Der Anaesthesist

, Volume 58, Issue 7, pp 708–715

„Target-controlled infusion“

Klinische Relevanz und Besonderheiten im Umgang mit pharmakokinetischen Modellen

Authors

    • Anästhesiologische KlinikUniversitätsklinikum Erlangen, Friedrich-Alexander Universität Erlangen-Nürnberg
  • S. Schraag
    • Department of Perioperative MedicineGolden Jubilee National Hospital
  • S. Kreuer
    • Klinik für Anästhesiologie, Intensivmedizin und Schmerztherapie
  • J. Bruhn
    • Department of AnaesthesiologyRadboud University Nijmegen Medical Centre
  • S. Albrecht
    • Anästhesiologische KlinikUniversitätsklinikum Erlangen, Friedrich-Alexander Universität Erlangen-Nürnberg
Klinische Pharmakologie

DOI: 10.1007/s00101-009-1575-3

Cite this article as:
Ihmsen, H., Schraag, S., Kreuer, S. et al. Anaesthesist (2009) 58: 708. doi:10.1007/s00101-009-1575-3

Zusammenfassung

„Target-controlled infusion“ (TCI) ist seit der kommerziellen Einführung im Jahr 1996 zu einer etablierten Applikationsform intravenöser Anästhetika geworden. Zusätzliche Optionen der modernen TCI-Systeme wie die Wahl zwischen unterschiedlichen Modellen und Applikationsmodi verkomplizieren allerdings den Gebrauch für den wenig erfahrenen Benutzer. Die vorliegende Übersicht beschreibt die Unterschiede der pharmakokinetischen Modelle, der Applikationsmodi und den Einfluss von Kovariaten sowie die Konsequenzen für die Dosierung mit dem Ziel, dem Benutzer von modernen TCI-Systemen die zugrunde liegenden wissenschaftlichen Konzepte und deren Bedeutung für die klinische Praxis zu vermitteln.

Schlüsselwörter

„Target-controlled infusion“PropofolPharmakokinetikIntravenöse Anästhesie

Target-controlled infusion

Clinical relevance and special features when using pharmacokinetic models

Abstract

Since its commercial introduction in 1996, target-controlled infusion (TCI) has become an established technique for administration of intravenous anaesthetics. Modern TCI systems, however, are characterized by an increasing number of additional options and features, such as the choice between different pharmacokinetic models and modes of application, which may confuse the less experienced user. This review describes the differences between pharmacokinetic models, modes of application and the effect of covariates as well as the consequences for dosing. The aim is to explicate for the user of modern TCI systems the underlying scientific concepts and the relevance for clinical practice.

Keywords

Target-controlled infusionPropofolPharmacokineticsIntravenous anaesthesia

„TCI is here to stay“. Mit diesem zuversichtlichen Fazit begann der in dieser Zeitschrift 2008 publizierte Artikel zum Leitthema „Target-controlled infusion“ (TCI), in dem die Grundlagen und Perspektiven der modellbasierten computergesteuerten Applikation beschrieben wurden [28]. Target controlled infusion ist seit der kommerziellen Einführung für das Anästhetikum Propofol (Disoprifusor®) im Jahr 1996 zu einer etablierten Applikationsform intravenöser Anästhetika geworden, allerdings mit einer großen Ausnahme: den USA; dort ist TCI bis heute nicht zugelassen [8]. „TCI: Target controlled infusion, or totally confused infusion?“ war dagegen provokativ ein im gleichen Jahr 2008 publizierter Artikel von Mats Enlund überschrieben, in dem die verwirrende Vielfalt von pharmakokinetischen Modellen für Propofol kritisch thematisiert wurde [9].

„Target-controlled-infusion“-Modelle

Während das Disoprifusor®-System nur die Anwendung von Disoprivan® mit spezifischen Fertigspritzen zuließ, haben sich in den letzten Jahren offene TCI-Systeme durchgesetzt, die die Verwendung von Generika mit handelsüblichen Infusionsspritzen erlauben. Da eine TCI grundsätzlich mit jeder Substanz möglich ist, für die ein pharmakokinetisches Modell vorliegt, wurde die Anwendung von TCI zunehmend auch auf andere Substanzen wie Remifentanil, Sufentanil und Alfentanil ausgedehnt. Außerdem sind die pharmakokinetischen Datenbanken der modernen TCI-Systeme programmierbar, sodass auch alternative pharmakokinetische Modelle berücksichtigt werden können. Insbesondere für Propofol kann der Benutzer bei einigen neueren TCI-Systemen heute zwischen zwei unterschiedlichen Modellen (nach den Erstbeschreibern „Marsh-Modell“ [22] und „Schnider-Modell“ [26] genannt) entscheiden. Dieser zusätzliche Freiheitsgrad scheint jedoch für die Akzeptanz von TCI eher kontraproduktiv, weil der unerfahrene Benutzer die Konsequenzen der Wahl des Modells für die Dosierung nicht überblickt. Auch die zusätzliche Option der „Effect-site“-TCI (ETCI), d. h. der Ansteuerung nicht auf eine Blutplasmakonzentration, sondern auf eine Effektkonzentration, verkompliziert den Gebrauch für den unerfahrenen Benutzer. Im Folgenden sollen daher die Unterschiede der pharmakokinetischen Modelle und die Konsequenzen für die Dosierung dargestellt werden.

Entwicklung pharmakokinetisch-pharmakodynamischer Modelle

Bereits in Phase I der Entwicklung wird die Pharmakokinetik eines neuen Medikaments charakterisiert, üblicherweise nach Bolusgabe und in einer relativ kleinen Population (typischerweise n=10) von jungen, gesunden, männlichen Probanden. Dazu wird die Konzentration der Prüfsubstanz im arteriellen Blut über einen Zeitraum von bis zu 24 h gemessen. Die sog. modellunabhängige Analyse erlaubt die Bestimmung der pharmakokinetischen Kenngrößen Clearance, Verteilungsvolumen und terminale Halbwertszeit ohne explizite Modellannahmen aus den gemessenen Konzentrationen [12]. In der modellabhängigen Analyse wird der Konzentrationsverlauf durch ein spezifisches pharmakokinetisches Modell beschrieben, typischerweise durch ein sog. Kompartimentmodell [12]. Dabei wird der Körper durch ein System von zwei bis drei Kompartimenten beschrieben: mit einem zentralen Kompartiment, in das die Dosierung erfolgt, aus dem die Substanz eliminiert wird und das der Konzentrationsmessung zugänglich ist, sowie ein bis zwei peripheren Kompartimenten, in die die Substanz umverteilt wird. Ein Dreikompartimentmodell mit Elimination aus dem zentralen Kompartiment wird durch sechs Parameter eindeutig definiert. Unter der Annahme einer linearen, zeitunabhängigen Pharmakokinetik erlaubt ein solches Modell einerseits die Vorhersage der zu erwartenden Konzentrationen nach beliebiger Dosierung, andererseits ist es damit möglich, für einen beliebigen gewünschten Konzentrationsverlauf die Dosierung zu berechnen, die diesen Konzentrationsverlauf erzeugt, d. h. eine TCI durchzuführen [30].

Da die Pharmakokinetik initial an einer kleinen, relativ homogenen Population bestimmt wird, ist der Einfluss von Kovariaten wie Gewicht, Alter und Geschlecht der Studienteilnehmer etc. in dieser frühen Phase nur begrenzt analysierbar. Dies geschieht in weiteren Studien an größeren Populationen und evtl. in multizentrischen Ansätzen. Auch diese Untersuchungen erfolgen wegen der besseren Kontrollierbarkeit und, weil Medikamenteninteraktionen dabei ausgeschlossen werden können, häufig zunächst noch an Probanden. Schließlich werden, typischerweise nach Markteinführung der Substanz, weitere Studien z. T. an Subpopulationen durchgeführt, um z. B. den Einfluss einer verminderten Leber- oder Nierenfunktion zu bestimmen. Ebenso kann die Pharmakokinetik in Kindern nur an Patienten und nicht in Probanden sowie in der Regel nur mithilfe venöser Blutentnahmen bestimmt werden. Da ein Hypnotikum wie Propofol oder ein Analgetikum wie Remifentanil üblicherweise in Kombination verabreicht wird, sind schließlich noch Medikamenteninteraktionen zu untersuchen. Auf diese Art und Weise kann das ursprünglich recht einfache pharmakokinetische Modell zu einem komplexen Modell erweitert werden, das die individuelle Pharmakokinetik eines Patienten besser beschreibt. Gleiches gilt auch für ein pharmakodynamisches Modell, das die Konzentrations-Wirkungs-Beziehung z. B. für den hypnotischen Effekt oder die neuromuskuläre Blockade beschreibt. Für TCI ist in erster Linie das pharmakokinetische Modell von Bedeutung. Das pharmakodynamische Modell kommt erst dann ins Spiel, wenn es um die Wahl der Zielkonzentration („target“) geht oder aber, wenn die Zielgröße nicht die Konzentration im Blut, sondern die Konzentration am Wirkort ist („Effektkonzentration“, dementsprechend Effekt-TCI oder ETCI; s. Abschn. „Effect-site target-controlled infusion“).

Unabhängig vom Einfluss möglicher Kovariate ist gerade bei Kompartimentmodellen zu beachten, dass diese eine Simplifizierung darstellen und den Konzentrationsverlauf unmittelbar nach Bolusgabe nur näherungsweise beschreiben, da eine instantane Verteilung im zentralen Kompartiment angenommen wird. Daher wird insbesondere das zentrale Verteilungsvolumen mit einfachen Kompartimentmodellen schlecht geschätzt [7]. Weiterhin ist die zeitliche Auflösung der Blutprobenentnahmen in den ersten Minuten nach Bolusgabe von entscheidender Bedeutung für die Bestimmung des zentralen Verteilungsvolumens. Gerade wegen der tatsächlich nichtinstantanen Durchmischung führen sehr frühe Konzentrationsmessungen (<1 min nach Bolusgabe) zu Fehlschätzungen des zentralen Verteilungsvolumens [6]. Schließlich sollte das pharmakokinetische Modell, wenn möglich, aus arteriellen Konzentrationen bestimmt werden [5], weil die venösen den arteriellen mit einer gewissen Verzögerung („lag time“) folgen. Dies ist auch für die korrekte Bestimmung des pharmakodynamischen Modells, insbesondere der Zeitkonstante ke0, die die Hysterese oder die „Anschlagszeit“ beschreibt, bedeutsam [34].

Rezirkulationsmodelle, für die Konzentrationsmessungen mit sehr feiner Zeitauflösung (5–10 s) in der Initialphase nötig sind, beschreiben zwar grundsätzlich den initialen Konzentrationsverlauf besser [14, 19]. Trotzdem beruhen TCI-Systeme aber bisher auf den einfachen Dreikompartimentmodellen, weil diese einfacher zu implementieren sind und Konzentrationsabweichungen in der Initialphase hingenommen werden. Eine mögliche Verbesserung der TCI mit einem Dreikompartimentmodell könnte darin bestehen, für das zentrale Verteilungsvolumen den Schätzwert zu verwenden, der mit einem Rezirkulationsmodell gewonnen wurde [3].

Unterschiede der TCI-Modelle und ihre klinische Bedeutung

Als TCI eingeführt wurde, war die einzige patientenbezogene Variable das Volumen des zentralen Kompartiments, das als linear proportional zum Körpergewicht angenommen wurde [22]. Jedoch ist das Körpergewicht allein selten eine statistisch signifikante Kovariable einer erwachsenen Patientenpopulation; dagegen wurden für die Kovariablen Alter, „lean body mass“ (LBM) und Geschlecht signifikante Einflüsse auf das pharmakokinetische Modell beschrieben [21, 23, 26]. Auf dieser Basis sind in den letzten 10 Jahren verschiedene pharmakokinetische und pharmakodynamische Modelle für Propofol, teilweise als Modifikationen bereits vorhandener Modelle, publiziert worden.

Ein populationspharmakokinetisches Modell für Propofol integrierte Daten aus unterschiedlichen Studien in einer Population, die sowohl Kinder als auch Ältere umfasste [29]. In diesem Modell sind die Verteilungsvolumina V1 und V2 sowie die Eliminations- und Umverteilungs-Clearances vom Körpergewicht und z. T. vom Alter abhängig. Allerdings ist der Einfluss des Körpergewichts in diesem Modell nicht linear, sondern als Potenzfunktion mit einem Exponenten <1 modelliert. Dies erlaubt es, Kinder und Erwachsene mit einem Parametersatz zu erfassen. Eine Modifikation des Marsh-Modells mit einem Effekt von Alter und Geschlecht auf die Clearance wurde von White 2008 veröffentlicht [35]. Ein pharmakokinetisches Modell für Kinder wurde von Kataria et al. veröffentlicht [18], und speziell für Propofol-TCI in Kindern wurde das System „Paedfusor“ entwickelt [1].

Eine wesentliche Neuerung für die TCI von Propofol brachte das Modell von Schnider [26, 27], bei dem Geschlecht, Alter, Körpergewicht, Körpergröße und LBM der Probanden als Kovariate berücksichtigt werden und das auch ein Modell für die Effektkonzentration umfasst, sodass damit auch eine ETCI möglich ist. Da der Effekt der Kovariablen im Schnider-Modell vergleichsweise komplex und das Zusammenwirken der verschiedenen Abhängigkeiten schwer überschaubar ist, sind Simulationen für typische Patienten hilfreich. Die Infusionsraten für eine TCI mit Zielkonzentration 3 µg/ml für einen normalgewichtigen Erwachsenen, einen Adipösen und einen Älteren, jeweils für das Modell nach Marsh und das Modell nach Schnider, ist in Abb. 1 gezeigt. In Tab. 1 sind die zugehörigen pharmakokinetischen Parameter aufgeführt. Dabei fällt Folgendes auf:

https://static-content.springer.com/image/art%3A10.1007%2Fs00101-009-1575-3/MediaObjects/101_2009_1575_Fig1_HTML.gif
Abb. 1

Infusionsraten für eine Propofol-TCI mit einem Zielspiegel von 3 µg/ml für einen normalgewichtigen (oben), einen älteren (Mitte) und einen adipösen (unten) Erwachsenen. Links Infusionsraten in den ersten 5 min; rechts Infusionsraten von der ersten bis zur 180. min. Die Berechnung erfolgte mit dem Modell von Marsh (schwarz) und dem Modell von Schnider (grau). Angegeben sind ferner die initiale Bolusdosis und der Gesamtverbrauch über 3 h

Tab. 1

Pharmakokinetische Daten von Propofol nach dem Modell von Marsh bzw. Schnider für drei typische Patienten

Normalgewichtiger Patient

Adipöser Patient

Älterer Patient

Alter (Jahre)

Gewicht (kg)

Größe (cm)

30

70

175

30

120

175

80

70

175

V1 (l)

Marsh

Schnider

16,0

4,3

27,4

4,3

16,0

4,3

CL (l/min)

Marsh

Schnider

1,90

1,69

3,26

2,93

1,90

1,69

T1/2α (min)

Marsh

Schnider

2,32

0,66

2,32

0,52

2,32

0,91

T1/2β (min)

Marsh

Schnider

23,0

18,4

23,0

15,8

23,0

11,5

T1/2γ (min)

Marsh

Schnider

289

300

289

256

289

297

Bolus (mg)

Marsh

Schnider

48

13

82

13

48

13

Erhaltungsrate (mg/min)

Marsh

Schnider

5,7

5,1

9,8

8,8

5,7

5,1

CL Clearance, T1/2α initiale Halbwertszeit, T1/2β intermediäre Halbwertszeit, T1/2γ terminale Halbwertszeit, V1 zentrales Verteilungsvolumen.

Bolus: Initialdosis für eine Zielkonzentration von 3 µg/ml.

Erhaltungsrate: Infusionsrate im „steady state“ für eine Zielkonzentration von 3 µg/ml.

Der größte Unterschied zwischen den beiden Modellen betrifft die initiale Dosierung. Im Schnider-Modell beträgt das zentrale Verteilungsvolumen konstant 4,3 l, im Marsh-Modell dagegen ist es proportional zum Körpergewicht. Daher ist die initiale Bolusdosis für eine Zielkonzentration von 3 µg/ml im Schnider-Modell immer 13 mg, im Marsh-Modell dagegen deutlich höher, von 48 mg für einen Normalgewichtigen bis zu 82 mg für einen Adipösen. Das Alter des Patienten hat in keinem der beiden Modelle einen Effekt auf die Initialdosis.

Die Erhaltungsinfusionsraten und der Gesamtverbrauch über 3 h unterscheiden sich dagegen für den Normalgewichtigen und den Älteren nur geringfügig; der Unterschied zwischen beiden Modellen ist nur für den Adipösen nennenswert.

Wegen der linearen Körpergewichtsabhängigkeit der Initialdosis im Marsh-Modell wäre zu erwarten, dass es bei einer TCI mit diesem Modell bei adipösen Patienten zu Überdosierungen kommen kann. Von Servin et al. [31] wurde daher vorgeschlagen, bei Benutzung dieses Modells statt des Körpergewichts ein modifiziertes Gewicht („corrected body weight“, CBW) zu verwenden: CBW=IBW+0,4×(BW−IBW), dabei bezeichnet BW das Körpergewicht in kg und IBW das Idealgewicht, berechnet als IBW=22×HT2, wobei die Körpergröße HT in Meter anzugeben ist [20]. Für einen Patienten mit einem Körpergewicht von 120 kg und einer Körpergröße von 175 cm ergeben sich IBW=67 kg und CBW=88 kg. Allerdings fanden Albertin et al. [2], dass die gemessenen Propofolkonzentrationen in adipösen Patienten bei einer TCI mit dem Marsh-Modell und dem CBW als Gewichtsparameter niedriger waren als angezielt. Diese Autoren schlussfolgerten daher, auch bei adipösen Patienten für eine TCI mit dem Marsh-Modell das tatsächliche Körpergewicht zu benutzen.

Bei Modellen, die die LBM als Kovariate berücksichtigen, ist zu beachten, dass die dabei verwendete empirische Formel von James [16]: LBM=1,1×BW−128×(BW/HT)2 für Männer und LBM=1,07×BW−148×(BW/HT)2 für Frauen (mit Körpergewicht BW in kg und Körpergröße HT in cm) bei stark adipösen Patienten zu unplausiblen Ergebnissen führt. Da Körpergewicht und Körpergröße quadratisch eingehen, nimmt die LBM bei sehr großem Körpergewicht mit zunehmendem BW wieder ab und kann theoretisch auch null oder sogar negativ werden (Abb. 2). Der Scheitelpunkt liegt bei einem BMI von 36,1 kg/m2 für Frauen und 42,9 kg/m2 für Männer. Daher wurden inzwischen alternative Formeln zur Berechnung der LBM vorgeschlagen [17]. In den kommerziell verfügbaren TCI-Systemen wird allerdings bisher die James-Formel benutzt, sodass bei sehr stark adipösen Patienten Vorsicht geboten ist. Die Hersteller der TCI-Systeme haben daher z. T. Einschränkungen eingeführt, die z. B. die Anwendung des Schnider-Modells für Propofol oder des Minto-Modells für Remifentanil bei stark adipösen Patienten nicht zulassen.

https://static-content.springer.com/image/art%3A10.1007%2Fs00101-009-1575-3/MediaObjects/101_2009_1575_Fig2_HTML.gif
Abb. 2

„Lean Body Mass“ (LBM) nach der Formel von James als Funktion des „Body Mass Index“ (BMI) bei einer Körpergröße von 170 cm. Der Scheitelpunkt liegt unabhängig von der Körpergröße bei 42,9 kg/m2 für Männer und 36,2 kg/m2 für Frauen

Grundsätzlich wäre zu erwarten, dass das Schnider-Modell wegen der Berücksichtigung der Kovariablen im individuellen Patienten eine bessere Prädiktivität erzielen sollte. Allerdings fehlen bisher umfangreichere prospektive Studien. Eine neue Untersuchung zur Prädiktivität von 4 Modellen [13] ergab für das Schnider-Modell zwar eine gute globale Prädiktivität [mittlerer relativer Vorhersagefehler („median prediction error“, MDPE)=−0,1%], allerdings mit einer deutlichen Überschätzung der Konzentration in der Initialphase der Infusion (MDPE=−36%) und einer Unterschätzung nach Infusionsstopp (MDPE=15%). In der Erhaltungsphase der Infusion waren der Vorhersagefehler für alle untersuchten Modelle ähnlich ca. 10%. Der Fehler des Schnider-Modells in der Initialphase deutet daraufhin, dass das zentrale Verteilungsvolumen mit 4,3 l möglicherweise zu klein geschätzt ist. Da sich die Clearance in den verschiedenen Modellen nur geringfügig unterscheidet, ist der ähnliche Vorhersagefehler in der Erhaltungsphase nicht überraschend. Einschränkend muss allerdings gesagt werden, dass auch diese Untersuchung nur an einem kleinen relativ homogenen Kollektiv durchgeführt wurde (n=9, Alter: 24 bis 56 Jahre, BMI: 19–29 kg/m2). Eine endgültige vergleichende Bewertung der Modelle steht daher immer noch aus. Allerdings ist das Marsh-Modell das bisher am besten prospektiv evaluierte Modell mit klinisch akzeptablen Vorhersagefehlern.

„Effect-site target-controlled infusion“ (ETCI)

Für eine TCI mit der Effektkonzentration als Zielgröße benötigt man neben dem pharmakokinetischen Modell zusätzlich ein Modell für den Zusammenhang zwischen Blutplasmakonzentration und Effektkonzentration. Dies geschieht üblicherweise durch Einführung eines zusätzlichen Effektkompartiments, das mit dem zentralen Kompartiment gekoppelt ist. Der Massentransfer zwischen zentralem und Effektkompartiment wird durch eine zusätzliche Transferkonstante ke0 quantifiziert [15]. Dieser pharmakodynamische Parameter ke0 wird in pharmakokinetisch-dynamischen Studien aus der zeitlichen Verzögerung (Hysterese) zwischen Blutkonzentration und Effekt bestimmt. Der Parameter ke0 ist daher nur in Kombination mit dem zugehörigen pharmakokinetischen Modell valide. Außerdem ist besonders beim hypnotischen Effekt zu beachten, dass die Wahl des Effektparameters [z. B. EEG-Parameter wie spektrale Eckfrequenz oder Bispektralindex (BIS®)] den Schätzwert von ke0 beeinflusst.

Will man eine ETCI mit dem etablierten Modell von Marsh durchführen, ergibt sich die Schwierigkeit, dass in der zugrunde liegenden Studie von Gepts et al. [10] keine pharmakodynamischen Größen gemessen wurden, sodass man auf ke0-Schätzwerte aus anderen Studien zurückgreifen muss. Für das Schnider-Modell hingegen liegt ein integriertes pharmakokinetisch-dynamisches Modell vor [26, 27].

Um bestehende pharmakokinetische Modelle konsistent zu Modellen mit Effektkompartiment zu erweitern, wurde von Minto et al. [24] vorgeschlagen, die Zeit Tpeak bis zum Erreichen des Maximaleffekts nach Bolusgabe als Kriterium für die Güte des pharmakokinetisch-dynamischen Modells heranzuziehen. Dabei wird für ein vorgegebenes pharmakokinetisches Modell der Parameter ke0 mittels numerischer Approximation so bestimmt, dass die resultierende Zeit Tpeak mit der in einer pharmakodynamischen Studie tatsächlich beobachteten Zeit Tpeak übereinstimmt. Auf diese Weise wurde für Propofol aus dem Wert Tpeak=1,6 min [27] der Parameter ke0 wie folgt bestimmt: ke0=1,21/min in Kombination mit dem Modell nach Marsh et al. und ke0=0,456/min in Kombination mit dem Modell nach Schnider.

Für die technische Realisierung der ETCI wurden von den Herstellern zwei unterschiedliche Wege eingeschlagen, um das pharmakokinetisch-dynamische Modell zu parametrisieren:
  1. 1.

    pharmakokinetisches Modell (Marsh oder Schnider) + ke0 oder

     
  2. 2.

    pharmakokinetisches Modell (Marsh oder Schnider) + Tpeak.

     

Da für die Berechnung der Infusionsrate einer ETCI der Parameter ke0 benötigt wird, muss im Fall von Parametrisierung (2) aus dem kinetischen Modell und der angenommenen Zeit Tpeak der Parameter ke0 bestimmt werden. Im Marsh-Modell ist nur das zentrale Verteilungsvolumen körpergewichtsabhängig, nicht aber die Halbwertszeiten, sodass das Maximum der Effektkonzentration auch bei unterschiedlichem Körpergewicht immer zur selben Zeit erreicht wird. Für dieses Modell ist daher die Äquivalenzrelation (ke0=1,21/min entspricht Tpeak=1,6 min) unabhängig vom Körpergewicht.

Im Schnider-Modell sind hingegen das periphere Verteilungsvolumen V2, die metabolische Clearance CL1 und die Umverteilungs-Clearance Cl2 abhängig von Körpergewicht, Alter, Größe und Geschlecht der Patienten, infolgedessen auch die Halbwertszeiten und damit auch Tpeak. Somit ist mit Parametrisierung (2) bei Verwendung des Schnider-Modells bei gleichem Tpeak die Größe ke0 von diesen Patientendaten abhängig. Schnider gibt in seiner Arbeit als mittlere Werte einerseits ke0=0,46/min und andererseits Tpeak=1,6 min an [27]. Für einen „Normalpatienten“ (50 Jahre, 70 kg, 170 cm, BMI 24 kg/m2) ist diese Äquivalenz gegeben. Für einen adipösen Patienten (50 Jahre, 120 kg, 170 cm, BMI 41 kg/m2) hingegen resultiert aus ke0=0,46/min ein Tpeak von 1,3 min; umgekehrt ist für diesen adipösen Patienten Tpeak=1,6 min äquivalent zu ke0=0,28/min (Abb. 3). Da aber bei einer ETCI die Anfangsdosierung maßgeblich von ke0 beeinflusst wird, ist die Initialdosis beim adipösen Patienten mit Parametrisierung (2) höher als mit Parametrisierung (1) (Abb. 4). Mit Parametrisierung (1) hingegen ist die Dosierung zwar auch von den Kovariaten abhängig, weil die pharmakokinetischen Parameter sich mit den Kovariaten ändern, für die initiale Dosierung ist dieser Effekt aber geringer, weil das zentrale Verteilungsvolumen im Schnider-Modell eine Konstante ist.

https://static-content.springer.com/image/art%3A10.1007%2Fs00101-009-1575-3/MediaObjects/101_2009_1575_Fig3_HTML.gif
Abb. 3

Verlauf der Effektkonzentration nach einem Bolus von 100 mg Propofol für einen adipösen Erwachsenen (50 Jahre, 120 kg, 170 cm, BMI 41,5 kg/m2) nach dem Modell von Schnider. Unter der Annahme, dass ke0=0,45/min, ergibt sich der Zeitpunkt des Maximums zu Tpeak=1,3 min (graue Kurve). Unter der Annahme, dass Tpeak=1,6 min, ergibt sich ein ke0 von 0,28/min (schwarze Kurve)

https://static-content.springer.com/image/art%3A10.1007%2Fs00101-009-1575-3/MediaObjects/101_2009_1575_Fig4_HTML.gif
Abb. 4

Infusionsrate für eine Propofol-Effekt-TCI mit einer Zielkonzentration von 4 µg/ml für einen adipösen Erwachsenen (50 Jahre, 120 kg, 170 cm, BMI 41,5 kg/m2) nach dem Modell von Schnider. Für ke0=0,45/min beträgt die Einleitungsdosis in der ersten Minute 83 mg (graue Kurve). Für Tpeak=1,6 min (entspricht ke0=0,28/min), beträgt die Einleitungsdosis in der ersten Minute 116 mg (schwarze Kurve)

Eine weitere Komplikation bei der Bestimmung von ke0 wurde von Struys et al. [32] beschrieben. Sie fanden, dass in pharmakokinetisch-dynamischen Studien der Schätzwert von ke0 von der Dosierungsgeschwindigkeit (Bolus oder Kurzinfusion mit Infusionsraten von 50–150 mg/kgKG/h) abhängt. Die bereits erwähnte Unzulänglichkeit traditioneller Kompartimentmodelle bei der Beschreibung der initialen Konzentration nach einer Bolusgabe führt demnach zu einem kompensatorischen Schätzfehler von ke0. Die Autoren schlagen vor, für das Schnider-Modell ein ke0=0,32/min zu benutzen, wenn die maximale Infusionsgeschwindigkeit 300–900 ml/h beträgt (dies ist bei den meisten kommerziellen TCI-Systemen der Fall), hingegen bei sehr hohen, bolusähnlichen Infusionsraten (6000 ml/h) ke0=0,57/min zu wählen. Für die Kombination mit anderen Modellen (wie z. B. dem Marsh-Modell) schlagen sie vor, ke0 so zu wählen, dass Tpeak=1,8 min für „langsame“ und Tpeak=1,5 min für „schnelle“ Induktionen.

Studien zur ETCI mit verschiedenen Modellen kommen zu unterschiedlichen Ergebnissen. Struys et al. [32, 33] fanden, dass die Parametrisierung (2) (Tpeak=1,6 min) sowohl mit dem Marsh-Modell als auch mit dem Schnider-Modell den Verlauf des hypnotischen Effekts von Propofol, gemessen mit dem BIS, adäquat beschreibt. Barakat et al. [4] stellten hingegen fest, dass bei einer ETCI mit dem Schnider-Modell und mit Tpeak=1,6 min der tatsächliche Sedierungseffekt, gemessen mit dem Sedierungsscore „Observer’s Assessment of Alertness/Sedation“ (OAA/S) und dem BIS, nur unzureichend beschrieben wurde. Der Sedierungseffekt setzte deutlich langsamer ein, als vom Modell vorhergesagt, und folgte eher dem Verlauf, wie er von dem Marsh-Modell mit ke0=0,26/min vorhergesagt wurde. Benutzt man das Marsh-Modell mit ke0=0,26/min (entsprechend Tpeak=4,5 min) für eine ETCI, ist zu beachten, dass dabei eine große Initialdosis mit der Gefahr entsprechender hämodynamischer Nebenwirkungen appliziert wird. Mit dem alternativen Wert von ke0=1,21/min (entsprechend Tpeak=1,6 min) ist die Initialdosis erheblich niedriger (Abb. 5).

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Abb. 5

Infusionsrate für eine Propofol-Effekt-TCI mit einer Zielkonzentration von 4 µg/ml für einen normalgewichtigen Erwachsenen (70 kg) nach dem Modell von Marsh. Für ke0=0,26/min beträgt die Einleitungsdosis in der ersten Minute 176 mg (graue Kurve), für ke0=1,21/min beträgt die Einleitungsdosis in der ersten Minute 100 mg (schwarze Kurve)

Andere Substanzen als Propofol

Auch nach Einführung von offenen TCI-Systemen war die Anwendung von TCI zunächst auf Propofol beschränkt. In den letzten Jahren wurden auch pharmakokinetische Modelle für Remifentanil, Sufentanil und Alfentanil in die TCI-Systeme integriert. Im Gegensatz zu Propofol gibt es bei diesen Analgetika kaum Diskussionen über das „richtige“ Modell. Für Remifentanil ist das Modell von Minto et al. [23], das auch Kovariablen wie Gewicht, Größe, Alter und Geschlecht der Patienten berücksichtigt, allgemein akzeptiert. Das Gleiche gilt für das schon ältere Modell von Maitre et al. [21] für Alfentanil und für das Modell von Gepts et al. [11] für Sufentanil, das allerdings keine Kovariablen (auch nicht das Patientengewicht) berücksichtigt. Auch eine ETCI ist mit diesen Substanzen möglich. Während für Remifentanil und Alfentanil der Unterschied in der Dosierung zwischen TCI und ETCI wegen der schnellen Äquilibrierung von Plasma- und Effektkonzentration vergleichsweise gering ist, ist eine ETCI für Sufentanil wegen der ausgeprägten Hysterese (ke0=0,176/min, Tpeak=5,6 min) durchaus sinnvoll, um einen schnellen Eintritt der Wirkung zu gewährleisten. Allerdings ist für Alfentanil und Sufentanil die lange kontext-sensitive Halbwertszeit zu berücksichtigen (Abb. 6), d. h. die Zielkonzentration sollte gegen Ende der Narkose reduziert werden.

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Abb. 6

Zeit für die Abnahme der Effektkonzentration um 50% (kontext-sensitive Halbwertszeit) nach Ende einer kontinuierlichen Infusion von Remifentanil, Alfentanil und Sufentanil als Funktion der Infusionsdauer

Grundsätzlich kann man sagen, dass eine TCI im Vergleich mit einer manuellen Dosierung umso sinnvoller ist, je länger es dauert, bis die Plasmakonzentration bei konstanter Infusionsrate den „steady state“ erreicht hat. Während das initiale Auffüllen des zentralen Kompartiments und die Aufrechterhaltung der Konzentration auch mithilfe der manuellen Dosierung erreicht werden können, benötigt man für die intermediäre TCI-Phase, während deren die Infusionsrate sich exponentiell der Erhaltungsinfusion nähert, eine computergesteuerte Infusion. Die TCI-Infusionsrate im Verhältnis zur Erhaltungsrate für Remifentanil, Alfentanil und Sufentanil ist in Abb. 7 dargestellt. Diese intermediäre Phase ist für Remifentanil sehr kurz, hingegen für Sufentanil vergleichsweise lang. Daher wäre eine TCI für Sufentanil grundsätzlich sinnvoller als für Remifentanil. Allerdings zeigt eine neuere Studie zur Sedierung mit Remifentanil in Kombination mit einer Propofol-TCI auch für Remifentanil einen Vorteil der TCI gegenüber der manuellen Dosierung [25]. Bei Applikation von Remifentanil als TCI kam es zu weniger Nebenwirkungen (Apnoe und Atemdepression) und einer Reduktion des Propofolverbrauchs. Ein Grund für die besseren Ergebnisse mit der Remifentanil-TCI könnte darin liegen, dass das verwendete Modell von Minto et al. eine bessere Anpassung der Dosierung an den individuellen Patienten ermöglicht, während die manuelle Dosierung lediglich das Körpergewicht berücksichtigte (Dosierung in µg/kgKG/min).

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Abb. 7

Infusionsrate während einer TCI von Remifentanil, Alfentanil und Sufentanil im Verhältnis zur Erhaltungsrate

Ausblick: Open TCI

Wie bereits am Beitragsanfang erwähnt, hat die Vielfalt der pharmakokinetischen Modelle für Propofol bei vielen Anwendern von TCI zur Verunsicherung oder sogar zu grundsätzlicher Skepsis gegenüber TCI geführt. Um zu allgemein akzeptierten pharmakokinetisch-dynamischen Modellen zu kommen, wurde auf dem Anästhesie-Weltkongress 2008 das „Open-TCI“-Projekt initiiert, bei dem, für jedermann frei zugänglich, Daten (d. h. Dosierungen mit den zugehörigen Konzentrations- und Effektmesswerten) gesammelt und analysiert werden sollen. Dieses Projekt befindet sich zurzeit noch in der Phase der Datensammlung und -auswertung.

Fazit für die Praxis

Die pharmakokinetischen Modelle für die TCI wurden in den letzten Jahren verfeinert, um den Einfluss von Kovariaten zu berücksichtigen und die Pharmakokinetik des individuellen Patienten besser zu erfassen. Wegen des Mangels an größeren prospektiven Vergleichsstudien fehlt allerdings für Propofol bisher ein allgemein akzeptiertes Modell. Die Unterschiede, die sich für die Dosierung nach den vorliegenden Modellen ergeben, sind beim „Normalpatienten“ vermutlich vernachlässigbar, bei älteren und besonders bei adipösen Patienten jedoch relevant, ohne dass die Superiorität eines Modells bisher eindeutig nachgewiesen ist. Eine Effekt-TCI sollte wegen der möglichen initialen Überdosierungen (insbesondere für Propofol mit dem Marsh-Modell) nur vorsichtig eingesetzt werden. Um die Akzeptanz von TCI zu erhöhen, wäre die Einführung eines allgemein akzeptierten Modells für Propofol geboten.

Weiterführende Literatur

Monographien

  • Vuyk J, Schraag S (eds) (2003) Advances in modelling and clinical applications of intravenous anaesthesia. Advances in experimental medicine and biology. Kluwer, New York

  • Absalom S, Struys M (2005) Overview of target controlled infusions and total intravenous anaesthesia. Academia Press, Gent

Pharmakokinetisch-pharmakodynamische „tools“

  • PkPdTools von Minto C, Schnider T: http://www.pkpdtools.com/index.php

  • TivaTrainer von Engbers F: http://eurosiva.org/TivaTrainer/instructions_for_downloading.htm

Fachgesellschaften

  • International Society of Anesthetic Pharmacology (ISAP; http://isaponline.org/isap/default.asp)

  • European Society of Intravenous Anaesthesia (EuroSIVA; http://www.eurosiva.org)

  • World Society of Intravenous Anaesthesia (WorldSIVA; http://www.worldsiva.org/)

Open TCI Project

  • http://opentci.com/doku.php

Interessenkonflikt

Alle Autoren sind Mitglied eines von Fresenius-Kabi Deutschland GmbH unterstützten „Target-Controlled Infusion Expert Board“. Dieses Projekt wurde durch ein Grant der Fresenius-Kabi unterstützt.

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© Springer Medizin Verlag 2009