kann.

Klinisch werden 3 Formen des AGS unterschieden, die durch allelische Mutationen im CYP21A2-Gen bedingt sind. Entsprechend der klinischen Ausprägung, die auf der Restaktivität der 21-Hydroxylase beruht, werden die Mutationen ihrem Schweregrad nach in die Gruppen AGS mit Salzverlust, AGS mit einfacher Virilisierung und nicht-klassisches AGS klassifiziert [7].

Klassisches AGS mit einfacher Virilisierung

Beim klassischen AGS mit einfacher Virilisierung ist die Umwandlung von 17α-Hydroxyprogesteron zu 11-Deoxykortisol gestört, sodass die Bildung von Glukokortikoiden eingeschränkt ist. Dies bewirkt eine erhöhte ACTH-Ausschüttung, die eine adrenale Hyperplasie mit verstärkter Androgenproduktion zur Folge hat. Weibliche Betroffene weisen bei Geburt eine Virilisierung des äußeren Genitals auf, die unterschiedlich ausgeprägt sein kann. Männliche Betroffene sind bei Geburt äußerlich meist unauffällig und werden deshalb häufig erst später diagnostiziert. Unbehandelt kommt es in beiden Geschlechtern zur Pseudopubertas praecox. Die Therapie der Wahl ist die Substitution mit einem adäquaten Glukokortikoid. Eine intrauterine Therapie zur Verhinderung bzw. Verminderung der Virilisierung bei einem Mädchen ist durch Dexamethason-Gabe während der Schwangerschaft möglich. Dabei erhält die Schwangere nach Bekanntwerden der Schwangerschaft das plazentagängige Dexamethason, das die ACTH-Ausschüttung beim Feten hemmt und somit eine adrenale Hyperplasie beim Kind verhindert. Nach einer Chorionzottenbiopsie in der 11. Schwangerschaftswoche werden das Geschlecht und der 21-Hydroxylase-Genotyp festgestellt. Nur im Falle eines betroffenen Mädchens wird die Therapie fortgesetzt. Aus diesem Grund kann aus formalgenetischen Überlegungen in 7 von 8 Fällen die intrauterine Therapie abgesetzt werden.

Klassisches AGS mit Salzverlust

Beim klassischen AGS mit Salzverlust ist zusätzlich die Umwandlung von Progesteron zu 11-Deoxykortikosteron gestört. Es kommt zur verminderten Bildung von Mineralokortikoiden, was unbehandelt einen Salzverlust mit lebensbedrohlichen Folgen nach sich zieht. Dementsprechend muss zur Vermeidung des Salzverlustes zusätzlich eine Substitution mit einem Mineralokortikoid erfolgen.

Nicht-klassisches oder Late-onset-AGS

Das nicht-klassische oder Late-onset-AGS ist die schwächste Ausprägung des AGS und klinisch überwiegend im weiblichen Geschlecht manifest. Das klinische Spektrum ist variabel und kann mit Hirsutismus, polyzystischen Ovarien, Oligo- bzw. Amenorrhö sowie Pseudopubertas praecox mit Virilisierung des äußeren Genitals einhergehen. In etwa 22 % der Fälle finden sich eine Homozygotie für „milde“ Mutationen oder eine Compound-Heterozygotie für eine „schwere“ sowie eine „milde“ Mutation und in 57 % eine Heterozygotie [8]. Bei der endokrinologischen Diagnostik sollte 17α-Hydroxyprogesteron basal und nach ACTH-Stimulation bestimmt werden. Dabei werden Konzentrationen festgestellt, die zwischen denen bei klassischem AGS und Heterozygoten liegen sollten. Die Interpretation einer solchen Untersuchung kann schwierig sein und sollte daher in einem Labor durchgeführt werden, das über entsprechende Erfahrungen diesbezüglich verfügt.

Störungen der 11β-Hydroxylase (P450C11), die von CYP11B1 kodiert wird, sind für etwa 5 % aller Fälle von AGS verantwortlich. Infolge der verminderten Glukokortikoidsekretion kommt es zur verstärkten ACTH-Produktion und damit zur adrenalen Hyperplasie, die eine gesteigerte Androgenproduktion und eine Virilisierung im weiblichen Geschlecht zur Folge hat. Die Anhäufung von Deoxykortikosteron vor dem Block bewirkt eine Hypertonie. Bei einem milderen Ausfall dieses Enzyms kommt es zum Late-onset-AGS.

Androgeninsensitivität

Damit Androgene wirken, müssen sie an den Androgenrezeptor (AR) gebunden werden. Der AR ist ein Transkriptionsfaktor, der durch Androgene aktiviert wird und an regulatorischen Sequenzen von Zielgenen im Zellkern bindet, sodass deren Expression reguliert wird. Mutationen des AR-Gens führen zur Androgeninsensitivität (AI), die X-chromosomal rezessiv vererbt wird. Betroffen sind daher Personen mit einem XY-Karyotyp. Je nach phänotypischer Manifestation der AR-Mutationen werden klinisch 3 Formen unterschieden [9]. Dabei ist zu berücksichtigen, dass gewisse Mutationen unterschiedliche Manifestationen der AI hervorrufen können.

Komplette Androgeninsensitivität

Bei der kompletten Androgeninsensitivität (CAI) fehlen in der Regel infolge der ungestörten AMH-Produktion während der pränatalen Entwicklung Tuben und Uterus, und es besteht eine blind endende Vagina. Die Leydig-Zellen produzieren Androgene, die infolge des Rezeptordefekts unwirksam bleiben, sodass sich Wolff-Strukturen zurückbilden. Die Hoden können intraabdominal, im Leistenkanal oder in den Labia majora lokalisiert sein. Das äußere Genitale ist eindeutig weiblich. In der Pubertät sind primäre Amenorrhö, fehlende oder spärliche Achsel- und Schambehaarung bei normaler Brustentwicklung die Leitsymptome. Die normale Brustentwicklung lässt sich durch die Östradiolproduktion infolge der Aromatisierung von Testosteron und des fehlenden inhibitorischen Einflusses von Testosteron auf die Brustentwicklung erklären. Die fehlende Androgenwirkung bewirkt eine LH-Erhöhung, die zur Leydig-Zell-Hyperplasie führt. Die Geschlechtsidentität ist eindeutig weiblich. Bei postpubertären Patientinnen sind die Testosteronkonzentrationen im normalen männlichen Bereich und die Östradiolwerte aufgrund der Aromatasewirkung erhöht gegenüber dem normalen männlichen Bereich. Bei CAI wird ein Risiko von ca. 2 % für maligne Keimzelltumoren angenommen [3]. Ferner können Sertoli-Zell-Adenome und Leydig-Zell-Adenome auftreten. Nach einer Entfernung der Gonaden muss eine Östrogensubstitution zur Vermeidung einer Osteoporose eingeleitet werden.

Partielle Androgeninsensitivität

Die partielle Androgeninsensitivität (PAI) ist klinisch sehr heterogen und umfasst ein breites Spektrum an unterschiedlich schweren Virilisierungsstörungen. Das gonadale Tumorrisiko ist von der Lokalisation der Hoden abhängig. Nach Hughes et al. [3] wird bei der nicht-skrotalen PAI ein Malignitätsrisiko von etwa 50 % genannt, wobei diese Risikoangabe auf einer kleinen Zahl von Patienten beruht. Bei der skrotalen PAI wird ein geringeres Risiko angenommen, wobei eine zuverlässige Quantifizierung derzeit nicht möglich erscheint. Das Brustkrebsrisiko ist ebenfalls erhöht. Je nach Ausprägung kann die Geschlechtsidentität männlich, weiblich oder nicht eindeutig sein. Aufgrund dieser individuell sehr unterschiedlichen Probleme muss die Therapie der PAI interdisziplinär erfolgen.

Minimale Androgeninsensitivität

Bei der minimalen Androgeninsensitivität (MAI) ist das Genitale abgesehen von einem eventuellen Mikropenis unauffällig männlich. In der Pubertät entsteht typischerweise eine Gynäkomastie. Es besteht eine Infertilität aufgrund einer Azoospermie oder schweren Oligozoospermie. Typische Hinweise für eine MAI ist eine erhöhte LH-Konzentration bei normalem oder erhöhtem Testosteronspiegel. Eine MAI kann im Rahmen der X-chromosomal-rezessiven spinobulbären Muskelatrophie oder Kennedy-Krankheit, einer spät manifestierenden Motoneuronerkrankung, auftreten, die durch eine pathologische Expansion des CAG-Repeats im 1. Exon des AR-Gens verursacht wird.

Zur Diagnosesicherung einer Androgeninsensitivität steht inzwischen der Mutationsnachweis im AR-Gen im Vordergrund, nachdem ein 46,XY-Karyotyp und eine entsprechende klinische und endokrinologische Konstellation festgestellt wurden. Dabei ist die variable Expressivität der gleichen Mutation zu berücksichtigen.

Störungen der hypothalamisch-hypophysär-gonadalen Achse

Die pulsatile GnRH-Ausschüttung (Gonadotropine Releasing Hormone) im Hypothalamus ist für die Sekretion der Gonadotropine FSH und LH verantwortlich, die wiederum im männlichen Geschlecht die Leydig-Zellen und im weiblichen Geschlecht die Granulosa- und Theka-Zellen stimulieren.

Störungen der Gonadotropine und deren Rezeptoren

FSH und LH haben eine gemeinsame α-Untereinheit, aber unterschiedliche β-Untereinheiten. Im weiblichen Geschlecht sind Mutationen des FSHB-Gens mit Amenorrhö und Unterentwicklung der Brust assoziiert [10]. Bei Männern wurde eine Infertilität beschrieben [11]. Mutationen des LHB-Gens können bei männlichem Karyotyp zu Virilisierungsstörungen, Hypogonadismus und Infertilität führen [12]. Bei Frauen kann eine Infertilität mit Menstruationsstörungen bestehen [13].

Mutationen des FSH-Rezeptor-Gens (FSHR) können zur Ovarialinsuffizienz aufgrund einer Follikelreifungsstörung mit dem Nachweis von Primordialfollikeln bis hin zur XX-Gonadendysgenesie führen [14]. Im männlichen Geschlecht wurden Störungen der Spermatogenese festgestellt, die nicht zwangsläufig mit einer Infertilität einhergehen [15]. Beim LH-Rezeptor-Gen (LHR) sind sowohl aktivierende Mutationen, die im männlichen Geschlecht zur Pubertas praecox führen, als auch inaktivierende Mutationen bekannt, die bei männlichem Karyotyp mit einer Leydig-Zell-Hypoplasie und aufgrund des Testosteronmangels zu Virilisierungsstörungen führen [16]. Bei Frauen mit LHR-Mutationen wurden Zyklusanomalien und Ovulationsstörungen beobachtet [17].

Hypogonadotroper Hypogonadismus

Beim hypogonadotropen Hypogonadismus sind die Gonadotropin- und Androgen- bzw. Östrogen-Konzentrationen (je nach Geschlecht) erniedrigt. Ein hypogonadotroper Hypogonadismus kann erblich bedingt sein und als isolierte Störung (isolierter hypogonadotroper Hypogonadismus, IHH) oder im Rahmen einer übergeordneten Erkrankung vorkommen. Wenn zusätzlich eine Hyposmie (unvollständiger Verlust des Geruchssinns) oder Anosmie (Verlust des Geruchssinns) vorliegt, spricht man vom Kallmann-Syndrom. Inzwischen sind viele Gene (Tab. 4) bekannt, deren Mutationen zum IHH oder Kallmann-Syndrom führen. Bei einigen dieser Gene können Mutationen mit unterschiedlichen Fehlbildungen assoziiert sein. Ein IHH kann autosomal-dominant, autosomal-rezessiv oder X-chromosomal vererbt werden. In letzter Zeit gibt es immer mehr Hinweise darauf, dass bei einem Teil der Fälle eine digenische Vererbung vorliegt. Zum Beispiel wurde bei einigen Patienten eine doppelte Heterozygotie für FGFR1- und GNRHR-Mutationen festgestellt. Die Therapie des IHH richtet sich nach dem angestrebten Ziel. Bei Kinderwunsch kommt z. B. eine GnRH- oder Gonadotropin-Therapie und bei nicht bestehendem Kinderwunsch eine Therapie mit Sexualsteroiden infrage [18].

Tab. 4

Auswahl von Genen, deren Mutationen zum hypogonadotropen Hypogonadismus führen. (Nach Behre et al. [18])

Gen

Abkürzung

Vererbung

Häufigkeit (%)

Anosmie

Zusätzliche mögliche Symptome

Gonadotropin-releasing hormone receptor

GNRHR

AR

10

Fibroblast growth factor receptor 1

FGFR1

AD

5–10

(+)

Synkinesie

LKG

Brachy-, Syndaktylie

Zahnagenesie

Corpus-callosum-Agenesie

Choanalatresie

Hörstörungen

Kallmann syndrome 1

KAL1

XR

5–10

+

Synkinesie

Nierenagenesie

Prokineticin receptor 2

PROKR2

AD, AR

5

(+)

Synkinesie

Gaumenspalte

Krampfanfälle

Hörstörungen

Prokineticin 2

PROK2

AD, AR

2

(+)

Synkinesie

Gaumenspalte

Krampfanfälle

Hörstörungen

G-protein-coupled receptor 54

GPR54

(KISS1R)

AR

2

Nasal embryonic LHRH factor

NELF

AD

1,5

Fibroblast growth factor 8

FGF8

AD, AR

1,3

+

LKG

Hörstörungen

Hypertelorismus

Kamptodaktylie

Chromodomain helicase DNA binding protein 7

CHD7

AD

3,5

(+)

Gaumenspalte

Zahnagenesie

Ohrdysplasie

Hörstörungen

Kolobome

Kleinwuchs

CHARGE-Syndrom

Tachykinin 3

TAC3

AR

< 5

Tachykinin receptor 3

TACR3

AR

< 5

Gonadotropin releasing hormone 1

GNRH1

AR

< 1

WD repeat-containing protein 11

WDR11

AD

?

Leptin, Leptin receptor

LEP, LEPR

AR

< 2

Adipositas

Hyperinsulinismus

LKG Lippen-Kiefer-Gaumen-Spalte, AR autosomal-rezessiv, AD autosomal-dominant, XR X-chromosomal.

Prämature Ovarialinsuffizienz

Die prämature Ovarialinsuffizienz (POI) ist durch eine Amenorrhö vor dem 40. Lebensjahr und einen hypergonadotropen Hypogonadismus charakterisiert. Die Prävalenz für Frauen mit 40 Jahren liegt bei 1 %. Die Ovardysgenesie, die durch einen kompletten Follikelverlust vor der Geburt bedingt ist, ist die schwerste Manifestation der POI. Die POI tritt meistens isoliert auf, kann aber auch Teil einer syndromalen Erkrankung sein. Neben exogenen sowie autoimmunologischen Faktoren kommen auch genetische Faktoren wie Chromosomenaberrationen, monogene Defekte und eine polygen-multifaktorielle Genese infrage [19].

Etwa 11 % aller POI-Fälle sind durch Chromosomenaberrationen bedingt, wobei meistens das X-Chromosom betroffen ist. Bei Frauen mit einem 45,X/46,XX-Mosaik kann eine sekundäre Amenorrhö auftreten. Im Falle eines Turner-Mosaiks mit einer Y-Zelllinie ist von einem erhöhten Entartungsrisiko der Gonaden auszugehen. Ein 47,XXX-Karyotyp besteht bei etwa 3 % der Frauen mit POI. Eine POI kann ferner durch X-chromosomale Deletionen und balancierte X/Autosomen-Translokationen bedingt sein.

Inzwischen sind viele Gene bekannt, deren Mutationen zur POI führen. Prämutationen des FMR1-Gens sind eine wichtige Ursache für POI. Das FMR1-Gen enthält in der Promotorregion ein CGG-Repeat, wobei die Anzahl der CGG-Wiederholungseinheiten polymorph ist. Bei einem Repeat von 59 bis 200 Wiederholungseinheiten spricht man von einer Prämutation, die in der mütterlichen Meiose zu einer Vollmutation zu mehr als 200 Wiederholungseinheiten expandieren kann. Im männlichen Geschlecht ist eine Vollmutation mit einer geistigen Behinderung assoziiert. Bei Mädchen bzw. Frauen mit einer Vollmutation treten in etwa 50 % der Fälle kognitive Defekte auf, die von einer Lernbehinderung bis hin zur geistigen Behinderung reichen können. Bei 0,8–7,5 % der Frauen mit einer sporadischen POI findet sich eine Prämutation im FMR1-Gen, während bei Frauen mit einer familiären POI die Wahrscheinlichkeit für eine FMR1-Prämutation bei bis zu 13 % liegt [20]. Trägerinnen einer Prämutation weisen keine geistige Behinderung auf; bei ihnen besteht aber das Risiko für eine Expansion des CGG-Repeats zu einer Vollmutation bei den Nachkommen mit den oben genannten klinischen Auswirkungen. Aus diesem Grund ist Patientinnen mit POI eine FMR1-Testung unbedingt anzubieten.

Weitere Gene, deren Mutationen mit POI assoziiert sein können, sind in Tab. 5 angegeben. Es handelt sich dabei um Gene, die u. a. bei der Follikulogenese, Follikelfunktion, DNA-Reparatur und metabolischen Funktionen involviert sind [19].

Tab. 5

Auswahl von Genen, deren Mutationen zur prämaturen Ovarialinsuffizienz (POI) führen. (Nach Ledig und Wieacker [19])

Gene

Funktion

Kommentare

SF1

Adrenale und gonadale Differenzierung

Adrenale Insuffizienz möglich

WT1

Nieren- und Gonadendifferenzierung

Nephropathie typisch

BMP15

Proliferation der Granulosazellen

GDF9

Interaktionspartner von BMP15

FOXL2

Hemmung der SOX9- und AMH-Expression in weiblichen Gonaden

Typischerweise mit Blepharophimose-Ptosis-Epikanthus-inversus-Syndrom assoziiert

FIGLA

Follikelreifung

NOBOX

Entwicklung der Primordialfollikel

POF1B

Migration der primordialen Keimzellen?

FMR1

Bedeutung für die Ovarialfunktion unklar

POI-Risiko bei Trägerinnen von Prämutationen

FSHR

Follikelstimulation

AIRE

Autoimmunregulation

Polyendokrinopathie-Syndrom

RECQL4

DNA-Reparatur

Rothmund-Thomson-Syndrom

Spermatogenesestörungen

Bei etwa 10–15 % aller Paare besteht ein unerfüllter Kinderwunsch. In ca. der Hälfte dieser Fälle ist eine Ursache beim Mann hierfür (mit) verantwortlich. Dabei stehen Spermatogenesestörungen, die zur Oligo- oder Azoospermie führen, im Vordergrund. Spermatogenesestörungen kommen meistens isoliert vor. Sie können aber auch im Rahmen übergeordneter Erkrankungen wie einer Hämochromatose, bei myotoner Dystrophie, spinobulbärer Muskelatrophie oder bei seltenen Syndromen (Tab. 6) auftreten [21].

Tab. 6

Auswahl von seltenen Erkrankungen, die mit männlicher Infertilität assoziiert sein können. (nach Tüttelmann [21])

Erkrankung

Gen

Genitaler Phänotyp

Auswahl extragenitaler Symptome

Aarskog-Syndrom

FGD1

Kryptorchismus

Hypertelorismus, Kleinwuchs, Schalskrotum, Klinodaktylie

Noonan-Syndrom

PTPN11

RAF1

KRAS

SOS1

NRAS

BRAF

Kryptorchismus

Kleinwuchs, Epikanthus, Ptosis, Pterygium colli, Herzfehler, teilweise kognitive Defekte

LEOPARD-Syndrom

PTPN11

RAF1

BRAF

Hypospadie, Kryptorchismus

Multiple Lentigines, Herzrhythmusstörungen, Hypertelorismus, Pulmonalstenose, Hörstörungen, Kleinwuchs

Polyendokrinopathie-Syndrom

AIRE

Hypogonadismus

Adrenale Insuffizienz, Hypoparathyreoidismus, Diabetes, Candidiasis, Hepatitis

Carney-Komplex

PPKAR1A

Störung der Spermatogenese

Kardiale Myxome, blaue Nävi, Morbus Cushing, unterschiedliche Tumoren

Popliteales Pterygium-Syndrom

IRF6

Scrotum bifidum

Kryptorchismus

Lippen-Kiefer-Gaumen-Spalte, popliteales Pterygium

Werner-Syndrom

RECQL2

Hypogonadismus

Vorzeitige Alterung, Kleinwuchs, Katarakt, Diabetes, Neoplasien

Rothmund-Thomson-Syndrom

RECQL4

Kryptorchismus

Katarakt, Poikilodermie, Kleinwuchs, Sattelnase

Ataxia teleangiectatica

ATM

Störung der Spermatogenese

Kleinwuchs, Teleangiektasien, Ataxie, Lymphome

Progressive Ophthalmoplegie

POLG

Testikuläre Atrophie

Ptosis, Hörstörung, Muskelschwäche, Ataxie

Spermatogenesestörungen sind sehr heterogen. Lageanomalien der Hoden wie der Kryptorchismus, der wiederum isoliert oder als Symptom einer übergeordneten Erkrankung vorkommen kann, können mit Störungen der Spermienbildung einhergehen.

Spermatogenesestörungen können durch genetische Ursachen wie Chromosomenstörungen und monogene Defekte bedingt sein. Es gibt aber zunehmende Hinweise darauf, dass epigenetische Faktoren die männliche Fertilität beeinträchtigen können [22].

Chromosomenaberrationen

Bei infertilen Männern treten Chromosomenaberrationen etwa 10-mal häufiger auf als in der Allgemeinbevölkerung. Dabei ist die Wahrscheinlichkeit für eine Chromosomenstörung umso höher, je geringer die Spermienkonzentration ist. Bei Männern mit Azoospermie stehen Anomalien der Geschlechtschromosomen, insbesondere das Klinefelter-Syndrom, im Vordergrund. Etwa 80–90 % der Patienten mit Klinefelter-Syndrom weisen einen 47,XXY-Karyotyp auf. Seltener werden Mosaike (z. B. 47,XXY/46,XY), zusätzliche Gonosomen (z. B. 48,XXXY oder 48,XXYY) oder strukturelle Aberrationen des X-Chromosoms festgestellt. Die Häufigkeit des Klinefelter-Syndroms liegt bei etwa 1:500 Jungen. Typische Symptome sind u. a. kleine feste Hoden, Hochwuchs und Zeichen des Androgenmangels wie spärliche sekundäre Geschlechtsbehaarung, Gynäkomastie und Osteoporose. Diabetes mellitus und ein metabolisches Syndrom können auftreten. Der Testosteronmangel, der zur FSH-Erhöhung führt, kann unterschiedlich ausgeprägt sein, und eine Substitutionstherapie sollte nach klinischen Gesichtspunkten erfolgen. Es besteht meistens eine Azoospermie. Bei einer Hodenbiopsie kann eine fokale Spermatogenese noch vorhanden sein. Bei etwa 50 % der Patienten lassen sich durch eine testikuläre Spermienextraktion (TESE) Spermien gewinnen, die für eine intrazytoplasmatische Spermieninjektion (ICSI) verwendet werden können [23]. Nach erfolgreicher TESE scheint die Schwangerschaftsrate vergleichbar mit derjenigen von Patienten mit nicht-obstruktiver Azoospermie zu sein. Es könnte dabei eine gewisse Erhöhung des Risikos für numerische gonosomale und autosomale Aberrationen bestehen [24].

Im Falle von Chromosomenaberrationen bei Oligozoospermie werden vor allem autosomale Aberrationen (reziproke und Robertson-Translokationen) und Inversionen oder seltener andere strukturelle Aberrationen festgestellt. Eine Chromosomenanalyse ist daher bei jedem infertilen Mann mit Oligo- oder Azoospermie zu empfehlen. Der Nachweis einer Aberration klärt nicht nur die Ursache der Infertilität, sondern hat auch Bedeutung für eventuelle Kinder, da Translokations- und Inversionsträger ein erhöhtes Risiko für unbalancierte Chromosomenstörungen bei Nachkommen haben, die mit angeborenen Erkrankungen, Fehlbildungen und geistiger Behinderung einhergehen. Das Fehlgeburtsrisiko ist auch erhöht. In diesem Zusammenhang ist zu berücksichtigen, dass bei unerfülltem Kinderwunsch, unabhängig vom Chromosomenbefund des Mannes, auch bei Frauen die Wahrscheinlichkeit für das Vorliegen einer Chromosomenstörung höher ist [25]. Daher sollte vor einer ICSI-Therapie auch den Frauen eine Chromosomenanalyse angeboten werden.

Es wird ferner geschätzt, dass bei mindestens 10 % der Patienten mit ungeklärter, nicht-obstruktiver Azoospermie und normalem Karyotyp meiotische Chromosomenpaarungsstörungen vorkommen, die zu aneuploiden Spermien und somit zur Infertilität führen können [26].

Y-chromosomale Deletionen

Auf dem langen Arm des Y-Chromosoms sind Gene lokalisiert, die für die Spermatogenese von Bedeutung sind. Deletionen dieser sog. Azoospermie-Faktoren-Gene (AZF) gehen typischerweise mit Azoospermie oder schwerer Oligozoospermie (Spermienkonzentration < 100.000/ml) einher. Die AZF-Region wird in die Abschnitte a, b und c unterteilt. Die Häufigkeit von AZF-Deletionen liegt bei Männern mit nicht-obstruktiver Azoospermie bei bis zu 20 % und bei Männern mit hochgradiger Oligozoospermie bei bis 10 %. Etwa 1 % aller infertilen Männer ist von einer AZF-Deletion betroffen. Deletionen der AZFa- bzw. AZFb-Region, die zusammen etwa 10 % aller AZF-Deletionen ausmachen, sind mit einer Azoospermie und einem Sertoli-Cell-Only-Syndrom oder einem Meiose-Arrest assoziiert. Aus diesem Grund ist bei Männern mit einer kompletten AZFa- und/oder AZFb-Deletion eine Hodenbiopsie zur Gewinnung von Spermien für eine ICSI nicht indiziert. Dagegen werden bei AZFc-Deletionen bei etwa der Hälfte der Patienten Spermien bei Hodenbiopsien gefunden, die eine ICSI ermöglichen [27].

XX-Mann-Syndrom

Das XX-Mann-Syndrom ist eine seltene Störung mit einer Häufigkeit von etwa 1:20.000, bei der es trotz eines weiblichen Karyotyps zur Hodendifferenzierung kommt. In etwa 80 % der Fälle ist hierfür eine Translokation des SRY-Gens vom Y-Chromosom in das X-Chromosom während der väterlichen Meiose verantwortlich [28]. Es besteht eine Azoospermie, da die AZF-Gene nicht vorhanden sind. Aus diesem Grund bleibt eine Hodenbiopsie zur Spermiengewinnung erfolglos.

Störungen der Spermienmorphologie und -funktion

Immotile Spermien können im Rahmen von erblichen primären ziliären Dyskinesien (PCD) auftreten, die durch Mutationen in Dynein-Genen verursacht werden. Eine PCD kann mit zusätzlichen Symptomen wie Bronchiektasien und Situs inversus wie beim Kartagener-Syndrom assoziiert sein. Ein Beispiel für eine erbliche Störung der Spermienmorphologie ist die Globozoospermie, die durch kugelige Köpfe augrund eines Akrosomendefektes charakterisiert ist. Bei diesen Störungen lässt sich durch ICSI der Kinderwunsch prinzipiell erfüllen. Mehrere erfolgreiche Schwangerschaften wurden bei PCD oder Globozoospermie des Partners dokumentiert [29, 30].

Störungen der Genitalwege

Anomalien der Genitalwege können zur Infertilität oder Sterilität führen. In diesem Kontext werden Störungen der Vasa deferentia im männlichen Geschlecht und der Müller-Gänge im weiblichen Geschlecht besprochen.

Kongenitale Aplasie der Samenstränge

Eine kongenitale beidseitige Aplasie der Samenstränge (Congenital Aplasia of Vasa Deferentia, CBAVD) kommt bei etwa 1–2 % aller infertilen Männer vor. Wichtige Kriterien für die Diagnose einer CBAVD sind eine Azoospermie, eine Parvisemie, ein pH < 7,2, stark erniedrigte Konzentration von Fruktose und α1–4-Glukosidase, ein nicht tastbarer Samenstrang und ein entsprechender Befund bei der transrektalen Ultraschalluntersuchung sowie normale FSH- und LH-Konzentrationen.

Die meisten Patienten mit zystischer Fibrose (CF) weisen eine obstruktive Azoospermie aufgrund einer CBAVD auf. Die CF, die autosomal-rezessiv vererbt wird, wird durch Mutationen des CFTR-Gens verursacht. Da die CBAVD als genitale Manifestation der CF betrachtet werden kann, war es nicht verwunderlich, dass auch bei der isolierten CBAVD CFTR-Mutationen nachgewiesen wurden. Etwa 71 % der Patienten mit isolierter CBAVD weisen eine Homozygotie oder meistens Compound-Heterozygotie für CFTR-Mutationen, einschließlich des 5T-Allels im Exon 8, auf. In etwa 16 % der Fälle wird nur eine Mutation nachgewiesen [31]. Das Mutationsspektrum unterscheidet sich von demjenigen der typischen CF. Bei CBAVD werden in der Regel eine schwere und eine milde Mutation oder 2 milde Mutationen festgestellt. Bei jedem Patienten mit CBAVD ist eine Mutationsanalyse im CFTR-Gen und in Abhängigkeit vom Befund eine solche bei der Partnerin indiziert, um die Wahrscheinlichkeit für eine CF bei den Nachkommen nach einer ICSI-Therapie nach Gewinnung von Spermien durch Hodenbiopsie abzuschätzen. Bei der CBAVD ist differenzialdiagnostisch zu berücksichtigen, dass eine CBAVD in Kombination mit Fehlbildungen der harnableitenden Wege, insbesondere eine einseitige Nierenagenesie, als eigenständige Erkrankung auftreten kann.

Störungen der Müller-Gänge

Bei Uterusfehlbildungen stehen Störungen der Müller-Gänge im Vordergrund. Die Prävalenz beträgt etwa 0,4 %, wobei bei Frauen mit Sterilität oder Infertilität eine Häufigkeit von etwa 13 % ermittelt wurde. Die Wiederholungswahrscheinlichkeit bei Schwestern Betroffener beträgt ca. 3 %. Die klinische Bedeutung von Uterusanomalien liegt vor allem im erhöhten Risiko für Fehlgeburten, Frühgeburten, Wachstumsretardierungen und Dystokie [32].

Mayer-Rokitanski-Küster-Hauser-Syndrom

Beim Mayer-Rokitanski-Küster-Hauser-Syndrom (MRKH) fehlen typischerweise Uterus und der obere Teil der Vagina, während Tuben und funktionsfähige Ovarien vorhanden sind. Es besteht eine Amenorrhö bei normaler Brustentwicklung und Sekundärbehaarung. Der Karyotyp ist in der Regel unauffällig weiblich. Die Prävalenz beträgt etwa 1:4300 Frauen. Das MRKH kann als isolierte Störung (Typ 1) auftreten oder mit anderen Fehlbildungen (Typ 2) wie Nierenfehlbildungen (unilaterale Nierenagenesie, Hufeisennieren), Skelettanomalien (Klippel-Feil-Anomalie, Wirbelblockbildung, Skoliose, selten Poly- oder Syndaktylie), Hörstörungen oder Herzfehler assoziiert sein. Meistens tritt ein MRKH sporadisch auf. Familiäre Fälle lassen sich durch eine autosomal-dominante Vererbung mit verminderter Penetranz und variabler Expressivität deuten. Bei einer Untergruppe von MRKH-Patientinnen, die zusätzlich Androgenisierungserscheinungen aufweisen, wurden heterozygote WNT4-Mutationen festgestellt [33]. Durch molekulare Karyotypisierung konnten bei MRKH-Patientinnen 3 rekurrierende Deletionen in 1q21.1, 17q12 und 22q11.21 festgestellt werden. Inzwischen konnte aus der Region 17q12 das LHX1-Gen als kausal für MRKH identifiziert werden. Die deletierte Region in 1q21.1 überlappt mit Deletionen, die beim TAR-Syndrom (Thrombozytopenia, Absent Radius) beobachtet wurden, bei dem ebenfalls Störungen der Müller-Gänge vorkommen können. Die Region in 22q11.21 überschneidet sich mit der Region, die für das velokardiofaziale Syndrom/DiGeorge-Syndrom verantwortlich ist [34].

Fazit

Eine Infertilität kann durch Störungen auf verschiedenen Ebenen der Geschlechtsentwicklung verursacht werden. Störungen der Gonadendifferenzierung führen zu Gonadendysgenesien, die durch einen hypergonadotropen Hypogonadismus charakterisiert sind. Gonadendysgenesien können durch Chromosomenaberrationen oder Genmutationen bei XY- oder XX-Gonadendysgenesie bedingt sein. XY- und XX-Gonadendysgenesien sind klinisch und genetisch sehr heterogene Krankheitsbilder und können jeweils durch Mutationen in unterschiedlichen Genen verursacht werden. Die Diagnostik und Therapie erfordert eine interdisziplinäre Zusammenarbeit.

Störungen der gonadalen Funktion können primär durch Defekte der Steroidhormonsynthese oder sekundär durch Anomalien der hypothalamisch-hypophysär-gonadalen Achse bedingt sein. Die Unterscheidung erfolgt über endokrinologische Untersuchungen. Eine entsprechende Verdachtsdiagnose sollte – wenn möglich – durch Gentests überprüft werden, wobei auch hier eine starke genetische Heterogenität zu berücksichtigen ist.

Spermatogenesestörungen können u. a. durch Chromosomenaberrationen oder Y-chromosomale Mikrodeletionen bedingt sein. Beim Vorliegen einer strukturellen Chromosomenstörung – wie z. B. einer Translokation – ist das Risiko für unbalancierte Chromosomenstörungen, die mit Fehlbildungen und geistiger Behinderung bei Nachkommen einhergehen, erhöht. Vor einer ICSI-Therapie sollte auch bei der Partnerin eine Chromosomenanalyse durchgeführt werden, da das Risiko einer Chromosomenstörung erhöht ist. Im Falle einer Chromosomenstörung beim Mann oder der Frau ist das Paar über die Möglichkeiten der Pränataldiagnostik zu informieren.

Störungen der Genitalwege können im weiblichen Geschlecht zu Infertilität, Fehlgeburten, Frühgeburten und kindlicher Wachstumsretardierung führen. Im männlichen Geschlecht steht die Vas-deferens-Aplasie, die sehr häufig durch Mutationen des CFTR-Gens verursacht wird, im Vordergrund. Eine molekulargenetische Diagnostik ist zu empfehlen. Wenn eine CFTR-Mutation festgestellt wird, ist eine CFTR-Analyse der Partnerin anzubieten, um das Risiko für eine Mukoviszidose, die vorgeburtlich diagnostizierbar ist, bei den Nachkommen abzuschätzen.

Einhaltung ethischer Richtlinien

Interessenkonflikt. P. Wieacker gibt an, dass kein Interessenkonflikt besteht. Dieser Beitrag beinhaltet keine Studien an Menschen oder Tieren.

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