Bundesgesundheitsblatt - Gesundheitsforschung - Gesundheitsschutz

, 54:803

Regulatorischer Rahmen für neuartige Therapien

Vom Labor zur klinischen Prüfung

Authors

  • C. Walter
    • Hannover Clinical Trial Center GmbHCampus Medizinische Hochschule Hannover
  • B. Rohde
    • Hannover Clinical Trial Center GmbHCampus Medizinische Hochschule Hannover
  • D.C. Wicke
    • Hannover Clinical Trial Center GmbHCampus Medizinische Hochschule Hannover
  • C. Pohler
    • Hannover Clinical Trial Center GmbHCampus Medizinische Hochschule Hannover
  • A. Lührmann
    • Hannover Clinical Trial Center GmbHCampus Medizinische Hochschule Hannover
    • Hannover Clinical Trial Center GmbHCampus Medizinische Hochschule Hannover
Leitthema

DOI: 10.1007/s00103-011-1308-z

Cite this article as:
Walter, C., Rohde, B., Wicke, D. et al. Bundesgesundheitsbl. (2011) 54: 803. doi:10.1007/s00103-011-1308-z
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Zusammenfassung

Arzneimittel für neuartige Therapien wie Zell- und Gentherapeutika oder Gewebeersatz werden in den europäischen Richtlinien unter dem Begriff „Advanced Therapy Medicinal Products“ (ATMPs) zusammengefasst. ATMPs sind in ihrer Zusammensetzung und ihren Eigenschaften hoch komplex und unterliegen sich ständig weiterentwickelnden regulatorischen Rahmenbedingungen. Die vielversprechenden Ergebnisse der Grundlagenforschung wecken hohe Erwartungen an das therapeutische Potenzial dieser Produkte. Es besteht aber das Risiko, dass sie nicht die therapeutischen Effekte zeigen, die anfangs auf Basis theoretischer Überlegungen postuliert wurden. Umso wichtiger ist daher ein effizienter präklinischer und klinischer Entwicklungsplan, um den Übergang vom Labor in die erste klinische Anwendung erfolgreich zu gestalten. Aufgrund der Komplexität der ATMPs sollte dieser Entwicklungsplan frühzeitig mit den Regulierungsbehörden abgestimmt werden, um die Besonderheiten und Herausforderungen des individuellen Produktes zu definieren. Bei der Planung und Durchführung der ersten klinischen Prüfung sind – ebenfalls aufgrund der Eigenschaften der ATMPs – besondere Anforderungen zu beachten, die in diesem Beitrag diskutiert werden.

Schlüsselwörter

ATMPGentherapieSomatische ZelltherapieGewebeersatzNeuartige Therapien

Regulatory framework of innovative therapies

From bench to bedside

Abstract

Novel therapies, e.g., cell and gene therapy or tissue engineering, are summarized in the European Union as advanced therapy medicinal products (ATMPs). In terms of composition and product properties, ATMPs are highly complex, and given their multiple potential actions they are subject to continuously developing regulatory requirements. Due to promising basic research findings, there are high expectations by the society toward the therapeutic potential of ATMPs. It is of utmost importance to develop a scientifically sound preclinical and clinical development plan before entering into the first clinical trial. Due to the complex features of ATMPs, this development plan should be discussed early with the regulatory authorities to define the specifics and challenges of each individual product. For planning as well as operational realization of the initial clinical trial involving ATMPs, specific requirements that need to be addressed are discussed in this paper.

Keywords

ATMPGene therapySomatic cell therapyTissue engineeringAdvanced therapies

Hintergrund

Lange Zeit haben Pharmazeutika in Form synthetischer Substanzen die klassische Medizin dominiert. Das immer weitergehende Verständnis der biologischen, molekularen und zellulären Mechanismen, die Krankheiten zugrunde liegen, eröffnet der Wissenschaft zunehmend die Möglichkeit, innovative Therapieverfahren zu entwickeln. Zu solchen neuartigen Therapieformen gehören somatische Zelltherapeutika, zum Beispiel manipulierte dendritische Zellen, die als zellbasierte Immuntherapeutika gegen bestimmte Tumoren eingesetzt werden [1]. Auch das Feld der Gentherapie zur Behandlung schwerwiegender Erkrankungen wie angeborene Immundefekte, Krebs oder Gefäßkrankheiten ist hochinnovativ [2, 3, 4, 5, 6, 7].

Während somatische Zelltherapeutika und Gentherapeutika bereits in der europäischen Richtlinie 2001/83/EC [8] definiert und reguliert wurden, bestand für die therapeutische Verwendung biotechnologisch bearbeiteter Gewebeprodukte („Tissue Engineered Products“) auf europäischer Ebene lange eine regulatorische Lücke. Einige Mitgliedstaaten wie Österreich, Belgien, Finnland oder Deutschland stuften diese Produkte als Arzneimittel ein, in anderen Mitgliedstaaten wie Spanien, Schweden oder Großbritannien galten sie hingegen je nach Art des Produktes entweder als Arzneimittel oder Medizinprodukt. In Ländern wie Bulgarien, Zypern, Irland, Niederlande und Polen waren biotechnologisch bearbeitete Gewebeprodukte unreguliert.

Um auf europäischer Ebene einheitliche regulatorische Rahmenbedingungen für die Überwachung und Zulassung derartiger innovativer Produkte zu definieren, trat im Dezember 2008 die zentrale Verordnung (EC) Nr. 1394/2007 über Arzneimittel für neuartige Therapien in Kraft [9]. Unter dem Begriff „Arzneimittel für neuartige Therapien“ („Advanced Therapy Medicinal Product“, ATMP) sind nunmehr nicht nur die bereits in der Richtlinie 2001/83/EC, geändert durch die Richtlinie 2009/120/EC [10], definierten somatischen Zelltherapeutika und Gentherapeutika zusammengefasst, sondern auch die zuvor in den europäischen Mitgliedstaaten verschiedenartig regulierten biotechnologisch bearbeiteten Gewebeprodukte. Mit der 15. Novelle des Arzneimittelgesetzes (AMG) wurden die regulatorischen Anforderungen der Verordnung 1394/2007 für ATMPs auch im deutschen Recht verankert.

Als erstes ATMP hat 2009 ChondroCelect® der Firma TiGenix NV eine zentrale europäische Marktzulassung nach der ATMP-Verordnung 1394/2007 [9] erhalten. Das somatische Zelltherapeutikum besteht aus autologen und ex vivo expandierten Knorpelzellen (Chondrozyten), die dem Patienten zur Behandlung symptomatischer Knorpeldefekte im Kniegelenk reimplantiert werden.

Definition von ATMPs und wesentliche regulatorische Rahmenbedingungen

Die Verordnung (EC) Nr. 1394/2007 [9] definiert Zell- und Gentherapeutika sowie biotechnologisch bearbeitete Gewebeprodukte als ATMPs (Abb. 1). Nicht immer ist bei einem gegebenen biologischen Produkt von vornherein klar, ob es unter die Definition eines ATMPs fällt oder nicht. Basierend auf Artikel 17 der erwähnten Verordnung [9], kann bei der Europäischen Arzneimittelagentur („European Medicines Agency“, EMA) eine wissenschaftliche Empfehlung zur Einstufung des Produktes beantragt werden. Diese Klassifizierung ist insbesondere für die weitere Entwicklung des Produktes und die zu beachtenden Regularien maßgeblich. Unter dem Begriff „Regularien“ werden nicht nur Gesetze und Verordnungen zusammengefasst, sondern auch weitere anzuwendende Regelwerke wie Richtlinien, Leitfäden, Grundsätze und Normen.

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Abb. 1

Definition eines ATMP

Für jedes ATMP bestehen sehr individuelle Anforderungen an die klinische Entwicklung und spezifische regulatorische Erfordernisse. Eine Übersicht über die zentralen Regularien, die sich spezifisch auf die Entwicklung eines ATMPs beziehen, findet sich in Tab. 1. Auch wenn viele der dort genannten Regularien die Situation der Marktzulassung beschreiben, bieten sie wertvolle Informationen und Referenzen, die für die anfängliche klinische Entwicklung eines ATMPs herangezogen werden sollten. Das frühzeitige Beachten dieser Informationen im Verlauf der klinischen Entwicklung kann die kostenintensive Wiederholung von Studien vermeiden.

Tab. 1

Übersicht über die zentralen, für die klinische Entwicklung von ATMPs spezifischen Regularien

Bezeichnung

Titel

Status

Regulation (EC) No 1394/2007

Regulation of the European Parliament and of the Council of 13 November 2007 on advanced therapy medicinal products and amending Directive 2001/83/EC and Regulation (EC) No 726/2004 (ATMP Regulation)

In Kraft

Regulation (EC) No 668/2009

Commission Regulation (EC) of 24 July 2009 implementing Regulation (EC) No 1394/2007 of the European Parliament and of the Council with regard to the evaluation and certification of quality and non-clinical data relating to advanced therapy medicinal products developed by micro, small and medium-sized enterprises

In Kraft

Directive 2009/120/EC

Commission Directive of 14 September 2009 amending Directive 2001/83/EC of the European Parliament and of the Council on the Community code relating to medicinal products for human use as regards advanced therapy medicinal products

In Kraft

Directive 2004/23/EC

Directive of the European Parliament of the Council of 31 March 2004 on setting standards of quality and safety for the donation, procurement, testing, processing, preservation, storage and distribution of human tissues and cells

In Kraft

EMA/CAT/486831/2008/corr

Guideline on the minimum quality and non-clinical data for certification of advanced therapy medicinal products

In Kraft

EMEA/149995/2008

Guideline on safety and efficacy follow-up – risk management of advanced therapy medicinal products

In Kraft

EMA/CHMP/CPWP/708420/2009

Concept paper on the development of a guideline on the risk-based approach according to annex I, part IV of Dir. 2001/83/EC applied to advanced therapy medicinal products

Concept Paper

CPMP/ICH/295/95

ICH Topic Q 5 A (R1) Quality of biotechnological products: Viral safety evaluation of biotechnology products derived from cell lines of human or animal origin

In Kraft

CPMP/ICH/138/95

ICH Topic Q 5 C Quality of biotechnological products: Stability testing of biotechnological/biological products

In Kraft

CPMP/ICH/294/95

ICH Topic Q 5 D Quality of biotechnological products: Derivation and characterisation of cell substrates used for production of biotechnological/biological products

In Kraft

CPMP/ICH/174/95

ICH Topic S2 B Genotoxicity: A standard battery for genotoxicity testing of pharmaceuticals

In Kraft

CPMP/ICH/302/95

ICH Topic S6 (R1) Preclinical safety evaluation of biotechnology-derived pharmaceuticals

In Kraft

ENTR/F/2/SF/dn D(2009) 35810

Detailed guidelines on good clinical practice specific to advanced therapy medicinal products

In Kraft

EMEA/CHMP/BWP/398498/2005

Guideline on virus safety evaluation of biotechnological investigational medicinal products

In Kraft

EMA/CHMP/BWP/534898/2008

Guideline on the requirements for quality documentation concerning biological investigational medicinal products in clinical trials

Entwurf

EMEA/CHMP/410869/2006

Guideline on human cell-based medicinal products

In Kraft

EMEA/CHMP/CPWP/83508/2009

Guideline on xenogeneic cell-based medicinal products

In Kraft

EMA/CAT/571134/2009

Reflection paper on stem cell-based medicinal products

Reflection Paper

Gentherapeutika („Gene Therapy Medicinal Products“, GTMPs) umfassen eine große heterogene Gruppe verschiedenster Produkte. So können je nach therapeutischer Zielrichtung zum Beispiel virale oder nicht-virale Vektoren Anwendung finden, die entweder in das Genom der Zielzelle integrieren oder nicht-integrierend eine Expression des Transgens gewährleisten. Auch Unterschiede im zu übertragenden Transgen oder in dem zu behandelnden Zelltyp tragen zur großen Vielfalt dieser Produktgruppe bei. Aufgrund dieser besonderen Eigenschaften haben GTMPs eine Sonderstellung innerhalb der Gruppe der ATMPs [11]. Für GTMPs greifen daher nicht nur die in Tab. 1 genannten, sondern auch GTMP-spezifische Regularien. Eine Zusammenfassung der zentralen Regularien, die sich spezifisch auf GTMPs beziehen, findet sich in Tab. 2.

Tab. 2

Übersicht über die zentralen, für die klinische Entwicklung von GTMPs zusätzlich anwendbaren Regularien

Bezeichnung

Titel

Status

EMEA/273974/2005

Guideline on non-clinical testing for inadvertent germline transmission of gene transfer vectors

In Kraft

EMEA/CHMP/GTWP/125459/2006

Guideline on the non-clinical studies required before first clinical use of gene therapy medicinal products

In Kraft

EMEA/CHMP/GTWP/125491/2006

Guideline on scientific requirements for the environmental risk assessment of gene therapy medicinal products

In Kraft

EMEA/CHMP/BWP/473191/2006-Corr

Guideline on environmental risk assessments for medicinal products consisting of, or containing, genetically modified organisms

In Kraft

EMEA/CHMP/GTWP/60436/2007

Guideline on follow-up of patients administered with gene therapy medicinal products

In Kraft

EMA/CHMP/GTWP/671639/2008

Guideline on quality, non-clinical and clinical aspects of medicinal products containing genetically modified cells

Entwurf

CPMP/BWP/3088/99

Note for guidance on the quality, preclinical and clinical aspects of gene transfer medicinal products

In Kraft

EMA/CHMP/GTWP/BWP/234523/2009

Concept paper on the revision of the note for guidance on the quality, pre-clinical and clinical aspects of gene transfer medicinal products

Concept Paper

EMEA/CHMP/ICH/449035/2009

ICH Considerations General principles to address virus and vector shedding

In Kraft

CHMP/ICH/469991/2006

ICH Considerations General principles to address the risk of inadvertent germline integration of gene therapy vectors

In Kraft

Komplexität des ATMPs

ATMPs sind im Vergleich zu klassischen pharmazeutischen Produkten deutlich heterogener und komplexer. Sie unterscheiden sich untereinander zum Beispiel in der Herkunft der Zellen (autolog versus allogen versus xenogen), in der Art, wie sie erzeugt/manipuliert wurden, im jeweiligen Herstellungsprozess oder in der Applikationsart. Durch die zusätzliche Möglichkeit, ATMPs mit Medizinprodukten im Sinne der Richtlinie 93/42/EC [12] oder mit aktiv implantierbaren medizinischen Geräten nach der Richtlinie 90/385/EEC [13] – beide geändert durch die Richtlinie 2007/47/EC [14] – zu kombinieren, greifen weitere regulatorische Anforderungen. Bei einer Kombination von Zellen mit Medizinprodukten oder aktiv implantierbaren medizinischen Geräten ergeben sich zum Beispiel in Deutschland Überschneidungen zwischen dem Arzneimittel- und Medizinproduktegesetz. Auch ist es möglich, dass sich die Zuständigkeiten beider deutscher Bundesoberbehörden überschneiden: Während die zelluläre Komponente des ATMPs in die Zuständigkeit des Paul-Ehrlich-Instituts (PEI) fällt, wird das enthaltene Medizinprodukt durch das Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) beurteilt.

Die Entscheidung zur Entwicklung von Kombinationsprodukten kann auch von strategischen Aspekten beeinflusst werden: Möglicherweise besteht seitens der Industrie eine Abneigung, bereits zugelassene und erfolgreich vermarktete klassische Therapieprodukte mit ATMPs zu kombinieren. Das Gleiche gilt, wenn beide Produkte von unterschiedlichen Unternehmen entwickelt werden. Hintergrund könnte die Befürchtung sein, dass dem eigenen erfolgreichen Produkt durch das Fehlschlagen des Kombinationsproduktes ein Schaden entsteht. Durch diese zusätzlichen Hürden können Kombinationsprodukte in ihrer medizinischen Entwicklung vor große Hindernisse gestellt werden.

Obwohl die zentrale ATMP-Verordnung 1394/2007 [9] die regulatorischen Rahmenbedingungen für ATMPs auf europäischer Ebene harmonisiert, stellt ihre Komplexität, Innovation und fortwährende Weiterentwicklung alle Beteiligten immer wieder vor neue Herausforderungen [15]. Zwar sind regulatorische Rahmenbedingungen für die Gewährleistung der Qualität und Sicherheit von Arzneimitteln unabdingbar, dennoch können sie nur allgemeingültig verfasst werden und nicht alle Besonderheiten eines bestimmten ATMPs explizit berücksichtigen. Daher können die regulatorischen Anforderungen an die klinische Entwicklung eines individuellen ATMPs immer nur im Einzelfall („case-by-case“) betrachtet werden.

Vom Labor zur klinischen Prüfung

Generell muss man sich bei der Entwicklung eines neuen Arzneimittels verdeutlichen, dass diese selten einfach linear verläuft – dies gilt insbesondere für ein ATMP, für das möglicherweise begrenzte präklinische und klinische Erfahrungen vorliegen. Man ist hier mit einem komplexen biologischen System konfrontiert, bei dem sich, ausgehend vom Ausgangspunkt A, nicht sicher das Ergebnis B voraussagen lässt (Abb. 2). Auch ist der Wissenschaft immanent, dass sie sich ständig weiterentwickelt, das heißt, bestehende Regularien werden aufgrund neuer wissenschaftlicher Erkenntnisse immer wieder auf den Prüfstand gestellt, angepasst und ergänzt. Folglich können sich im Verlauf der Entwicklung eines ATMPs zum Beispiel die Methoden ändern, mit denen die in den Regelwerken niedergelegten Fragen zur Wirksamkeit oder Sicherheit beantwortet werden sollen (Abb. 3). So befindet man sich in einem Zyklus der wissenschaftlichen Forschung, der die regulatorische Beurteilung des neuen Produktes kontinuierlich beeinflusst. Je besser der Wirkmechanismus eines ATMP verstanden wird, desto zielgerichteter und detaillierter können die regulatorischen Fragen zu seiner Sicherheit und Wirksamkeit gestellt werden.

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Abb. 2

Lineare und nicht-lineare Entwicklung in der Biologie. (Nach [35])

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Abb. 3

Regulatorische Anforderungen unterliegen einer ständigen Weiterentwicklung im Wechselspiel mit der Wissenschaft

Bei ATMPs bestehen meist andere Sicherheitsrisiken als bei klassischen Arzneimitteln. Während bei der Risikobewertung klassischer Arzneimittel überwiegend toxikologische Fragestellungen eine Rolle spielen, steht für ATMPs meistens die Frage nach ihrem Wirkungsmechanismus im Vordergrund. Dieser ist jedoch häufig hoch komplex und noch nicht in allen Details verstanden. Darüber hinaus können ATMPs in vivo wesentlichen Veränderungen unterliegen, die ihre Wirkungsweise beeinflussen. Da vergleichbare Produkte zuvor meist noch nicht klinisch untersucht wurden, kann anders als bei klassischen Arzneimitteln nur sehr begrenzt auf Erfahrungswerte zurückgegriffen werden. Bei gesellschaftlich hoher therapeutischer Erwartung an das neuartige Produkt besteht zudem auch ein hohes Risiko, dass die neuartigen Therapien nicht das halten, was sie anfangs auf Basis theoretischer Überlegungen versprochen haben.

Generell ist sowohl bei der Untersuchung des Wirkmechanismus als auch bei der Analyse von Sicherheitsaspekten wissenschaftliche und experimentelle Innovationskraft gefordert. Bei der Entwicklung der Gentherapie zur Behandlung der schweren X-chromosomalen kombinierten Immunschwäche („X-linked severe combined immunodeficiency“, X-SCID) wurde davon ausgegangen, dass die rein zufällige Insertion des verwendeten retroviralen Vektors in das Genom der Zielzellen zu keinen unerwünschten Nebeneffekten führen würde. Obwohl die gentherapeutische Maßnahme die erhoffte therapeutische Wirksamkeit zeigte, induzierte sie bei fünf von 20 behandelten Patienten eine Leukämie [16, 17]. Die Annahme, dass die retrovirale Insertion keine unerwünschten Nebeneffekte verursacht, konnte deshalb nicht aufrechterhalten werden. Dank wissenschaftlicher Innovationskraft kann heute auf eine Vielzahl verschiedener retroviraler Vektoren für gentherapeutische Anwendungen zurückgegriffen werden, zum Beispiel auf selbst-inaktivierende (SIN) Vektoren und Vektoren mit physiologischen Promotoren, die ein verbessertes Sicherheitsprofil erwarten lassen. Diese neuen wissenschaftlichen Erkenntnisse können bei der Entwicklung zukünftiger Gentherapeutika berücksichtigt werden.

Auch im Bereich der somatischen Zelltherapeutika werden aufgrund des immer detaillierteren Verständnisses der Biologie und Interaktionen der Zellen neue, sehr spezifische Aspekte relevant. Beispielsweise stehen Fragen nach ihrer konkreten Verteilung im Körper- beziehungsweise in den Organen, ihrer Überlebenszeit oder ihrer potenziellen Vermehrung im Raum. Um diese Aspekte zu überprüfen, werden von den Regulierungsbehörden zunehmend sogenannte Tracking-Analysen verlangt.

Angesichts dieser Überlegungen ist es umso wichtiger, einen gut durchdachten präklinischen und klinischen Entwicklungsplan für den Übergang vom Labor in die erste klinische Anwendung zu erstellen. Zu diesem Zweck muss auf Basis der präklinischen Daten eine erste Nutzen-Risiko-Abschätzung mit Blick auf die klinische Indikation erfolgen. Um eine wissenschaftlich fundierte Aussage treffen zu können, muss Folgendes geklärt werden:
  • ob es zur geplanten klinischen Indikation ein verlässliches Tiermodell gibt,

  • ob nur im Tiermodell bestimmte Sicherheitsprüfungen möglich sind,

  • ob es geeignete zellbasierte Testsysteme gibt, um die potenzielle Wirksamkeit des Produktes präklinisch zu zeigen („potency testing“), und

  • ob die Ergebnisse der toxikologischen Untersuchungen auf ein positives Nutzen-Risiko-Verhältnis hindeuten.

Diese Überlegungen fließen in den präklinischen [18] und klinischen Entwicklungsplan für ein neues ATMP ein. Dabei muss sichergestellt sein, dass der zur Entwicklung verfolgte Weg auf Basis eines wissenschaftlichen Erkenntnisgewinns und demnach kausal nachvollziehbar, reproduzierbar und messbar erfolgt. Um dies zu gewährleisten, kann es zur Erarbeitung des Entwicklungsplanes hilfreich sein, spezifische Fragen wie zum Beispiel zur Qualität, Unbedenklichkeit, Wirksamkeit oder zur Planung klinischer Prüfungen im Vorfeld mit der nationalen Regulierungsbehörde zu klären. Diese Fragen können im Rahmen einer offiziellen wissenschaftlichen Beratung („scientific advice“) diskutiert werden [19, 20]. Bei ATMPs ist für diese in Deutschland das PEI zuständig.

Für ein Beratungsverfahren sollte man Folgendes beachten:
  • dass die Diskussionen anhand eines vorab vom Antragsteller formulierten Fragenkatalogs auf Basis aktuell verfügbarer Daten geführt werden,

  • der Fokus auf wissenschaftliche Fragestellungen im Kontext der anzuwendenden Leitlinien gelegt wird,

  • Antworten der Behörde rechtlich nicht bindend sind und sich auf die Fragestellung und die eingereichten Daten beziehen sowie

  • die Dokumentation des Gespräches als Grundlage für die weitere Entwicklung gilt.

Bei Fragen zur Entwicklung von ATMPs, die zentral in mehreren europäischen Ländern geprüft werden sollen, ist es zu empfehlen, sich für die offizielle Beratung direkt an die EMA zu wenden.

Häufig werden die in ihrer Entwicklung sehr kostenintensiven ATMPs von kleinen und mittleren Unternehmen („small and medium-sized enterprises“, SMEs) entwickelt, die nicht über die gleichen finanziellen Ressourcen wie ein großer pharmazeutischer Konzern verfügen. Für SMEs besteht daher nach Artikel 18 der ATMP-Verordnung 1394/2007 [9] die Möglichkeit, qualitätsbezogene und präklinische Daten von ATMPs unabhängig von einem Antrag auf Marktzulassung von der EMA bewerten und zertifizieren zu lassen. Dabei werden die Daten auf Basis der gleichen wissenschaftlichen und technischen Anforderungen beurteilt, die auch bei einem Antrag auf Marktzulassung zugrunde gelegt würden. Obwohl die Zertifizierung eines ATMPs durch die EMA nicht rechtsverbindlich ist, kann sie in seinem weiteren Entwicklungsverfahren unter Umständen von Vorteil sein. Eine erfolgreiche Zertifizierung der eingereichten Daten könnte einem SME beispielsweise dabei helfen, Investoren für die weitere Entwicklung der Technologie zu gewinnen. Außerdem könnte ein Zertifikat die Beurteilung eines Antrags auf Genehmigung einer klinischen Prüfung durch die zuständige Regulierungsbehörde erleichtern, wenn jeweils die gleichen Daten vorgelegt wurden. Die Verordnung (EC) Nr. 668/2009 [21] sowie die Leitlinie zu den Anforderungen für die Zertifizierung eines ATMPs ([22], Tab. 1) regeln die Details des Zertifizierungsverfahrens.

Die erste klinische Prüfung

Grundsätzlich gilt, dass die Ergebnisse der toxikologischen und/oder sicherheitspharmakologischen Prüfungen des ATMPs darüber entscheiden, wie es klinisch erstmalig eingesetzt wird. In der Regel werden erste klinische Prüfungen bei klassischen Arzneimitteln an gesunden Probanden durchgeführt, sofern keine generellen zytotoxischen Wirkungen und eine reversible, medizinisch vertretbare Wirkung zu erwarten sind. Um Daten zur Sicherheit und Verträglichkeit sowie zur Pharmakokinetik und -dynamik zu gewinnen, ist es aussagekräftiger, das Arzneimittel in einer ersten klinischen Studie unter Einmalgabe an gesunden Probanden und nicht an Patienten zu testen. Aufgrund ihrer Nutzen-Risiko-Bewertung werden ATMPs jedoch üblicherweise erstmalig in der ethisch vertretbareren, aber inhomogeneren Patientenpopulation geprüft. Dabei ist es hilfreich, wenn bereits klinische Erfahrungen zu ähnlichen Produkten vorliegen. Die klinische Erforschung von ATMPs („first in human“) kann sich möglicherweise nur an generellen Prinzipien orientieren.

Dennoch sollten die Grundlagen und Empfehlungen des Leitfadens für die erste Anwendung klinischer Prüfpräparate am Menschen beachtet werden [23]. Auch in diesem Leitfaden wird darauf hingewiesen, dass es zur Beurteilung der Sicherheit eines therapeutischen Ansatzes bei der ersten Anwendung am Menschen essenziell ist, die Rahmenbedingungen wissenschaftsbasiert und von Fall zu Fall festzulegen. Sehr detailliert werden Hinweise zur Studienpopulation, zu Art und Häufigkeit der ersten Anwendung, zur Veranschlagung der ersten anzuwendenden Dosis, über hierzu zu ergreifende Vorsichtsmaßnahmen, zum Dosiseskalationsschema, zu den Abbruchkriterien und zur Entscheidungsfindung sowie zum Monitoring und zur Kommunikation unerwünschter Ereignisse gegeben.

Die Erhebung klinischer Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit ist ein wichtiger Punkt in der Erforschung neuer therapeutischer Ansätze. Sie ermöglicht es, über ihr medizinisches Potenzial zu entscheiden. Aus diesem Grund muss in klinischen Studien für klassische Arzneimittel und ATMPs grundsätzlich ein Prüfprodukt von definierter Qualität eingesetzt werden. Dies wird durch ein GMP-konformes („Good Manufacturing Practice“, GMP [24]) Herstellungsverfahren gewährleistet. Gerade bei ATMPs kann die Etablierung einer definierten, GMP-konformen Qualität eine Herausforderung sein, da sie teilweise auf individueller Basis hergestellt werden und die Herstellungsprozesse sehr komplex sind. Trotz dieser Schwierigkeiten muss, wie bei jedem Arzneimittel, auch für ein ATMP gezeigt werden, dass seine Anwendung sicher (Sicherheit) und therapeutisch sinnvoll ist (Wirksamkeit).

Für die Genehmigung klinischer Prüfungen mit ATMPs ist in Deutschland das PEI zuständig. Neben den bereits erwähnten regulatorischen Vorgaben, gibt es seit Kurzem auch Hinweise zur Anwendung von „Good Clinical Practice“ (GCP) im Rahmen der klinischen Entwicklung von ATMPs. Basierend auf den Grundlagen der Richtlinien 2001/20/EC [25] und 2005/28/EC [26] zur guten klinischen Praxis für zur Anwendung beim Menschen bestimmte Prüfpräparate, wurde von der Europäischen Kommission im Dezember 2009 ergänzend eine detaillierte Leitlinie für die gute klinische Praxis für ATMPs veröffentlicht [27]. Mit dieser Leitlinie wurde der Begriff des „Advanced Therapy Investigational Medicinal Product“ (ATIMP) erstmals eingeführt. Genannt werden unter anderem folgende Kriterien, die bei der Anwendung von ATIMPs am Menschen besonders beachtet werden müssen:
  • Alle Schritte, die vom Ausgangsprodukt bis hin zur Behandlung mit dem ATIMP durchlaufen werden, müssen im Detail – nachverfolgbar für jedes individuelle ATIMP – dokumentiert werden. Dies betrifft unter anderem seine Beschaffung, Herstellung, Lieferung an die Prüfstellen und Applikation.

  • Die Zahl der Mitwirkenden bei der Herstellung und Applikation soll möglichst gering gehalten werden. Alle Beteiligten müssen nachweislich erfahren und geschult sein.

  • Die Betreuung der Probanden/Patienten soll mit Blick auf ihre Sicherheit sehr engmaschig gestaltet werden. Dies gilt nicht nur für den Zeitraum während der Applikation des ATIMPs, sondern auch, wo sinnvoll, für eine verlängerte Nachbeobachtungsphase.

  • Reaktionen und Handlungen bei unerwünschten Ereignissen sollten zum Schutz aller Beteiligten im Vorfeld in Notfallplänen dokumentiert werden.

  • Bei der Protokollerstellung sollte beachtet werden, dass aufgrund der Variabilität der individuellen ATIMPs unter Umständen Veränderungen im Studiendesign erforderlich werden könnten, um eine Studie erfolgreich durchzuführen. Zum Beispiel sollten Ein- und Ausschlusskriterien nicht zu eng, jedoch angemessen definiert werden.

  • Im Vergleich zu Studien mit klassischen Arzneimitteln ist die Archivierungszeit der essenziellen Dokumente bei ATIMP-Studien deutlich länger. Diese müssen für mindestens 30 Jahre nach Ablauf des ATIMP-Verfallsdatums aufbewahrt werden.

Entsprechend der GCP müssen die Ergebnisse der Nutzen-Risiko-Bewertung auch bei klinischen Prüfungen mit ATIMPs in die Informationen einfließen, die mit dem Probanden/Patienten vor seiner Zustimmung zur Teilnahme an der klinischen Prüfung besprochen werden. Dem Patienten/Probanden müssen vor allem folgende Punkte deutlich gemacht/zugesagt werden:
  • Ziel und Methode der geplanten klinischen Studie,

  • Erfolgsaussichten,

  • alternativ verfügbare Therapiemöglichkeiten,

  • Freiwilligkeit der Teilnahme,

  • Risiken und Nebenwirkungen,

  • zusätzliche Belastungen im Vergleich zur Standardtherapie,

  • Vertraulichkeit und Datenschutz,

  • Versicherung,

  • Nachverfolgung (sowohl Proband/Patient als auch Produkt),

  • Sicherstellung der Behandlung nach Ende der Studie wie in der Deklaration von Helsinki beschrieben.

Herausforderungen bei der klinischen Prüfung von ATMPs

Die Erwartungen in die Entwicklung neuartiger Therapien sind groß, insbesondere was ihre Umsetzungsgeschwindigkeit betrifft. Dies ist nicht nur für kleine Start-up-Unternehmen, sondern auch für etablierte Firmen eine große Herausforderung. In der Praxis ist es nicht nur wichtig, die richtige Strategie zur Realisierung einer möglichst schnellen und effektiven klinischen Entwicklung zu wählen, sondern vor allem auch eintretende Verzögerungen gut zu managen. Diese sind häufig auf Schwierigkeiten bei der Etablierung des Herstellungsprozesses des Prüfproduktes, auf Entwicklungsprobleme bei komplexen analytischen Methoden oder auf Fragen zur Relevanz der verwendeten Tiermodelle zurückzuführen.

Eine weitere Herausforderung liegt darin, die in der klinischen Prüfung gemessenen therapeutischen Effekte eindeutig dem neuartigen Prüfprodukt zuzuordnen. Dieser Zusammenhang ist immer dann leicht nachzuvollziehen, wenn es ein eindeutiges Auswertungssystem („Read-Out“-System) gibt. Dies ist zum Beispiel bei der gentherapeutischen Behandlung einer monogenen Erkrankung wie dem Wiskott-Aldrich-Syndrom (WAS) der Fall. Das Fehlen des WAS-Proteins und die damit assoziierten zellulären Defekte führen unter anderem zu Immunschwäche und immer wiederkehrenden Infekten. Eine messbare WAS-Protein-Expression nach gentherapeutischer Modifikation und Reinfusion autologer Stammzellen mit einem retroviralen Vektor, der für das fehlende WAS-Protein kodiert, ist dann direkt auf die Gentherapie zurückzuführen [3]. Bei bestimmten ATMPs können also schon in einer frühen klinischen Studie an einer kleinen Patientengruppe klare Hinweise auf die vorläufige Sicherheit des Produktes und den Nutzen für den Patienten gewonnen werden.

Bei anderen ATMPs sind solche Rückschlüsse nicht immer so eindeutig möglich. Dies ist zum Beispiel bei der intrakoronaren Injektion hämatopoetischer Stammzellen zur Behandlung von Schäden nach Myokardinfarkt der Fall – ein Verfahren, das mehrere Arbeitsgruppen seit 2001 klinisch untersuchen [28, 29, 30, 31, 32, 33]. Endpunkte der diesbezüglichen teilweise verblindeten und placebokontrollierten klinischen Prüfungen waren unter anderem die Steigerung der Herzleistung und das Auftreten wesentlicher kardiovaskulärer Ereignisse wie Rhythmusstörungen, Reinfarkt oder erneute Intervention. Diese messbaren Effekte können dem eingesetzten Prüfprodukt, das heißt den hämatopoetischen Stammzellen, hier jedoch nur indirekt, zugeordnet werden. Die Herausforderung besteht auch darin, die Effekte des eingesetzten Prüfpräparates von möglicherweise vorhandenen Placeboeffekten zu unterscheiden. Diese können bei Patienten, die sich mit großer Hoffnung einer neuartigen Therapie unterziehen und ihre Lebensweise oder ihr Bewegungstraining verändern, durchaus vorkommen. Dies zeigt, wie wichtig ein kontrolliertes und damit objektives Studiendesign für die Entwicklung neuer Therapieverfahren, insbesondere komplexer ATMPs, ist, da messbare Effekte nicht immer eindeutig auf deren Anwendung zurückzuführen sind.

Es kann allerdings je nach Art des ATMPs eine große Herausforderung bedeuten, eine angemessene Kontrollgruppe für die klinische Prüfung zu definieren. In manchen Fällen ist dies überhaupt nicht möglich. Gerade bei neuen Therapieoptionen für schwer zu behandelnde Erkrankungen ohne anerkannte alternative Behandlungsmaßnahmen besteht die Gefahr, dass Patienten vor einem eindeutigen Wirksamkeitsnachweis außerhalb einer klinischen Prüfung mit dem ATMP behandelt werden. In diesem Zusammenhang wurde von der EMA im April 2010 eine öffentliche Erklärung zu nicht-regulierten, stammzellenhaltigen Arzneimitteln abgegeben [34]. Darin zeigten sie sich und der ihr zugehörige Ausschuss für neuartige Therapien („Committee for Advanced Therapies“, CAT) besorgt über die Anwendung dieser Arzneimittel außerhalb kontrollierter und regulierter Bedingungen. Hier können insbesondere die Qualität der Produkte sowie ihre Sicherheit und Wirksamkeit nicht angemessen beurteilt werden. Die Einhaltung kontrollierter und regulierter Rahmenbedingungen, wie zum Beispiel in einer klinischen Prüfung, ist somit nicht nur für die Erhebung aussagekräftiger klinischer Daten unabdingbar, sondern auch für das Wohlergehen der Patienten.

Fazit

ATMPs sind in ihrer Zusammensetzung und ihren Eigenschaften hoch komplex und bedürfen einer strikten Regulation. Bei ihrer Entwicklung und auf dem Weg zur ersten klinischen Prüfung muss/müssen
  • die Wahrscheinlichkeit für das Auftreten von Problemen bei der Herstellung abgeschätzt werden,

  • möglichst genaue Vorhersagen darüber getroffen werden, wie sich das Produkt bei einer Anwendung am Menschen verhält,

  • das Ausmaß seiner klinischen Effekte eingeschätzt werden und

  • die Wahrscheinlichkeit, unerwünschte klinische Effekte hervorzurufen, beurteilt werden.

Als ein Grundprinzip muss vor jeder klinischen Studie eine sorgfältige Nutzen-Risiko-Analyse durchgeführt werden. Für die Beurteilung der neuen therapeutischen Idee müssen konsequent wissenschaftliche Grundsätze gelten.

Der Durchbruch in der Gen- oder Stammzelltechnologie wurde durch Fortschritt bei den molekularbiologischen und zellbiologischen Methoden ermöglicht. Zur Weiterentwicklung dieser vielversprechenden und hochkomplexen Technologien in wirksame Therapien ist eine enge Zusammenarbeit zwischen Wissenschaftlern und den regulatorischen Behörden von großer Bedeutung. Daher sollte schon früh in der Entwicklungsphase der Kontakt zu diesen gesucht werden, um die geplante Entwicklungsstrategie auf die regulatorischen Besonderheiten abzustimmen. Diese Interaktion gewährleistet eine erfolgreiche und effektive Produktentwicklung bis hin zur Marktzulassung.

Interessenkonflikt

Der korrespondierende Autor gibt an, dass kein Interessenkonflikt besteht.

Copyright information

© Springer Medizin Verlag 2011