Bundesgesundheitsblatt - Gesundheitsforschung - Gesundheitsschutz

, Volume 53, Issue 8, pp 839–845

Pharmakotherapie mittels Nanomedizin

Magnetische Nanopartikel für Drug Delivery und Hyperthermie – neue Chancen für die Krebsbehandlung

Authors

    • Sektion für Experimentelle Onkologie und Nanomedizin (Else-Kröner-Fresenius-Stiftungsprofessur)Nasen-Ohren-Klinik-Kopf- und Halschirurgie des Universitätsklinikums Erlangen
  • R. Tietze
    • Sektion für Experimentelle Onkologie und Nanomedizin (Else-Kröner-Fresenius-Stiftungsprofessur)Nasen-Ohren-Klinik-Kopf- und Halschirurgie des Universitätsklinikums Erlangen
  • E. Schreiber
    • Sektion für Experimentelle Onkologie und Nanomedizin (Else-Kröner-Fresenius-Stiftungsprofessur)Nasen-Ohren-Klinik-Kopf- und Halschirurgie des Universitätsklinikums Erlangen
  • S. Lyer
    • Sektion für Experimentelle Onkologie und Nanomedizin (Else-Kröner-Fresenius-Stiftungsprofessur)Nasen-Ohren-Klinik-Kopf- und Halschirurgie des Universitätsklinikums Erlangen
Leitthema

DOI: 10.1007/s00103-010-1097-9

Cite this article as:
Alexiou, C., Tietze, R., Schreiber, E. et al. Bundesgesundheitsbl. (2010) 53: 839. doi:10.1007/s00103-010-1097-9

Zusammenfassung

Die Anwendung der Nanotechnologie für die Behandlung, die Diagnose und die Überwachung von Erkrankungen wird unter dem Begriff „Nanomedizin“ zusammengefasst. Eine besonders aussichtsreiche Anwendung wird hierbei den nanopartikulären Drug-Delivery-Systemen zugeschrieben. Das Ziel dieser neuartigen Trägersysteme ist die selektive Anreicherung von Wirksubstanzen in erkrankten Gewebestrukturen, die Erhöhung der Bioverfügbarkeit, die Verringerung des Wirkstoffabbaus und vor allem eine Reduktion beziehungsweise Vermeidung von unerwünschten Nebenwirkungen. Neben zahlreichen Nanosystemen, die als Carrier zur Verfügung stehen, ist die Verwendung von Eisenoxidnanopartikeln besonders hervorzuheben, da diese zum einen die Wirkstoffträger sind und zum anderen auch mithilfe konventioneller Bildgebungsverfahren (Röntgentomographie, Magnetresonanztomographie) visualisiert werden können („Theranostik“). Darüber hinaus können sie für die Hyperthermie, eine weitere wichtige Therapiesäule der Nanomedizin, angewendet werden. Beide Verfahren sollen zu einer personalisierten und zielgerichteten Therapie führen, die gerade angesichts weltweit steigender Krebserkrankungsfälle von besonderer medizinischer, gesellschaftspolitischer und ökonomischer Bedeutung ist.

Schlüsselwörter

NanomedizinNanopartikelWirkstofftransportMagnetisches Drug-TargetingHyperthermie

Nanomedicine

Magnetic nanoparticles for drug delivery and hyperthermia – new chances for cancer therapy

Abstract

The application of nanotechnology for the treatment, diagnosis, and monitoring of illnesses is summarized under the term nanomedicine. A particularly promising application is attributed to nanoparticular drug delivery systems. The goal of these new carrier systems is the selective enrichment of active substances in diseased tissue structures, an increase in bioavailability, the decrease of the active substance degradation and, above all, the reduction and/or avoidance of unwanted side effects. Apart from numerous nanosystems acting as carriers, the use of iron oxide nanoparticles has to be particularly emphasized. On the one hand, those particles are the carriers of the active substance and, on the other hand, can also be visualized with conventional imaging techniques (x-ray tomography, magnetic resonance imaging), called theranostic. In addition, they can be used for hyperthermia, another important supporting pillar of nanomedicine. Both procedures should lead to a personalized and goal-oriented therapy, which is of special medical and socioeconomic importance in view of the increasing number of cancer patients worldwide.

Keywords

NanomedicineNanoparticlesDrug deliveryMagnetic drug targetingHyperthermia

Krebs ist nach wie vor eine der Haupttodesursachen weltweit. Global betrachtet, wurden im Jahre 2007 7,9 Millionen krebsbedingte Todesfälle (13% aller Todesfälle) registriert, und es wird prognostiziert, dass diese Zahl weiter steigen und im Jahre 2030 12 Millionen erreichen wird [1]. In der Europäischen Union gibt es jährlich zirka 1,6 Millionen neue Krebserkrankungen und über eine Million Krebstote. In Deutschland traten 2004 436.500 Krebsneuerkrankungen auf, und 208.824 Menschen starben an Krebs [2]. Dies bedeutet eine Steigerung der Erkrankungszahlen um 3% gegenüber 2002 und um 10% im Vergleich zum Jahr 2000. Die Tendenz geht zukünftig allen Bemühungen zum Trotz leider weiter klar in Richtung steigender Erkrankungszahlen, bedingt unter anderem durch die älter werdende Bevölkerung in Deutschland, Europa und auch weltweit.

Etwa die Hälfte aller neu diagnostizierten Krebserkrankungen wird im Stadium der lokal begrenzten Ausbreitung diagnostiziert. Drei Viertel dieser Patienten können deshalb durch eine lokale Intervention, das heißt eine Operation, zum Teil ergänzt durch eine Bestrahlung und/oder eine systemische Chemotherapie, aber auch durch eine Antikörpertherapie behandelt werden. Bei der anderen Hälfte der Fälle befindet sich die Krankheit bei Diagnosestellung jedoch bereits in einem fortgeschrittenen Stadium und ist operativen Therapiemaßnahmen nicht mehr zugänglich.

Diese lokoregionär weit fortgeschrittenen beziehungsweise inoperablen malignen Tumore werden vielfach mit einer kombinierten Radio-/Chemotherapie behandelt. Bei der Chemotherapie erfolgt die Applikation in der Regel systemisch, sodass die Wirkung nicht auf das Zielgewebe beschränkt bleibt, sondern durch die Einwirkung der Zytostatika auf gesundes Gewebe eine Vielzahl von unerwünschten Nebenwirkungen wie Knochenmarkssuppression, Leber- und Nierenfunktionsstörungen, Haarausfall, Erbrechen und Übelkeit et cetera auftreten. Dies sind Schäden, die zusätzlich zur eigentlichen Erkrankung die Lebensqualität von Tumorpatienten oftmals stark beeinträchtigen. Gerade aber bei Zytostatika besteht in den meisten Fällen eine starke Dosis-Wirkungs-Beziehung, das heißt, dass vielfach höhere Dosierungen für eine effektive Tumorbehandlung nötig wären, die aber aufgrund der damit verbundenen Nebenwirkungen nicht umsetzbar sind. Die Effektivität einer Chemotherapie erfährt durch das Auftreten unerwünschter Nebenwirkungen eine Limitierung. Die Behandlung ist deshalb oftmals nur ein Kompromiss zwischen einer möglichst radikalen Tumorzelltoxizität auf der einen und einer gleichzeitigen maximalen Schonung der gesunden Zellen auf der anderen Seite.

Eine Herausforderung für zukünftige Tumorbehandlungen ist daher die Entwicklung zielgerichteter Therapiekonzepte, die das gesunde Gewebe schonen und den Tumor spezifisch und hochwirksam zerstören. Nanopartikel sind Konstrukte, die sich durch einzigartige physikalische und chemische Eigenschaften, die auf ihrer Größe von 1–100 nm beruhen, auszeichnen. Nanopartikuläre Partikel liegen im gleichen Größenbereich wie Antikörper, Membranrezeptoren, Nukleinsäuren, Proteine und weitere Biomoleküle. Diese biomimetischen Merkmale sowie das besonders große Verhältnis von Oberfläche zu Volumen der Partikel und die leichte Veränderlichkeit der Eigenschaften machen Nanopartikel zu leistungsstarken Werkzeugen für die Bildgebung, Diagnose und Therapie [3, 4].

Zielgerichtete Tumortherapie mittels Nanomedizin

Die Nanomedizin kann einen entscheidenden Beitrag zur zielgerichteten Arzneimittelapplikation leisten, um die oben beschriebene Problematik der systemischen Chemotherapie mit unerwünschten Nebenwirkungen zu umgehen beziehungsweise Letztere deutlich zu reduzieren. Es handelt sich dabei um Verfahren, bei denen ein erkrankter Körperbereich als eine biologische Einheit gesehen und infolgedessen auch isoliert behandelt wird. Ziel dieser Behandlungsansätze ist eine Optimierung des lokalen therapeutischen Effektes. Durch Transportsysteme im nanopartikulären Maßstab werden darüber hinaus manche schwerlösliche oder instabile Wirkstoffe überhaupt erst verfügbar gemacht [5].

Neben einer Vielzahl unterschiedlicher Chemotherapeutika können mit dieser neuen Methode auch Radionuklide für eine lokale Strahlentherapie sowie Genmaterial und Antikörper als molekulare Targeting-Substanzen gezielt konzentriert werden [6]. Durch diese zielorientierte Anreicherung wird es möglich, hocheffiziente pharmakologische Substanzen anzuwenden, die bei systemischer Applikation aufgrund ihrer hohen Toxizität und/oder aufgrund metabolischer Eliminierungsprozesse nicht einsetzbar wären. In der Onkologie ermöglicht dies einen möglichst hohen Wirkspiegel von Zytostatika oder anderen therapeutisch wirksamen Substanzen im Tumorgebiet unter Umgehung und somit Schonung des übrigen Organismus.

Eisenoxidnanopartikel für die lokale Tumortherapie

Magnetische Eisenoxidpartikel werden in der Medizin bereits auf unterschiedliche Weise eingesetzt. In der Diagnostik werden Nanopartikel zur magnetischen Zellseparation verwendet, bei der die Partikel an Antikörper gebunden werden, die eine gezielte Affinität zu bestimmten Zellen besitzen. Diese Technik kann außer zur magnetischen Separation von Zellen, DNA oder Bakterien auch zur Überprüfung eines Therapieerfolges nach einer Chemotherapie verwendet werden [7]. Kolloidal gelöste magnetische Eisenoxidpartikel (Ferrofluide) werden darüber hinaus bereits als Kontrastmittel in der Magnetresonanztomographie eingesetzt [8, 9].

Am häufigsten werden in der Medizin Magnetit- oder Maghemitpartikel verwendet. Diese sind in der Regel für den Organismus gut verträglich [10]. Magnetische Eigenschaften besitzen sie ausschließlich während einer Magnetfeldeinwirkung. Danach verlieren sie diese Eigenschaften wieder, das heißt, sie werden selbst nicht magnetisch. Für In-vivo-Anwendungen ist insbesondere die Größe der Partikel von entscheidender Bedeutung. Geeignet scheinen Partikel mit einem Durchmesser von etwa 100 nm. Größere Partikel werden leicht von Zellen des mononukleären phagozytierenden Systems (MPS) erkannt und besonders in der Leber beziehungsweise Milz angereichert. Dies gilt insbesondere bei einer systemischen (intravenösen) Applikation [11].

Darüber hinaus besteht bei größeren im Vergleich zu kleineren Partikeln immer ein erhöhtes Risiko für Gefäß- beziehungsweise Kapillarverschlüsse [12]. Die erste medizinische Anwendung magnetischer Partikel gelang Alksne et al. 1966: Sie verschlossen mit ferromagnetischem Eisen intrakraniale Aneurysmen [13]. Mit magnetischen Albumin-Mikrosphären als Trägersubstanz, in die sowohl das Zytostatikum Doxorubicin als auch Magnetteilchen eingelagert waren, konnten in tierexperimentellen Studien bei Ratten Tumorremissionen erzielt werden [14]. Ebenfalls für die regionale Chemotherapie wurden Carbon-beschichtete Eisenoxidpartikel entwickelt, an die Doxorubicin gebunden wurde. Diese Partikel (MTC-Dox) wurden in einer klinischen Phase-I/II-Multicenterstudie an Patienten mit hepatozellulärem Karzinom intravasal appliziert und mit einem externen Magnetfeld attrahiert [15]. Zuvor hatten Lübbe et al. in einer klinischen Phase-I/II-Studie erstmals am Menschen stärkebeschichtete, superparamagnetische Magnetit-Nanopartikel angewendet, an die das Zytostatikum Epirubicin ionisch gebunden war. Diese wurden intravenös appliziert, und es konnte deren Verträglichkeit gezeigt werden [16].

Für das magnetische Drug-Targeting, bei dem eine kolloidale Lösung spezieller magnetischer Eisenoxidnanopartikel, die Chemotherapeutika tragen, intraarteriell appliziert und mithilfe eines externen magnetischen Feldes in einem bestimmten Körperkompartiment angereichert werden, ist es wichtig, dass die Partikel groß genug sind (zirka 80–150 nm), um von einem extern angelegten Magnetfeld attrahiert zu werden [17]. Die Vorteile dieser Anwendung bestehen in der höheren lokalen Konzentration der Zytostatika in der Tumorregion bei ihrer gleichzeitigen Reduktion in den anderen Körperregionen, was zu einer besseren Wirksamkeit und zu geringeren Nebenwirkungen bei der Tumortherapie führt.

Die magnetische Kraft, die auf ein Teilchen wirkt, nimmt mit zunehmendem Radius (∝ r3) zu. Neben der Größe der Nanopartikel sind seine Ladung und andere chemische Eigenschaften wichtig. Für In-vivo-Applikationen werden die magnetischen Nanopartikel in der Regel mit Hüllsubstanzen beschichtet, um eine kolloidale Stabilität zu gewährleisten und einen Ausfall, das heißt eine Auftrennung von Partikel und Trägerflüssigkeit zu verhindern [11, 18]. Ein Zusammenbruch der kolloidalen Stabilität würde die Entstehung embolisierender Thromben bedeuten.

Beim magnetischen Drug-Targeting ist gerade die intraarterielle Applikation in das tumorversorgende Gefäßsystem vorteilhaft, um ein Abfangen im retikuloendothelialen System (RES) zu umgehen. Als attrahierender Magnet wurde in einer Studie ein Elektromagnet mit einer hohen magnetischen Flussdichte und einem starken Magnetfeldgradienten von bis zu 72 T/m an der Polschuhspitze verwendet [19]. In Abb. 1 sind das Prinzip des magnetischen Drug-Targeting und der histologische Nachweis der Partikelanreicherung im Tumorgewebe dargestellt. In tierexperimentellen Studien an Kaninchen konnte die Anreicherung von Ferrofluiden nach intraarterieller Applikation in das tumorzuführende Gefäß (Arteria femoralis) bei gleichzeitigem Anlegen eines externen Magnetfeldes über dem im Bereich des medialen Oberschenkels platzierten VX2-Plattenepithelkarzinom histologisch, kernspintomographisch sowie mittels Röntgenmikrotomographie (µCT) nachgewiesen werden [20, 21, 22]. Da die Nanopartikel hier sowohl therapeutisch als auch diagnostisch Verwendung finden, können sie als „Theranostika“ bezeichnet werden. Untersuchungen zur Verträglichkeit der Nanopartikel während einer Therapiestudie ergaben, dass histomorphologisch keine pathologischen Veränderungen in den untersuchten Organen (Leber, Niere, Milz, Lunge, Gehirn) festzustellen waren. Ferrofluidpartikel werden in Leber und Milz abgebaut. In diesen Organen lassen sich die Ferrofluide histologisch noch nach drei Monaten nachweisen. Darüber hinaus konnte durch radioaktive Markierung gezeigt werden, dass das Eisen vom Organismus für die Hämoglobinsynthese verwendet wird.

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Abb. 1

Übersichtsschema zum magnetischen Drug-Targeting und histologische Darstellung der Partikelanreicherung. a Prinzip des magnetischen Drug-Targeting (MDT) [20]. b Partikelinfiltration in das Tumorgewebe nach MDT. Sichtbar sind ein Tumorgefäß und die Extravasation der Partikel in das Tumorgewebe (Vergrößerung 400-fach, Berliner Blaufärbung), Eisenoxid erscheint durch die Färbung blau (Pfeil). c Histologische Untersuchung des Tumorgewebes nach MDT (Vergrößerung 1000-fach, Berliner Blaufärbung), blau gefärbte Eisenoxidpartikel wurden durch einen Pfeil markiert

Nach Applikation von 59Fe-markierten Ferrofluiden konnte quantitativ gezeigt werden, dass unter Anlegen eines externen magnetischen Feldes tumoral und peritumoral eine 114-fache Anreicherung pro Gramm Gewebe erreicht wird [17, 23]. Im Rahmen einer Therapiestudie wurde eine intraarterielle Applikation von Chemotherapeutika-gekoppelten Ferrofluiden in die Arteria femoralis von VX2-Plattenepithelkarzinom tragenden Kaninchen durchgeführt. Die Ferrofluide wurden mit dem Chemotherapeutikum Mitoxantron (MTO) beladen. Mit nur 20% beziehungsweise 50% der sonst üblichen systemischen Mitoxantrondosierung (reguläre systemische Dosierung = 10 mg/m2) konnten komplette Tumorremissionen ohne Auftreten unerwünschter Nebenwirkungen erzielt werden [24]. Im Rahmen einer anderen Studie konnte die Aufnahme der Partikel in die Tumorzellen elektronenmikroskopisch gezeigt werden, was gerade mit Blick auf das Wirkprinzip von Chemotherapeutika von großer Bedeutung ist (Abb. 2, [25]).

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Abb. 2

Eisennachweis durch Elektronenmikroskopie und EDX-Analyse. a Elektronenmikroskopie ultradünner Gewebeschnitte (Schichtdicke 70–100 nm) von Tumorgewebe nach MDT. Fokussierung auf das eingerahmte Areal, gemessen wurde das Fe-Kα-Signal (Tumorzelle). b Fe-EDX (energiedispersive Röntgenspektroskopie von Eisen)-Spektrum von Ferrofluid-Aggregaten innerhalb der Tumorzellen [25]

Hyperthermie

Die Hyperthermie ist die bewusste Herbeiführung einer erhöhten Temperatur im Organismus und der vielleicht älteste Therapieansatz zur Tumorbehandlung. Bakterielle Infektionen und daraus resultierende Bakterientoxin-induzierte Fieberschübe waren bis nach dem Zweiten Weltkrieg Stand der Wissenschaft zur Versorgung von Patienten mit inoperablen malignen Tumoren [26].

Die magnetische Hyperthermie mit Eisenoxidnanopartikeln basiert auf dem Prinzip der fokussierten Partikelanreicherung im Tumorareal durch direkte Injektion in das kanzerogene Gewebe (Abb. 3) oder mittels „Targeting“ unter Ausnutzung des tumorversorgenden Blutgefäßsystems. Der mit Nanopartikeln beladene Tumor wird einem magnetischen Wechselfeld ausgesetzt, wodurch sich das eingeführte Material erwärmt, was zu einer Zerstörung des malignen Gewebes führt. Erste richtungweisende Experimente zur magnetischen Hyperthermie wurden schon 1957 von Gilchrist et al. durchgeführt [27]. Diese Ergebnisse konnten in anderen Studien bestätigt werden [28]. Weitere Untersuchungen belegen die Effektivität der Methode sowohl unter Bedingungen, wie sie für die hyperthermische Behandlung („magnetische Hyperthermie“: Temperaturen bis 47°C, Behandlungszeit mindestens 30 min) [29] als auch für die Thermoablation („magnetische Thermoablation“: Temperaturen von über 55°C, Behandlungszeit vier bis fünf Minuten) von Tumoren charakteristisch sind. Physikalische Basis der auf Wärmewirkung beruhenden Tumortherapien mittels magnetischer Nanopartikel ist die Dissipation magnetischer Energie infolge verschiedener bei der Teilchen-Ummagnetisierung auftretender Verlustprozesse. Während die magnetische Wärmebehandlung unifokaler kleiner Karzinome umfangreich untersucht wurde und bereits das Stadium der klinischen Erprobung erreicht hat [30, 31], gibt es noch kein Verfahren zur Behandlung häufig auftretender multizentrischer Tumore. Es wird diskutiert, ob die Kombination der hyperthermischen mit einer chemo-onkologischen Modalität auf der Basis magnetischer Nanopartikel ein wesentlich effektiverer Therapieansatz sein könnte [32].

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Abb. 3

Therapieschema der Hyperthermie mit magnetischen Nanopartikeln [50]

Aktuelle Entwicklungen bei nanopartikulären Wirkstoffträgern

Fullerene und davon abgeleitete Kohlenstoffröhrchen, sogenannte Karbon-Nanotubes, und andere kondensierte Karbon-Cluster, sind die populärsten Vertreter einer Klasse von Substanzen, die zuerst mit dem Begriff der Nanotechnologie in Zusammenhang gebracht wurden und ihren Ursprung in den 70er- und 80er-Jahren des vergangenen Jahrhunderts haben [33]. Neben vielen anderen Einsatzbereichen hat sich schon bald die Möglichkeit aufgezeigt, in diese Strukturen therapeutisch wirksame Substanzen einzuschließen, um sie an definierte Körperstellen zu transportieren [34]. Inzwischen ist eine Vielzahl an weiteren Strukturen im Nanometerbereich entwickelt worden, die diese Aufgabe erfüllen können. Die wichtigsten sind Liposome, Dendrimere, Micellen, Kapseln, Emulsionen sowie metallische Nanopartikel. Waren diese Substanzen zunächst bloße Transportvehikel, die effektiv Wirkstoffe über metabolische Hürden tragen sollten, werden nun Nanotransportsysteme weiterentwickelt, die den Wirkstoff möglichst kontrolliert in der Zielregion abgeben. Seine Freisetzung erfolgt durch die veränderten physikalischen und chemischen Parameter in der Zielregion. Der Transport und die gezielte Freisetzung von Therapeutika mittels Nano- und Microcarriersystemen in die gewünschte Zielregion ist ein vielversprechender medizinischer Ansatz [6, 35].

Die Funktionsweise der Wirkstoffträger ist sehr unterschiedlich. Sie kann zum Beispiel auf spezifischen Eigenschaften der erkrankten Gewebe und Organe beruhen [36, 37]. So unterscheidet sich zum Beispiel entzündetes von gesundem Gewebe unter anderem durch einen niedrigeren pH-Wert, eine erhöhte Temperatur oder eine erhöhte Gefäßpermeabilität [38]. Diese Eigenschaften kann man sich zum Beispiel beim „Targeting“ mit Temperatur- und pH-sensitiven Nanopartikeln zunutze machen [39, 40].

Vorgegebene Freisetzungsprofile befinden sich gegenwärtig in der Entwicklung. Die meisten thermosensitiven Systeme basieren auf polymerbeschichteten, wirkstoffbeladenen Nanopartikeln oder Nanokapseln, die das Therapeutikum enthalten. Shen et al. entwickelten temperaturempfindliche Polymer-konjugierte Albumin-Nanosphären, die mit einem Poly(N-isopropylacrylamid) kopolymerisiert wurden [41]. Die Wirkstofffreisetzung erfolgt hier über den wachsenden Zwischenraum der Polymerketten an der Außenseite der Nanosphären infolge einer erhöhten Temperatur. Deshalb können die Nanosphären leicht von Trypsin erreicht und hydrolysiert werden. Poly(N-isopropylacrylamid) ist bekannt für seine leichte Konformationsveränderungen im Temperaturbereich um 32°C in wässrigen Lösungen und wird daher oft als Koblockpolymer in thermolabilen Oberflächen verwendet [42]. In Verbindung mit Polymeren, die andere Bedingungen für eine Konformationsänderung aufweisen, können so definierte Freisetzungseigenschaften arrangiert werden. Aufgrund der Multivalenz des umgebenden Polymergerüstes werden sowohl eine Temperatur- als auch pH-Empfindlichkeit der Freisetzungssysteme beobachtet [40, 43]. Allerdings mangelt es den thermosensitiven Polymersystemen bisher noch an scharf begrenzten Konformationszuständen, sodass die Freisetzungsrate ober- und unterhalb der definierten Temperaturschwelle nur geringfügig differiert.

Ein vollständig anderer Weg wird von Stover et al. beschrieben. Sie verwenden Apoptose-auslösende Ceramide als wirksame Agenzien. Hierbei werden Nanopartikel mit bioaktiven Sphingolipid-ähnlichen Second-Messenger-Sequenzen temperaturabhängig inkorporiert [44]. Ceramide durchdringen die Zellmembran gewöhnlicherweise sehr schwer und werden leicht abgebaut. Linear-dendritische Nanopartikel enthalten unter anderem einen thermosensitiven Poly(N-isopropylacrylamid)-Baustein, der oberhalb einer bestimmten Temperatur die Konformation des gesamten Hüllpolymers verändert. Aufgrund der damit erhöhten Hydrophobie passieren die Nanopartikel die Zellmembran leichter, werden im Zellinneren hydrolysiert und setzen das wirksame Ceramid frei.

Bei anderen Systemen, die jedoch noch weiter von einer klinischen Anwendung entfernt sind, werden Wirkstoffe dadurch freigesetzt, dass Licht im sichtbaren Wellenlängenbereich adsorbiert wird und es infolgedessen zu wärmeinduzierten Bindungsbrüchen zwischen Wirkstoff und Partikelbeschichtung kommt. In einer Studie zum Nachweis dieses Wirkungsprinzips wurden Substanzen verwendet, die nur im ungebundenen Zustand fluoreszieren. Diese Modellverbindungen zeigten Fluoreszenz, nachdem die Bindung zum Nanopartikel gelöst wurde [45]. Oberhalb von 60°C teilt eine Retro-Diels-Alder-Ringöffnungsreaktion den Nanopartikelkomplex in einen terminalen Maleiid-Linker und einen Furan-Rest. Die für die Bindungsbrüche erforderliche Hitzeinduktion kann auch durch magnetische Wechselfelder herbeigeführt werden [46]. Diese definierten Bindungsbrüche bieten die Möglichkeit einer abrupten Freisetzung großer Mengen an therapeutisch wirksamen Substanzen bei diskreten Temperaturen. Sie öffnen so ein weites Spektrum für fortschrittliche Wirkstoff-Freisetzungssysteme.

Maßgeschneiderte Therapiesysteme als zukunftsweisendes Konzept in der Nanomedizin

Durch die Kombination verschiedener Wirkstoffe, das heißt durch die Applikation klassischer sowie nicht-klassischer Wirkstoffe (Nukleinsäuren, Antikörper), die Variation der Partikeloberfläche mit Polymeren, die eine definierte Wirkstofffreisetzung erlauben sowie durch die Anbindung von Markern für verschiedene, auch funktionelle Bildgebungstechniken (18F-PET) an die Oberfläche, können multifunktionelle, „theranostische“ Partikel erzeugt werden [46, 47, 48]. Damit sind wieder Konzepte näher gerückt, mit der die Nanotechnologie am Anfang ihrer Entwicklung in Verbindung gebracht wurde. Damals versprach man sich, wie zum Beispiel 1986 in K.E. Drexlers Buch „Engines of Creation-The Coming Era of Nanotechnology“ beschrieben, von dieser neuen Technologie intelligente Sonden und Werkzeuge, die im Inneren des menschlichen Organismus schwerwiegende Krankheiten bekämpfen.

Krebserkrankungen stellen eine große medizinische, gesellschaftliche und ökonomische Herausforderung dar. Das größte Dilemma in der Krebstherapie ist, dass den explodierenden Kosten kaum gesunkene Opferzahlen gegenüberstehen. Im Augenblick ist es noch Konsens, dass die Richtschnur bei einer Krebsbehandlung das medizinisch Notwendige und nicht die Kosten sind. Der Zugang der Patienten zu vielen teuren Therapien wird aber immer restriktiver gehandhabt, das heißt zunehmend werden nicht nur – wie selbstverständlich erforderlich – die medizinische Wirksamkeit einer Therapie, sondern auch deren Kosten evaluiert. Bei steigenden Zahlen an Krebsneuerkrankungen besteht dringender Handlungsbedarf und die Notwendigkeit, neue Behandlungsformen zu entwickeln. Das magnetische Drug Targeting (MDT) und die Hyperthermie sind vielversprechende und innovative Therapieansätze in der Onkologie. Die Vorteile dieser Therapieverfahren liegen in ihrer Zielgenauigkeit und in einer deutlichen Reduktion der zur Behandlung erforderlichen Dosis des Chemotherapeutikums (beim MDT). Dadurch können unerwünschte Nebenwirkungen vermieden und die hohen Kosten für supportive Maßnahmen und Krankenhausaufenthalte reduziert werden.

Unter Berücksichtung dieser Aspekte und der anfangs erwähnten steigenden Zahl an Tumorerkrankungen weist der vorhandene Markt ein sehr großes Potenzial auf. Hier wird die Nanotechnologie beziehungsweise die Nanomedizin gerade im Drug-Delivery-Bereich als eine der erfolgversprechendsten Anwendungen der nächsten 20 Jahre angesehen. Diese Einschätzung findet sich auch in einer Studie der OECD und der Allianz aus dem Jahr 2005 (International Future Programme) [49].

Fazit

In die Nanotechnologie und vor allem in die Nanomedizin wird die große Hoffnung gesetzt, dringende Probleme in der Therapie von Erkrankungen zu lösen beziehungsweise zu verbessern, gerade auch mit Blick auf die weltweit steigende Zahl an Tumorerkrankungen. Die Anwendung nanopartikulärer Drug-Delivery-Systeme eröffnet die Möglichkeit, Wirkstoffe zielgerichtet zu applizieren, was zu einer Erhöhung der therapeutischen Effizienz und zu einer Reduktion von unerwünschten Nebenwirkungen führt. Eisenoxidnanopartikel können hierbei sowohl als Wirkstoffträger als auch als Therapeutikum wirken, wenn sie über externe magnetische Felder navigiert beziehungsweise erhitzt werden (Hyperthermie). Sie erlauben darüber hinaus auch eine Visualisierung mit konventionellen bildgebenden Verfahren (Röntgentomographie, MRT). Vor einer breiten Anwendung an Patienten ist es allerdings erforderlich, kontrollierte Studien zur Verträglichkeit und Effizienz dieser sehr erfolgversprechenden Therapieformen durchzuführen.

Danksagung

Die Autoren danken der Else Kröner-Fresenius-Stiftung und der DFG (AL 552/3-1) für ihre Unterstützung.

Interessenkonflikt

Der korrespondierende Autor gibt an, dass kein Interessenkonflikt besteht.

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