Der Anaesthesist

, 58:66

Sugammadex

Neues pharmakologisches Konzept zur Antagonisierung von Rocuronium und Vecuronium

Authors

    • Abteilung für Anästhesie und IntensivmedizinKrankenhaus Dornbirn
  • L.H. Booij
    • Abteilung für AnästhesiologieRadbound Universität Nijmegen
  • T. Fuchs-Buder
    • Département d’Anesthésie-RéanimationUniversitätsklinik Nancy/Brabois
Klinische Pharmakologie

DOI: 10.1007/s00101-008-1455-2

Cite this article as:
Sparr, H., Booij, L. & Fuchs-Buder, T. Anaesthesist (2009) 58: 66. doi:10.1007/s00101-008-1455-2
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Zusammenfassung

Bisher standen lediglich Acetylcholinesterasehemmer wie z. B. Neostigmin zur Antagonisierung neuromuskulärer Restblockaden zur Verfügung. Mit dem modifizierten γ-Zyklodextrin Sugammadex gibt es zumindest für aminosteroidale Muskelrelaxanzien zukünftig eine Alternative. Es handelt sich bei dieser Substanz um eine ringförmige Zuckerverbindung, die eine stabile Einschlussverbindung mit aminosteroidalen Muskelrelaxanzien, insbesondere Rocuronium und Vecuronium, bildet. Dieser Wirkmechanismus unterscheidet sich somit grundsätzlich von dem der Acetylcholinesterasehemmer. Die nachfolgende Übersichtsarbeit fasst die bisherigen Untersuchungen im Rahmen des Zulassungsverfahrens zusammen. Insbesondere wird auf die Wirksamkeit, Nebenwirkungen und neue anästhesiologische Konzepte, die durch Sugammadex möglich sind, eingegangen.

Schlüsselwörter

Neuromuskuläre RestblockadeAntagonisierungWirksamkeitNebenwirkungenAnästhesiologische Konzepte

Sugammadex

New pharmacological concept for antagonizing rocuronium and vecuronium

Abstract

Up to now only acetylcholine esterase inhibitors, such as neostigmine, were available as antagonists of residual neuromuscular blocks. Sugammadex is a modified γ-cyclodextrin that binds rocuronium and chemically similar aminosteroidal muscle relaxants, such as vecuronium. The underlying mechanism of action is new and differs completely from that of acetylcholine esterase inhibitors. This review summarizes data published so far within the framework of the licensing procedure about the efficacy, safety and side-effects of sugammadex and presents potential new anesthesiological concepts using this compound.

Keywords

Residual neuromuscular blockAntagonizationEffectivitySide-effectsAnesthesiological concepts

Ein idealer Antagonist von nichtdepolarisierenden Muskelrelaxanzien sollte einen neuromuskulären Block jederzeit, rasch und zuverlässig aufheben (reversieren) und dies möglichst ohne die für Cholinesterasehemmer (z. B. Neostigmin) typischen muskarinartigen Nebenwirkungen [59]. Vor 5 Jahren wurde das modifizierte γ-Zyklodextrin Sugammadex (Org 25969) erstmals in dieser Zeitschrift als „neues Konzept zur Antagonisierung von Muskelrelaxanzien“ vorgestellt [58]. Sugammadex scheint diesen Anforderungen zu entsprechen, seine Wirksamkeit ist allerdings auf einige aminosteroidale Muskelrelaxanzien beschränkt.

Zulassung

Eine Medline- (PubMed-)Recherche mit den Suchbegriffen „sugammadex or Org 25969“ erbrachte Mitte August dieses Jahres 56 Publikationen. Davon waren jedoch nur 13 randomisierte, kontrollierte klinische Studien. In allen englischsprachigen Top-Zeitschriften des Fachgebietes Anästhesiologie sind Leitartikel zu Sugammadex erschienen. Mit vielleicht einer Ausnahme [19] kamen sie allesamt zu einer beinahe enthusiastischen Einschätzung dieses neuen Pharmakons; dies kommt auch in der Wahl der Titel – „revolutionary approach“ [35], „milestone“ [45] und „opportunity to change the practice of anesthesiology“ [43] – zum Ausdruck.

Enthusiastische Einschätzung dieses neuen Pharmakons

Ende Juli 2008 hat die Europäische Kommission Sugammadex (Bridion®) die Zulassung erteilt. Die US-Gesundheitsbörde Food and Drug Administration (FDA) hingegen hat den Antrag auf Zulassung von Sugammadex Anfang August 2008 (vorerst) wegen möglicher allergischer Reaktionen zurückgewiesen, obwohl das „Advisory Committee on Anesthetics and Life“ der FDA noch im März 2008 einstimmig eine Zulassung empfohlen hatte. Das Zulassungsverfahren in Japan ist noch nicht abgeschlossen.

Ziel dieser Übersichtsarbeit ist es, die wichtigsten Ergebnisse der im Rahmen des Zulassungsverfahrens veröffentlichten Studien über Sugammadex zusammenzufassen. Darüber hinaus wird versucht, mögliche Änderungen der klinischen Praxis, die sich aus der Verfügbarkeit von Sugammadex ergeben könnten, aufzuzeigen. Dem Themenkomplex „Restrelaxierung, neuromuskuläres Monitoring und Reversierung“ kommt dabei naturgemäß eine besondere Bedeutung zu.

Pharmakodynamik

Wirksamkeit

Dosis-Wirkungs-Beziehung

Die Wirksamkeit von Sugammadex ist eindeutig dosisabhängig (beispielhaft dargestellt in Abb. 1). Die Dosis-Wirkungs-Beziehung wurde für drei, klinisch relevante Situationen untersucht (Abb. 1, Tab. 1, Tab. 2, Tab. 3):
  • Ad-hoc-Reversierung („immediate oder early reversal“) von Rocuronium (0,6; 1,0 oder 1,2 mg/kgKG) 3 bzw. 5 min nach dem Rocuroniumbolus,

  • Reversierung eines tiefen neuromuskulären Blocks bei einem „post-tetanic count“ (PTC) von 1–2 oder 15 min nach dem Relaxansbolus und

  • routinemäßige Reversierung bei Rückkehr von 2 Reizantworten auf eine „Train-of-four“- (TOF-)Stimulation.

https://static-content.springer.com/image/art%3A10.1007%2Fs00101-008-1455-2/MediaObjects/101_2008_1455_Fig1_HTML.gif
Abb. 1

Errechnete Dosis-Wirkungs-Beziehung (mit 95%-Konfidenzinterfall) von Sugammadex, das 3 min nach Gabe von 0,6 mg/kgKG Rocuronium verabreicht worden ist. Y-Achse Zeit [min] bis zur Erholung der Train-of-four ratio (TOF) auf 0,9; die tatsächlich gemessen Werte sind als offene Kreissymbole dargestellt. X-Achse Sugammadexdosis (mg/kgKG; mod. nach [59])

Tab. 1

Unmittelbare Antagonisierung von Rocuronium (0,6–1,2 mg/kgKG), Zeitintervall [min] zwischen der Gabe von Sugammadex bzw. Placebo und der Erholung der Train-of-four-Ratio auf 0,9

Rocuronium [mg/kgKG]

Zeitpunkt der Gabe von Sugammadex oder Placebo [min]

Placebo

Sugammadexdosisgruppen [mg/kgKG]

Gesamtzahl der Patienten

Literatur

MW

SD

1

2

4

6

8

12

16

MW

SD

MW

SD

MW

SD

MW

SD

MW

SD

MW

SD

MW

SD

0,6

3

52,1

8,8

22,7

11,6

4,9

1,3

6,3

9,0

1,9

0,6

1,8

0,9

33

[59]

0,6

5

51,7

13,1

27,4

6,4

8,9

7,8

2,3

0,7

2,1

0,9

1,5

0,6

33

[59]

1,0

3

108,4

31,2

44,7

22,2

6,9

2,9

2,4

1,2

2,4

2,1

1,8

1,1

59

[53]

1,2

3

123,0

28,5

65,7

24,6

13,8

7,6

3,2

1,0

2,1

0,9

1,3

0,4

55

[53]

1,2

5

122,1

18,1

56,5

5,4

15,8

17,8

2,8

0,6

1,4

0,3

1,9

2,2

43

[6]

MW Mittelwert, SD Standardabweichung.

Tab. 2

Antagonisierung eines tiefen, durch Rocuronium oder Vecuronium induzierten neuromuskulären Blocks und Zeitintervall [min] zwischen der Gabe von Sugammadex oder Placebo und der Erholung der Train-of-four-Ratio auf 0,9

Muskelrelaxans [mg/kgKG]

Zeitpunkt der Gabe von Sugamadex

Placebo

Gesamtzahl der Patienten

Gesamtzahl der Patienten

Literatur

MW

SD

0,5

1

2

4

8

12

16

MW

SD

MW

SD

MW

SD

MW

SD

MW

SD

MW

SD

MW

SD

ROC 0,6

PTC 1–2

44,2

34,6

19,2

20,0

5,4

5,7

3,3

1,6

1,5

0,6

 

 

16

[32]

VEC 0,1

PTC 1–2

68,4

31,9

25,1

24,9

9,1

20,6

3,3

3,5

1,7

0,7

 

 

45

[20]

ROC 0,9

PTC 1–2

79,8

33

28,0

43,7

3,2

1,5

1,6

0,7

1,1,

0,3

 

 

47

[20]

ROC 1,2

PTC 1–2

26,0 (n=1)

11,5

11,6

4,3

0,5

1,9

0,7

1,0

0,2

 

 

13

[32]

ROC 0,6

15 min

35,6

9,1

 

6,5

1,7

2,7

0,7

2,1

1,2

1,4

0,2

 

 

33

[59]

ROC 1,0

15 min

127,4

92,8

 

8,5

1,1

5,5

3,1

1,9

0,6

1,8

0,9

0,9

0,1

27

[53]

ROC 1,2

15 min

139,6

79,9

 

42,2

29,3

6,0

2,5

2,3

0,3

1,8

1,2

4,7

6,7

28

[53]

MW Mittelwert, PTC „post-tetanic count“, ROC Rocuronium, SD Standardabweichung, VEC Vecuronium.

Tab. 3

Routinemäßige Antagonisierung eines oberflächlichen („shallow“), durch Rocuronium oder Vecuronium induzierten neuromuskulären Blocks und Zeitintervall [min] zwischen der Gabe von Sugammadex oder Placebo und der Erholung der Train-of-four-Ratio auf 0,9

Muskelrelaxans [mg/kgKG]

Zeitpunkt der Gabe von Sugammadex oder Placebo

Placebo

Sugammadexdosisgruppen [mg/kgKG]

Gesamzahl der Patienten

Literatur

0,5

1

2

3

4

8

MW

SD

MW

SD

MW

SD

MW

SD

MW

SD

MW

SD

MW

SD

ROC 0,6

T2

21

15,0–35,4

4,3

1,3–8,5

3,3

1,4–4,9

1,3

0,9–1,7

1,2

0,7–3,2

1,1

1,0–1,4

24

[57]

ROC 0,6

T2

31,8

21,0

3,7

1,0

2,3

0,6

1,7

0,6

1,9

1,2

1,1

0,3

37

[61]

ROC 0,9

T2

96,3

33,1

16,3

20,6

4,6

6,0

1,4

0,5

1,5

0,4

40

[51]

VEC 0,1

T2

48,8

27,0

7,7

2,6

2,5

0,8

2,3

0,8

1,5

0,5

1,4

0,5

38

[61]

VEC 0,1

T2

79,0

26,0

35,5

42,1

5,1

2,4

3,4

1,9

3,0

2,2

43

[51]

Oberflächlicher („shallow“) Block, d.s. 2 Reizantworten nach TOF-Stimulation bzw. Wiederkehr von T2.

T2 2 Reizantworten nach TOF-Stimulation. Aufrechterhaltng der Anästhesie mit Sevofluran.

MW Mittelwert, SD Standardabweichung, ROC Rocuronium, VEC Vecuronium.

Die primäre bzw. sekundäre Zielgröße der Dosisfindungsstudien war die Zeitdauer von der Gabe des Muskelrelaxans (Rocuronium, Vecuronium oder Pancuronium) bis zur Erholung der TOF-Ratio auf 0,9 bzw. 0,7 und 0,8 [6, 18, 20, 32, 57, 59, 61].

Bei allen klinischen Studien mit Sugammadex wurde die neuromuskuläre Funktion mithilfe der Akzeleromyographie (TOF Watch® SX, Organon, Niederlande) gemessen, obwohl bis vor Kurzem die Mechanomyographie als Goldstandard für pharmakodynamische Studien mit neuen Muskelrelaxanzien galt [65]. Im Vergleich zur Mechanomyographie wird das Ausmaß der neuromuskulären Erholung bei Verwendung der Akzeleromyographie überschätzt. Die durchschnittliche von einem Akzeleromyographen angezeigte TOF-Ratio übersteigt die zeitgleich gemessenen mechanomyographischen oder elektromyographischen Werte um 0,05–0,15 [14, 36]. Allerdings kann bei einer akzeleromyographisch gemessenen TOF-Ratio von 0,9 oder mehr mit großer Wahrscheinlichkeit eine ädaquate Erholung der neuromuskulären Funktion angenommen werden [21]. Entsprechend den unlängst aktualisierten Richtlinien zur Durchführung pharmakodynamischer Studien mit Muskelrelaxanzien ist die Akzeleromyographie mithilfe der TOF Watch® SX eine für Forschungszwecke geeignete Methode des neuromuskulären Monitorings [28].

In allen Dosis-Wirkungs-Studien zeigte sich bei kleinen Dosen von Sugammadex eine variable Wirksamkeit, die mit zunehmender Sugammadexdosis geringer wurde. Bei den klinisch relevanten Dosierungen ist die interindividuelle Variabilität der Wirksamkeit von Sugammadex klein (Abb. 1, Tab. 1, Tab. 2, Tab. 3). Beispielsweise ist ein tiefer, mit 1,2 mg/kgKG Rocuronium induzierter neuromuskuärer Block mit 16 mg/kgKG Sugammadex innerhalb von 1,3 min (Spannbreite 0,8–1,5 min) zu reversieren (n=11; [53]). Im Gegensatz dazu ist die spontane Erholungszeit von Succinylcholin deutlich variabler. Nach Gabe von 1,0 mg/kgKG Succinylcholin dauerte es durchschnittlich 10,2 min (Spannbreite 7,8–16,8 min) bis zur 50%igen Erholung der neuromuskulären Funktion (T1; [54]). Auch bei Anwendung niedrigerer Dosen von Succinylcholin (0,6 mg/kgKG) scheint die Zeit bis zur Erholung von T1 auf 90% zu lange zu sein (5,5–10,5 min), um bei einem unerwartet schwierigen Atemweg eine Hypoxämie zu verhindern [37].

Mit Sugammadex lassen sich nicht nur Einzeldosen von Rocuronium und Vecuronium sehr gut antagonisieren, sondern auch länger anhaltende, tiefe neuromuskuläre Blockaden. Bei Patienten der Studie von Shields et al. [56] wurde nach einem intialen Bolus von 0,6 mg/kgKG Rocuronium ein tiefer neuromuskulärer Block (PTC <10) über mindestens 2 h aufrechterhalten. Nach spontaner Rückkehr der zweiten Reizantwort im TOF-Modus (T2) wurde die durch Randomisierung zugewiesene Dosis von Sugammadex (0,5; 1,0; 2,0; 4,0 oder 6,0 mg/kgKG) verabreicht. In Analogie zur Antagonisierung von Rocuroniumeinzeldosen verkürzte sich die mittlere Erholungseit bis zur TOF-Ratio von 0,9 von 6,8 min mit der 0,5-mg/kgKG-Dosis von Sugammadex auf 1,4 min mit einer Dosis von 4 mg/kgKG [56].

Die Technik zur Aufrechterhaltung der Anästhesie (i.v.- vs. volatile Anästhetika) hat keinen Einfluss auf die Wirksamkeit von Sugammadex und muss daher bei der Wahl der Dosis nicht berücksichtigt werden. In der Studie von Vanacker et al. erhielten die Patienten einen initialen Bolus von 0,6 m/kgKG Rocuronium; die Anästhesie wurde entweder mit Propofol oder Sevofluran (minimale alveoläre Konzentration, MAC 1,5 Vol.-%, altersadaptiert) weitergeführt. Nach Rückkehr von T2 wurden 2 mg/kgKG Sugammadex verabreicht; in beiden Gruppen (Propofol und Sevofluran) war die TOF-Ratio von 0,9 nach durchschnittlich 1,8 min, und bei jeweils 19 von 20 Patienten in weniger als 3 min erreicht [64].

Zusammenfassend zeigen die Ergebnisse der Dosisfindungsstudien, dass bei Auswahl einer adäquaten Sugammadexdosis ein rocuronium- oder vecuroniuminduzierter neuromuskulärer Block zu jedem Zeitpunkt der Anästhesie innerhalb von 1–3 min vollständig reversiert werden kann und zwar ohne Gefahr einer Rekurarisierung. Damit ermöglicht Sugammadex den Anästheisten eine bislang nicht bekannte Kontrolle über die Wirkung der aminosteroidalen Muskelrelaxanzien Rocuronium und Vecuronium. Auf den Einsatz des neuromuskulären Monitorings sollte dennoch nicht verzichtet werden, weil damit die adäquate Sugammadex-Dosis festgelegt und die Erholung der neuromuskulären Funktion dokumentiert werden kann (Tab. 4).

Ein Rocuronium oder Vecuronium induzierter neuromuskulärer Block kann zu jedem Zeitpunkt der Anästhesie innerhalb von 1–3 min vollständig reversiert werden

Tab. 4

Dosierungsempfehlungen für Sugammadex [Angaben in der von der Europäischen Arzneimittelagentur (EMEA) genehmigten Fachinformation für Sugammadex (Bridion®)]

Zeitpunkt der Reversierung bzw. Reizantwort im TOF-Modus

Muskelrelaxans

Sugammadex [mg/kgKG]

3 min

Rocuronium

16

PTC 1–2

Rocuronium und Vecuronium

4

Wiederkehr von T2

Rocuronium und Vecuronium

2

TOF „train of four“, PTC „post-tetanic count“.

Ausgewählte Patientenkollektive

Säuglinge, Kinder und Jugendliche

Plaud et al. [48] untersuchten 8 Säuglinge (28 Tage bis 23 Monate alt), 24 Kinder (2–11 Jahre alt), 31 Jugendliche (12–17 Jahre) und 28 Erwachsene (18–65 Jahre alt), die mit Propofol sowie Opioiden anästhesiert wurden und zur Intubation 0,6 mg/kgKG Rocuronium erhielten. Die Erholungszeit verkürzte sich mit steigenden Sugammadexdosen in allen Altersgruppen. Ferner wurde Sugammadex gut vertragen, und es kam in keinem Fall zu einer Rekurarisierung. Die bei einem Säugling und einem Kind beobachteten schweren unerwünschten Ereignisse standen nicht in Beziehung zu Sugammadex. Aufgrund dieser bislang nur spärlichen Daten sollte Sugammadex bei Neugeborenen nicht und bei Kindern sowie Jugendlichen nur in einer Dosierung von 2 mg/kgKG angewandt werden (Empfehlung des Herstellers in der offiziellen Produktinformation).

Alte Patienten

McDonagh et al. [42] verglichen die Wirkungsamkeit von Sugammadex (2 mg/kgKG nach Rückkehr von T2) zur Reversierung von Rocuronium bei 2 Gruppen von geriatrischen Patienten („elderly“: 65–74 Jahre alt und „old elderly“: ≥75 Jahre alt) mit jener bei Erwachsenen (18–64 Jahre alt). Die mediane Erholungszeit bis zu einer TOF-Ratio betrug bei Erwachsenen 2,2 min, bei den Elderly 2,6 min und bei den sehr alten Patienten 3,6 min. Bei 85,4% der Erwachsenen und bei 75,8% der geriatrischen Patienten (alle ≥65 Jahre alt) war eine TOF-Ratio von 0,9 in weniger als 4 min erreicht.

Patienten mit kardialen und pulmonalen Begleiterkrankungen

Aufgrund seines Wirkmechanismus, der Ergebnisse von tierexperimentellen Untersuchungen sowie klinischer Phase-II-Studien konnte erwartet werden, dass Sugammadex im Gegensatz zur Kombination von Cholinesterasehemmer und Anticholinergika keine klinisch relevanten kardiovaskulären oder pulmonalen Nebenwirkungen aufweist.

Amao et al. [2] untersuchten 86 Patienten [American-Society-of-Anesthesiologists- (ASA-)Klasse II–III] mit vorbestehenden – im Abstrakt jedoch nicht näher definierten – Lungenerkrankungen. Diese erhielten Rocuronium (initial 0,6 mg/kgKG sowie mehrerere Erhaltungsdosen) und bei Rückkehr der zweiten Reizantwort des TOF (T2) 2 mg/kgKG oder 4 mg/kgKG Sugammadex. Die TOF-Ratio von 0,9 wurde nach durchschnittlich 2,1 resp. 1,8 min erreicht. Unerwünschte Ereignisse („adverse events“), die möglicherweise im Zusammenhang mit Sugammadex stehen, wurden bei 6 Patienten (7,8%) beobachtet. Zwei davon waren Bronchospasmen, die 2,5 bzw. 55 min nach Gabe von Sugammadex auftraten.

Dahl et al. [15] untersuchten die Wirksamkeit und die Sicherheit von Sugammaex bei 121 herzkranken Patienten (ASA-Klasse I–IV, New-York-Heart-Association- (NYHA-)Klasse II–III)), die sich einem nichtkardiochirurgischen Eingriff unterzogen. Primäre Zielgröße der Sicherheit waren Veränderungen des korrigierten QT-Intervalls (QTc nach Fridericia) im EKG. Nach einem intialen Rocuroniumbolus von 0,6 mg/kgKG und Erhaltungsdosen von 0,1–0,2 mg/kgKG wurde bei Rückkehr von T2 Sugammadex (2 mg/kgKG oder 4 mg/kgKG) verabreicht. Die Zeit bis zur Rückkehr der TOF-Ratio auf 0,9 war mit Sugammadex signifikant rascher als mit Placebo (geometrischer Mittelwert 34,4 vs. 1,7 und 1,4 min). Nach Sugammadex (2 oder 4 mg/kgKG) verkürzte sich QTc, nach Placebo blieb sie unverändert. Die Anzahl abnormer QTc-Werte unterschied sich nicht zwischen Placebo (1–10%) und den beiden Sugammadexgruppen (0–5%).

Patienten mit Nierenversagen

Staals et al. [60] verglichen die Sicherheit und die Wirksamkeit von Sugammdex bei Patienten mit Nierenversagen [Kreatinin-Clearance 12 ml/min, Standardabweichung (SD) 5 ml/min] und normaler Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance 103 ml/min, SD 24 ml/min). Die Patienten erhielten 0,6 mg/kgKG Rocuronium und nach Rückkehr von T2 2 mg/kgKG Sugammadex. Bei Patienten mit Nierenversagen wurde die TOF-Ratio von 0,9 nach 2,0 min (SD 0,7 min), bei denen mit normaler Funktion nach 1,6 min (SD 0,3 min) erreicht (nicht signifikant). Es wurden keine schweren, mit Sugammadex in Beziehung stehenden Nebenwirkungen beobachtet. Die Anwendung von Sugammadex bei Patienten mit schwer eingeschränkter Nierenfunktion, einschließlich Dialysepatienten (Kreatinin-Clearance <30 ml/min) wird vom Hersteller derzeit nicht empfohlen; weitere klinische Studien werden für notwendig erachtet [60].

Vergleich zu Cholinesterasehemmern

I.v.-injiziertes Sugammadex bindet selektiv aminosteroidale Muskelrelaxanzien; dies hat einen raschen Abfall der Konzentration an freien Relaxanzienmolekülen im Plasma [59] und im Bereich der motorischen Endplatte zur Folge. Sobald sich die Besetzung der nikotinergen Acetylcholinrezeptoren am Muskel durch Muskelrelaxanzienmoleküle von 100 auf 70% reduziert hat, ist eine vollständige neuromuskuläre Erholung erreicht [47]. Cholinesterasehemmer wie Neostigmin und Edrophonium erhöhen die Verfügbarkeit von Acetylcholin am Rezeptor, haben aber im Gegensatz zu Sugammadex keinen Einfluss auf die Konzentration an freien Relaxanzienmolekülen. Sie wirken vergleichsweise langsam (z. B. Wirkmaximum nach 10 min), und ein tiefer Block kann mit Cholinesterasehemmern nicht wirksam antagonisiert werden [13].

Reversierung eines tiefen neuromuskulären Blocks

In der Studie von Sacan et al. [55] wurden 3 Gruppen zu je 20 Patienten mit Rocuronium relaxiert (initial 0,6 mg/kgKG, im Bedarfsfall Erhaltungsdosen von 0,15 mg/kgKG bei Wiederkehr von T2). Frühestens 15 min nach der letzten Rocuroniumdosis wurde mit 4 mg/kgKG Sugammadex, 70 μg/kgKG Neostigmin oder 1 mg/kgKG Edrophonium reversiert. Obwohl die Zuckungshöhe (T1) zum Zeitpunkt der Reversierung in allen Gruppen ähnlich war, wurden die TOF-Ratios von 0,7 und 0,9 nach Sugammadexgabe signifikant schneller (1,2±0,4 und 1,8±1,0 min) erreicht als nach Neostigmin- (10,4±5,7 und 17,4±9,8 min) oder Edrophoniumgabe (3,4±2,9 und 5,5±0,5 min). Alle Patienten der Sugammadexgruppe ereichten in ≤5 min eine TOF-Ratio von 0,9, jedoch nur 5% in der Edrophonium- und 0% in der Neostigmingruppe. Die Häufigkeit an Mundtrockenheit war in der Sugammadexgruppe signifikant geringer als nach Neostigmin- und Edrophoniumgabe (5 vs. 85% und 90%; [55]).

Jones et al. [33] haben Wirksamkeit von Sugammadex (4 mg/kgKG) und Neostigmin (70 μg/kgKG) plus Glykopyrrolat (0,14 μg/kgKG) zur Reversierung eines tiefen rocuroniuminduzierten Blocks untersucht. Die Patienten (n=75) erhielten initial 0,6 mg/kgKG Rocuronium und bei Bedarf Erhaltungdosen von 0,15 mg/kgKG. Am Ende der Operation wurde nach Rückkehr von 2 Reizantworten im PTC-Modus, d. h. bei einem tiefen neuromuskulären Block, entweder Sugammadex (n=37) oder Neostigmin/Glykopyrrolat (n=38) verabreicht. Die Erholung der TOF-Ratio auf 0,9 war mit Sugammadex etwa 17-mal schneller als mit Neostgimin (Median 2,7 vs. 49,0 min).

Mit einem vergleichbaren Studienprotokoll untersuchten Lemmens et al. [39] die Wirksamkeit von Sugammadex (4 mg/kgKG) und Neostigmin (70 μg/kgKG) zur Reversierung eines tiefen Vecuroniumblocks. Die Erholung der TOF-Ratio auf 0,9 war mit Sugammadex signifikant rascher als mit Neostigmin (Median 3,3 vs. 49,9 min).

Reversierung eines oberflächlichen neuromuskulären Blocks (Rückkehr von T2 im TOF-Modus)

In einer Phase-III-Studie wurden 200 Patienten randomisiert entweder einer Rocuronium- oder Vecuroniumgruppe zugeteilt. Die Patienten erhielten einen intialen Relaxansbonus zur Intubation und anschlieβend mehrere Erhaltungsdosen. Zum Zeitpunkt der Spontanerholung entsprechend 2 von 4 TOF-Antworten wurden entweder 2 mg/kgKG Sugammadex oder Neostigmin (50 μg/kgKG) plus Glykopyrrolat (10 μg/kgKG) gegeben. Die Zeit bis zur Erholung der TOF-Ratio auf 0,9 war signifikant kürzer (12-fach in der Rocuroniumgruppe und 9-fach in der Vecuroniumgruppe), und auch die Variabiliät der Erholung war signifikant geringer nach Sugammadex- als nach Neostigmingabe (Tab. 5; [1, 5]).

Tab. 5

Antagonisierung eines oberflächlichen (Rückkehr von T2) durch Rocuronium oder Vecuronium induzierten neuromuskulären Blocks und Zeitintervall [min] zwischen der Gabe von Sugammadex bzw. Neostigmin und der Erholung der Train-of-four-Ratio auf 0,9. ([1, 5])

Muskelrelaxans

Gruppe

Sugammadex (2 mg/kgKG]

Neostgimin (50 μg/kgKG]

Median

Spannbreite

n

Median

Spannbreite

n

Rocuronium

1,4

0,9–5,4

48

17,6

3,7–106,9

48

Vecuronium

2,1

1,2–64,2

48

19,0

2,9–76,2

45

Vergleich zu Cisatracurium/Neostigmin

Bei Erwachsenen und v. a. bei geriatrischen Patienten ist die Wirkdauer von Rocuronium und Vecuronium variabler als diejenige von Cisatracurium [3, 41, 52]. In der Untersuchung von Maybauer et al. [41] betrug die Zeit von der letzten Erhaltungdsdosis bis zur spontanen Erholung der TOF-Ratio auf 0,9 mit Cisatracurium 51 min (SD 10 min) und mit Rocuronium 63 min (SD 29 min). Im Gegensatz dazu verläuft die Erholung eines Rocuroniumblocks nach Verabreichung von Sugammadex signifikant schneller und weniger variabel als die durch Neostigmin induzierte Erholung eines Cisatracuriumblocks [Median 1,9 min (Spannbreite 0,7–6,4 min) vs. Median 7,2 min (Spannbreite 4,2–28 min); [27]].

Sicherheit und Nebenwirkungen

Nachteilig bei der Reversierung von nichtdepolarisierenden Muskelrelaxanzien mit Cholinesterasehemmern und Anticholinergika sind die bekannten pulmonalen und kardiovaskulären Nebenwirkungen. Diese unerwünschten Effekte sind mit Sugammadex nicht zu erwarten, weil es seine Wirkung über eine spezifische Einschlussverbindung mit Muskelrelaxanzien entfaltet und nicht durch eine Interaktion am N-Cholinozeptor der motorischen Endplatte. Zudem beeinflusst es weder die Freisetzung noch den Metabolismus von Acetylcholin.

Die im Rahmen einer Anhörung vor der US-amerikanischen Gesundheitsbehörde FDA präsentierten Sicherheitsdaten aus allen klinischen Zulassungsstudien mit insgesamt 1973 Patienten bzw. Probanden (140 davon erhielten ein Placebo) wurden im Internet veröffentlicht [62].

Sugammadex wird gut toleriert und ist sicher.

Dies belegen die bislang verfügbaren Daten. Es wurden keine klinisch bedeutsamen Veränderungen der untersuchten Laborparameter (hämatologisch, biochemisch, harnanalystisch) gefunden. Die Häufigkeit an unerwünschen Ereignissen (Adverse events) war mit Sugammadex und Placebo gleich und im Fall von Sugammadex von der Dosis unabhängig.

Bei wachen Probanden war die Geschmackstörung das am häufigsten beobachte unerwünschte Ereignis (Sugammadex 12,6%, Placebo 1,5%). Von den Prüfärzten wurde bei insgesamt 8 Patienten bzw. Probanden die Möglichkeit einer Überempfindlichkeitsreaktion („hypersensitivity“ oder „drug hypersensitivity“) angegeben, die sich ledigich in einem Fall post hoc (mit Tryptasebestimmung, Prick- und Intradermaltest) bestätigte [63]. Es handelte sich dabei um einen Probanden mit einer selbst limitierten allergischen Reaktion mit Parästhesien, Sehstörungen, flüchtigem Exanthem, Übelkeit und Tachykardie, die keine Behandlung erforderte. Bei 2 von 86 Patienten mit vorbestehender Lungenerkrankung kam es zum Zeitpunkt der Extubation zu einem Bronchospasmus; hier wurde ein möglicher Zusammenhang mit Sugammadex von den Untersuchern gesehen. In einem Fall lag der Bronchospamus in zeitlich engem Zusammenhang mit der Gabe von Sugammadex [2]. Bei den übrigen Patienten/Probanden wurden keine Überempfindlichkeitsreaktionen beoachtet. Allgemein wird angenommen, dass Zyklodextrine bei Menschen und Tieren keine Immunantwort auslösen [16].

Plaud et al. [49] untersuchten die Sicherheit und die Verträglichkeit von Sugammadex anhand einer Analyse von gepoolten Daten aus 10 placebokontrollierten Studien. In diese Datenanalyse wurden 780 erwachsene Patienten bzw. Probanden eingeschlossen, davon erhielten 640 Teilnehmer Sugammadex und 140 Placebo. Der Anteil der Patienten, bei denen ein oder mehrere unerwünschte Ereignisse registriert wurden, war für Sugammadex (68,3%) und Placebo (72,1%) vergleichbar.

Die folgenden unerwünschten Ereignisse wurden bei mindestens 2% der Patienten/Probanden, die Sugammadex erhielten, und mindestens doppelt so häufig wie in der Placebogruppe beobachtet:
  • anästhesiologische Komplikationen (8 vs. 1,4%) und

  • Husten (2 vs. 1,4%).

Unter den Begriff „anästhesiologische Komplikatioen“ fallen Zeichen einer oberflächlichen Anästhesie (z. B. unwillkürliche Bewegungen, Husten, Grimassieren oder Kauen am Tubus und Anstieg des BIS). Diese „Aufwachreaktionen“ nach Gabe von Sugammadex wurden bei insgesamt 3% aller Patienten beobachtet; hierbei scheint ein Zusammenhang mit dem Studiendesign zu bestehen. Sah man in den Phase-III-Studien, bei denen das Studienmedikament am Ende der Operation verabreicht wurde, nur sehr selten „Aufwachreaktionen“ (in 0,7% nach Sugammadex- und 0,5% nach Neostigmingabe), so waren diese in den Phase-II-Studien, bei denen frühzeitig (z. B. 3, 5 oder 15 min nach Rocuronium) reversiert wurde, häufiger zu beobachten, nämlich bei durchschnittlich 5,9% [62] und maximal 20,4% der Patienten [59]. Als Trigger für die beobachteten motorischen Reaktionen nach Reversierung mit Sugammadex wurde eine Zunahme der Afferenzen aus den Muskelspindeln in Kombination mit einem chirurgischen Stimulus und einer oberflächlichen Anästhesie diskutiert [59].

Viele Pharmaka, die in der Anästhesie zur Anwendung kommen, verlängern die QT-Zeit im EKG. Dies begünstigt Rhythmusstörungen, einschließlich Torsades de pointes, die letztlich im Kammerflimmern enden können. Deshalb sind QT-Studien heutzutage bei der Entwicklung neuer Pharmaka zwingend vorgeschrieben. De Kam et al. [17] konnten zeigen, dass Einzeldosen von Sugammadex bis zu 32 mg/kgKG, die bei Probanden zusammen mit Rocuronium oder Vecuronium verabreicht wurden, nicht zu einer Verlängerung der QTc führen.

Medikamenteninteraktionen

Sugammadex wurde entwickelt, um eine Einschlussverbindung („Enkapsulation“) speziell mit aminosteroidalen Muskelrelaxanzien zu bilden. Aufgrund dieses Wirkmechanismus ist weder von einer Hemmung noch von einer Induktion enzymatischer Abbauwege anderer Medikamente bzw. körpereigener Hormone durch Sugammadex auszugehen. Mögliche Mechanismen einer Medikamenteninteraktion durch Sugammadex könnten sich jedoch durch Bindung von Sugammadex an andere Molekühle als an steroidale Muskelrelaxanzien ergeben; dabei sind grundsätzlich zwei unterschiedliche Szenarien vorstellbar:
  • Verdrängung von Muskelrelaxanzien aus der Bindung mit Sugammadex durch andere Molekühle bzw.

  • Bindung von Sugammadex an andere Moleküle als steroidale Muskelrelaxanzien, wodurch die freie Konzentration dieser Molekühle reduziert wird.

In diesem Zusammenhang wurden insgesamt über 300 Medikamente getestet, insbesondere solche, die während der Anästhesie zur Anwendung kommen, Medikamente mit einem steroidalen Grundgerüst bzw. solche, die an einem steroidalen Rezeptor wirken, sowie häufig verordnete Medikamente. Diese Untersuchungen fanden entweder in vitro, in Tierexperimenten bzw. in Rahmen pharmakokinetischer/pharmakodynamischer Modelle statt.
  • Von den untersuchten Medikamenten, die während der Anästhesie eingesetzt werden, hat Remifentanil die höchste Affinität für Sugammadex. Diese beträgt jedoch lediglich 0,2% des für Rocuronium bestimmten Referenzwerts und sollte somit nicht von klinischer Relevanz sein.

  • Wie aus den FDA-Unterlagen von Schering Plough [62] hervorgeht, haben die folgenden 3 Substanzen das (nicht näher quantifizierte) Potenzial, steroidale Muskelrelaxanzien aus ihrer Bindung mit Sugammadex zu verdrängen, und so, abhängig vom Umfang dieser Verdrängung, zu einer Rekurarisierung zu führen:
    • Toremifen: Hierbei handelt es sich um einen nichtsteroidalen, selektiven Östrogenrezeptormodulator, die bei der Therapie von Brustkrebs eingesetzt werden kann.

    • Flucloxacillin: β-Lactamase-resistentes Penizillin, in Deutschland als Staphylex, in Österreich und der Schweiz als Floxapen kommerzialisiert, wird u. a. perioperativ zur Antibiotikaprophylaxe eingesetzt.

    • Fuzidinsäure: Hierbei handelt es sich um eine bakteriostatische Substanz.

  • Nach derzeitiger Datenlage kann nicht ausgeschlossen werden, dass Sugammadex auch einige hormonale Kontrazeptiva enkapsuliert. So zeigen Progesterone und Östrogene eine gewisse Affinität für Sugammadex. Diese kann zwischen 2 und 22% des Rocuroniumreferenzwerts betragen. Für Progesteron ergibt sich daraus eine Abnahme der freien Fraktion von bis zu 34%. Dies entspricht in etwa einer um 12 h verspäteten Einnahme des Kontrazeptivums. Laut Herstellerangaben wird die Bolusgabe von Sugammadex äquivalent zu einer vergessenen Tagesdosis eines oralen Kontrazeptivums (entweder kombiniert oder nur Gestagen) angesehen.

Zum jetzigen Zeit bleibt jedoch festzustellen, dass im Rahmen des Zulassungsverfahrens keine klinisch relevanten Medikamenteninteraktion zu beobachten waren.

Pharmakokinetik

Die Pharmakokinetik von Sugammadex wurde im Tierexperiment [9, 24] sowie bei Probanden [30] und Patienten untersucht [31, 57, 59]. Die Plasma- bzw. Harnkonzentrationen von Sugammadex wurden jeweils mithilfe der Flüssigkeitschromatographie und anschlieβender Massenspektrometrie bestimmt [25]. Bei Menschen zeigten Sugammadexdosen zwischen 1 und 16 mg/kgKG eine lineare Pharmakokinetik, d. h. die gemessenen Konzentrationen im Plasma waren proportional zur Dosis [30, 31]. Das modifizierte γ-Zyklodextrin Sugammadex ist gut wasserlöslich und wird renal eliminiert; im Mittel werden innerhalb von 24 h zwischen 48 und 86% der verabreichten Sugammadexdosis über den Harn ausgeschieden [30].

Die Plasma-Clearance von Sugammadex bei gesunden, wachen Probanden betrug 120 ml/min; dies entspricht der normalen glomerulären Filtrationsrate. Das Verteilungsvolumen unter Gleichgewichtsbedingungen wurde mit etwa 18 l und die Eliminationshalbwertszeit mit 100 min angeben [30].

Veränderte Pharmakokinetik von Rocuronium nach Sugammadexgabe

Rocuronium wird normalerweise unverändert aus dem Organismus eliminiert und zwar hauptsächlich von der Leber über die Galle. Der Anteil der Nieren bei der Elimination von Rocuronium beträgt etwa 25% der verabreichten Dosis [50].

Sugammadex erhöht dosisabhängig die kumulative Ausscheidung von Rocuronium über die Nieren in den ersten 24 h [59]. Sie betrug 26% in der Placeobgruppe, 30% nach Gabe von 1 mg/kgKG Sugammadex, 33% nach Gabe von 2 mg/kgKG Sugammadex und 58–74% nach Sugammadexdosen von 4 mg/kgKG und höher [59].

Sparr et al. [59] entwickelten ein populationsbasiertes pharmakokinetisches Modell unter Verwendung der Standardsoftware NONMEM, um typische pharmakokinetische Parameter für Rocuronium und Sugammadex zu berechnen. Die Plasma-Clearance von Sugammadex ist um zwei Drittel geringer als jene von Rocuronium. Sie betrug im Mittel 93 ml/min; dies ist etwa 38% weniger als die durchschnittliche, errechnete Creatinin-Clearance (136 ml/min) der Patienten dieser Studie [59]. Unter der Annahme, dass die Pharmakokinetik des Rocuronium-Sugammadex-Komplexes derjenigen von Sugammadex (allein) ähnlich ist, bedeutet die im Vergleich zu Rocuronium geringere Clearance von Sugammadex, dass die Elimination von Rocuronium durch die Verabreichung von Sugammadex verzögert wird. Ohne Sugammadex wird Rocuronium hauptsächlich über die Galle eliminiert. In Anwesenheit von Sugammadex allerdings wird die Aussscheidung des Rocuronium-Sugammadex-Komplexes über den Harn zum wichtigsten Eliminationsweg für Rocuronium, und der biliäre Ausscheidungsweg steht nicht mehr zur Verfügung. Deshalb ist die totale Clearance von Rocuronium in Anwesenheit von Sugammadex geringer als ohne Sugammadex. Tatsächlich fällt nach Verabreichung von Sugammadex die Plasmakonzentration von Rocuronium, nicht jedoch die Rocuroniumkonzentration an der motorischen Endplatte, weniger rasch ab [59].

Wie und wo wirkt Sugammadex?

Sugammadex ist kein klassischer Antagonist, sondern ein Vertreter einer neuen Substanzklasse, die als „selective relaxant binding agent“ (SRBA) bezeichnet wird. Es bildet stabile Einschlussverbindungen mit den aminosteroidalen Muskelrelaxanzien (Rocuronium > Vecuronium >>Pancuronium; Abb. 2) mit einer molaren Ratio von 1: 1 [12, 45]. Nachdem das Molekulargewicht (MG) von Sugammadex 2178 und das von Rocuronium 610 beträgt, sind etwas weniger als 4 mg (genau 3,57 mg) Sugammadex notwendig, um in vitro 1 mg Rocuronium zu binden [45]. Umgelegt auf den menschlichen Organismus wären theoretisch 2,4 mg/kgKG Sugammadex notwendig, um jederzeit und vollständig 0,6 mg/kgKG Rocuronium reversieren zu können [19]. Allerdings ist der menschliche Körper kein einfaches Reagenzglas, und mehrere Autoren haben davor gewarnt, die theoretischen Überlegungen zur äquimolaren Dosierung von Sugammadex und Rocuronium als verbindliche Grundlage für klinische Dosisempfehlungen von Sugammadex zu verwenden [19, 34]. Untermauert werden diese Mahnungen vor einer einfachen „Kochbuchmedizin“, die meint, auf Kenntnisse der Pharmakologie der Muskelrelaxanzien verzichten zu können, durch Ergebnisse klinischer Studien [19]. So war ein mit 1,2 mg Rocuronuim induzierter neuromuskulärer Block mit 4 mg/kgKG Sugammadex nach 3 bzw. 5 min nicht, wie zu erwarten, in jedem Fall prompt und vollständig, wohl aber mit höheren Sugammadexdosen zu reversieren [6, 53].

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Abb. 2

Modell der Einschlussverbindung eines Sugammadex- mit einem Rocuroniummolekül. (Aus [12], mit freundlicher Genehmigung vom Wiley-VCH-Verlag)

Wo genau Sugammadex mit aminosteroidalen Muskelrelaxanzien eine Bindung eingeht, ist noch nicht abschließend geklärt [19]. Die derzeit gängigste Hypothese wurde von Bom et al. [12] formuliert und von Epemolu [24] weiterentwickelt. Sie postulierten, dass Sugammadex im Plasma eine feste Bindung mit Rocuronium eingeht, wodurch die Konzentration an freiem, nichtgebundenem Rocuronium sehr rasch abfällt. Der dabei entstehende Konzentrationsgradient für Rocuronium zwischen dem Plasma und den nikotinergen Acetylcholinrezeptoren (n-ACh) der motorischen Enplatte (Effektkompartiment) hat zur Folge, dass die Anzahl freier nACh-Rezeptoren ansteigt und der neuromskuläre Block aufgehoben wird [12]. Im Einklang mit dieser Hypothese hat Sugammadex weder eine direkte noch eine indirkte Wirkung auf die cholinerge Übertragung und somit auch keine muskarinartigen Nebenwirkungen [12]. Dies ist in bisherigen tierexperimentellen und klinischen Studien bestätigt worden [9, 30, 44, 57, 59]. Tierexperimentell wurde unlängst zudem nachgewiesen, dass der Cholinesterasehemmer Neostigmin im Gegensatz zu Sugammadex eine Muskeleschwäche mit partiellen Obstruktion der oberen Atemwege bewirkt, falls er nach einer kompletten Spontanerholung einer neuromuskulären Blockade gegeben wird [22].

Tierexperimentelle Untersuchungen

Epemomlu et al. [24] fanden in tierexperimentellen Untersuchungen bei Meerschweinchen während einer laufenden i.v.-Infusion von Sugammadex eine rasche Reversierung eines 90%igen neuromuskulären Blocks und gleichzeitig einen auf den ersten Blick unerwarteten Anstieg der Plasmakonzentration von Rocuronium. Im Gegensatz dazu hatte eine Infusion von Kochsalz keine Änderung der Blocktiefe und der Plasmakonzentraton von Rocuronium zur Folge. An dieser Stelle muss erwähnt werden, dass die derzeit verfügbare Bestimmungsmethode für Rocuronium nicht zwischen freiem und an Sugammadex gebundenem Rocuronium unterscheiden kann [24]. Epemolu et al. [25] interpretierten die Ergebnisse ihrer Studie dahingehend, dass der gemessene Anstieg der totalen Rocuroniumplasmakonzentration durch eine Zunahme der Bindung von Rocuronium an Sugammadex bei gleichzeitiger Verringerung von freien Rocuroniummolekülen zustande kam. Ein kurzfristiger Anstieg der Plasmakonzentration von Rocuronium nach erfolgreicher Reversierung mit Sugammadex wurde auch in pharmakokinetischen Studien mit Patienten beobachtet [31, 59] und als Folge einer Redistribution von Rocuronium aus peripheren Kompartimenten zurück in den Plasmaraum interpretiert [59].

Weiteren Aufschluss über den zugrunde liegenden Wirkmechanismus liefern de Boer et al. [6, 7, 8, 9] in einer Reihe von tierexperimentellen Untersuchungen.

In einer ersten Studie untersuchten die Autoren die Wirksamkeit von 9 verschiedenen synthetischen Oligosacchariden zur Reversierung von Rocuronium. Bis auf eine Ausnahme handelte es sich dabei um γ-Zyklodextrine [6]. Die verschiedenen Zyklodextrine wurden jeweils bei einer Spontanerholung von Rocuronium auf 10% des Ausgangswerts injiziert. Dabei zeigt sich, dass insbesondere das γ-Zyklodextrin Org 25969 (Sugammadex) rasch und effektiv wirkte. Nach Gabe von 0,5 mg/kgKG Sugammadex kam es hier binnen 4 min zur vollständigen neuromuskulären Erholung; in der höheren Dosierung von 1,0 mg/kgKG reduzierte sich diese Zeitspanne auf Werte unter 2 min.

Ferner konnte gezeigt werden, dass auch tiefe Muskelblockaden, die typischerweise mit Acetylcholinesterasehemmern noch nicht antagonisiert werden können, dosisabhängig binnen Minuten reversibel sind [7]. Dazu war eine Dosiserhöhung von Sugammadex von 1 mg/kgKG auf 2,5 mg/kgKG notwendig. So wird ermöglicht, perioperativ zu jedem beliebigen Zeitpunkt aus der neuromuskulären Blockade „auszusteigen“. Selbst unmittelbar nach Injektion von Rocuronium kann die rocuroniuminduzierte neuromuskuläre Blockade direkt aufgehoben werden. Diese „Ad-hoc-Reversierung“ ermöglicht es bei Beatmungs- bzw. Intubationsschwierigkeiten unmittelbar und sehr rasch auszusteigen. Das war so bisher nicht möglich.

Die gleiche Arbeitsgruppe konnte darüber hinaus nachweisen, dass die Wirksamkeit von Sugammadex auf steroidale Muskelrelaxanzien beschränkt ist. Die Spontanerholung nichtsteroidaler Muskelrelaxanzien wie z. B. Mivacurium oder Atracurium wurde ihren Untersuchungen zufolge auch durch hohe Dosierungen von Sugammadex in keinster Weise beeinflusst [8].

In einer weiteren Untersuchung der gleichen Arbeitsgruppe wurde die Eliminationshalbwertzeit von Sugammedex bestimmt. Solange noch relevante Mengen an freiem Sugammadex im Plasma zirkulieren, wird erneut injiziertes Rocuronium bereits im Plasma gebunden und kann so die neuromuskuläre Übertragung nicht am Wirkort, d. h. an der Endplatte, blockieren. Insofern kommt der Frage nach der Eliminationshalbwertzeit von Sugammadex unmittelbare klinische Bedeutung zu. Den Untersuchungen von de Boer et al. zufolge liegt dieser Wert für die untersuchte Spezies bei ca. 30 min [9].

Interaktion von Sugammadex und Rocuronium

Pharmakokinetisch-pharmakodynamische (PK/PD-)Modelle eignen sich dazu, verschiedene Aspekte der Interaktion zwischen Sugammadex und Rocuronium zu erklären und besser zu verstehen [23, 46, 59]. Grundsätzlich erfordern PK/PD-Modelle eine Reihe von Annahmen – etwa über den Wirkort der untersuchten Substanzen und die Geschwindigkeit der Interaktion –, die nicht überprüft werden können.

Nigrovic et al. [46] versuchten mit einem rein theoretischen Modell einer Interaktion zwischen einem Muskelrelaxans und einem Antagonisten, der freie Moleküle des Relaxans bindet, die klinisch beobachten Effekte von Sugammadex und Rocuronium zu erklären. Sparr et al. [59] haben in ihr Modell tatsächliche gemessene Plasmakonzentrationen von Rocuronium und Sugammadex einbezogen. Dabei steigt zwar nach Gabe von Sugammadex die totale Plasmakonzentration von Rocuronium (frei und an Sugammadex gebunden) an. Gleichzeitig kommt es aber zu einem raschen Abfall des freien Rocuroniums und zwar zeitgleich mit der Erholung der neuromuskulären Funktion. Je höher die Sugammadexdosis, desto ausgeprägter war der Abfall der freien Rocuroniumkonzentration (Abb. 3).

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Abb. 3

Plasmakonzentrationzeitprofile von Rocuronium und Sugammadex nach Gabe von 0,6 mg/kgKG Rocuronium, gefolgt von (a) 1 mg/kgKG Sugammadex, verabreicht nach 15 min und (b) 8 mg/kgKG Sugammadex, verabreicht nach 5 min. Die offenen und geschlossenen Symbole repräsentieren beobachtete Plasmakonzentrationen für Rocuronium (ROC beob) und Sugammadex (SUG beob). Die obere, dicke und die mittlere, dünne Linie repräsentieren errechnete Plasmakonzentrationsprofile entsprechend dem pharmakokinetischen Modell für Sugammadex (SUG) bzw. Rocuronium (ROC). Die untere, dünne Linie entspricht der berechneten Plasmakonzentration von freiem Rocuronium (ROC frei). Der rechte Teil der Abbildung entspricht der Zeitperiode zwischen 4 und 6 h nach Sugammadexgabe. (Mod. nach [59])

Rekurarisierung nach Sugammadex?

Verständlicherweise ist die neuromuskuläre Erholung bei Anwendung von zu geringen Sugammadexdosen nur unvollständig [32]. Davon abzugrenzen ist eine Rekurarisierung nach primär vollständiger Reversierung. Die Dissoziationskonstante des Sugammadex-Rocuronium-Komplexes ist sehr klein; dies ist Ausdruck einer sehr starken Bindung zwischen den beiden Molekülen [12]. Eine Dissoziation des Sugammadex-Rocuronium-Komplexes gilt daher als sehr unwahrscheinlich, ebenso die Möglichkeit einer Muskelschwäche (Rekurarisierung) nach Rerversierung von Rocuronium mit Sugammadex [30]. Allerdings berichteten Eleveld et al. [23] über einen Fall, bei dem es nach vollständiger Reversierung eines tiefen rocuroniuminduzierten Blocks (PTC=1) mit einer kleinen Dosis von Sugammadex (0,5 mg/kgKG) zu einer temporärer Abnahme der TOF-Ratio und der Amplitude der ersten TOF-Reizantwort (T1) kam. Entsprechend ihrer Hypothese ist eine neuerliche Abschwächung der Muskelkraft möglich, wenn keine Dissoziation von Sugammadex und Rocuronium eintritt. Dies ist dann der Fall, wenn eine zu kleine Sugammadexdosis lediglich für eine anfängliche Komplexbindung mit Rocuronium im zentralen Kompartment ausreicht, aber nicht für die Bindung von freiem Rocuronium, das sekundür aus peripheren Kompartimenten in das zentrale und das Effektkompartiment rückdiffundiert. Anhand eines einfachen PD/PD-Modells untermauern Eleveld et al. [23] ihre Hypothese und zeigen, dass eine Rekurarisierung bei einer ausreichend großen Dosis von Sugammadex nicht zu erwarten ist.

Klinische Anwendung

Vermeidung von Restblockaden

Wesentliche Bedeutung kommt Medikamenten zur Reversierung der Wirkung von Muskelrelaxanzien bei der Therapie von neuromuskulären Restblockaden bzw. bei der Vermeidung von postoperativer Restkurarisierung („postoperative residual curarisation“, PORC) zu. Dies gilt auch auf Sugammadex.

Definitionsgemäß endet die klinische Wirkdauer eines Muskelrelaxans mit der Erholung der T1-Antwort auf 25% des Ausgangswerts. Ab diesem Zeitpunkt beginnt die Erholungsphase, die mit der vollständigen neuromuskulären Erholung endet. Ab einem Anteil von 30% freien Acetylcholinrezeptoren, d. h. mit 70% der Acetylcholinrezeptoren an der Endplatte, die noch mit Muskelrelaxans besetzt sind, wird mit den üblichen Messmethoden keine Restblockade mehr erkannt. Entsprechend beträgt die TOF-Ratio zu diesem Zeitpunkt selbst bei objektivem Messen 1,0. Vollständige neuromuskuläre Erholung bedeutet in diesem Zusammenhang folglich nicht, dass etwa an der Endplatte kein Acetycholinrezeptor mehr von Muskelrelaxans blockiert wird, sondern lediglich, dass der Patient durch die noch bestehende Restblockade nicht mehr gefährdet wird. In den letzten 10 Jahren gab es zahlreiche neue Erkenntnisse über die pathophysiologischen Konsequenzen unvollständiger neuromuskulärer Erholung. Dadurch wird nicht nur die Atemmuskulatur, sondern auch die Atemregulation, insbesondere unter hypoxischen Bedingungen, funktionell beeinträchtigt. Ferner gefährden selbst geringgradige Restblockaden die Koordination der Pharynxmuskulatur und die Integrität des oberen Atemwegs. Diese unterschiedlichen Faktoren führten zu einer Neubeurteilung dessen, was als „vollständige“ neuromuskuläre Erholung bezeichnet wird.

Effekte ausgeprägter neuromuskulärer Restblockaden (TOF-Ratio ≤0,5)

Obwohl dieser Grad einer neuromuskulärer Restblockade weder mit klinischer Untersuchung noch unter Zuhilfenahme eines simplen Nervenstimulators identifiziert werden kann, sind doch wesentliche Variablen der respiratorischen Funktion nachhaltig beeinträchtigt. Während Tidalvolumen und Atemfrequenz unauffällig sind, bestehen erhebliche Einschränkungen der Vitalkapazität, der phayngealen Funktion, der Integrität des oberen Atemwegs und der hypoxischen Atemantwort [29].

Effekte „minimaler“ neuromuskulärer Restblockaden (TOF-Ratio ca. 0,8)

Zwar sind forcierte Vitalkapazität, expiratorischer „flow“ und hypoxische Atemantwort in der Regel normal; es besteht jedoch weiter eine Dysfunktion des oberen Atemwegs. Diese manifestiert sich in Form von inspiratorischer Atemgasflussminderung, Schluckstörung, Verminderung der Volumina des oberen Atemwegs sowie beeinträchtigter Funktion des den Atemweg dilatierenden M. genioglossus, sodass davon auszugehen ist, dass selbst bei minimalen Restblockaden ein erhöhtes Aspirationsrisiko und ein erhöhtes Risiko für eine inspiratorische Obstruktion des oberen Atemwegs besteht [29].

Neben der Frage nach den pathophysiologischen Konsequenzen unvollständiger neuromuskulärer Erholung kommt der Frage nach ihrer Häufigkeit entscheidende Bedeutung zu. Dabei gilt, dass die Wahrscheinlichkeit von Restblockaden nach einer Einzeldosis eines Muskelrelaxans umso größer ist, je kürzer der operative Eingriff ist. Bei der Verwendung von mittellang wirksamen Muskelrelaxanzien wie Rocuronium oder Atracurium/Cisatracurium ist selbst nach Eingriffen mit einer Dauer von 90–120 min in einem hohen Prozentsatz mit unvollständiger neuromuskulärer Erholung zu rechnen. Während neuromuskuläres Monitoring idealerweise diese Restblockaden aufdeckt, bedarf es zu ihrer erfolgreichen Therapie eines zweiten Schritts, nämlich der pharmakologischen Reversierung. Dies bestätigen auch die Daten von Baillard et al. [4]. Durch Anwendung des neuromuskulären Monitorings – und wenn nötig Reversierung – konnten die Autoren die Inzidenz von Restblockaden in ihrer Klinik von ehemals 62 auf 3% reduzieren (Abb. 4). Dazu stieg der Anteil der Patienten, die überwacht wurden, von ursprünglich 2 (!) auf 60% an; gleichzeitig nahm der Anteil von Patienten, die reversiert wurden, von 6 auf 42% zu. Die Autoren identifizierten das Unterlassen der Relaxometrie als wichtigsten unabhängigen Risikofaktor für das Auftreten von Restblockaden, gefolgt an zweiter Stelle vom Unterlassen der Reversierung.

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Abb. 4

Einfluss von neuromuskulärem Monitoring und Reversierung auf die Häufigkeit von Restblockaden. Schwarze Quardrate: Anzahl von Patienten mit neuromuskulären Restblockaden; blaue Balken: Anzahl von Patienten, die intraoperativ überwacht und/oder reversiert wurden. (Angaben jeweils in Prozent; mod. nach [4])

Aufgrund seines Wirkmechanismus kommt es im Gegensatz zu den Acetylcholininhibitoren nach Sugammadexgabe nicht zu muskarinergen Nebenwirkungen, entsprechend bedarf es hier auch keines Parasympathikolytikums wie z. B. Atropin. Des Weiteren sollten die Tatsache, dass es kein Mindestmaß an Spontanerholung braucht, um die Wirkung von Rocuronium mit Sugammadex aufzuheben, und die Geschwindigkeit, mit der die Restblockaden aufgehoben werden, nämlich dosisabhängig binnen 1–2 min anstelle von >10 min nach Neostigmingabe, die Bereitschaft im klinischen Alltag, wenn nötig zu reversieren, erhöhen und so die Inzidenz von Restblockaden zu reduzieren.

Ad-hoc-Reversierung

Die wichtigste Indikation für Sugammadex sollte zweifelsohne die (routinemäßige) Antagonisierung von Rocuronium bzw. Vecuronium am Ende einer Anästhesie sein [19]. Anders als Cholinesterasehemmer (z. B. Neostigmin) kann aber Sugammadex in entsprechender Dosierung auch einen tiefen, mit hohen Rocuroniumdosen (3- bis 4-fache ED95) induzierten Block rasch reversieren. Dadurch kann mit Sugammadex unmittelbar nach der Injektion des Muskelrelaxans bzw. zu jedem beliebigen Zeitpunkt der neuromuskulären Blockade dessen Wirkung in <2 min wieder vollständig aufgehoben werden. Dies eröffnet sowohl im Rahmen der „rapid sequence induction“ (RSI) als auch bei unerwarteten Intubationsschwierigkeiten neue klinische Optionen.

Neue klinische Optionen bei der RSI und bei unerwarteten Intubationsschwierigkeiten

Succinylcholin ist seit mehr als 50 Jahren ein, wie es scheint, unverzichtbarer Bestandteil des pharmakologischen Armamentariums der Anästhesisten. Die Substanz hat eine unerreicht rasche Anschlagszeit (Zeit von der Injektion bis zur maximalen Wirkung) und ermöglicht dadurch die Sicherung des Atemweges mit einem endotrachealen Tubus innerhalb von 40–60 s. Von allen nichtdepolarisierenden Muskelrelaxanzien hat nur Rocuronium in hohen Dosen eine mit Succinylcholin vergleichbare und vorhersehbare (d. h. wenig variable) Anschlagszeit. Wohl deshalb ist Succinylcholin nach wie vor das Muskelrelaxans der ersten Wahl für die rasche Einleitsequenz (RSI) bei Erwachsenen [26]. Lee et al. [38] konnten unlängst zeigen, das die Ad-hoc-Reversierung eines profunden durch 1,2 mg/kgKG Rocuronium induzierten Blocks mit 16 mg/kgKG Sugammadex signifikant rascher ist als die spontane Erholung nach 1 mg/kgKG Succinylcholin (Tab. 6). Daher könnte eine angemessene Dosis von Rocuronium [40], die im Notfall mithilfe von Sugammadex reversiert wird, in Zukunft eine Alternative zu Succinylcholin bei der RSI darstellen [19, 43].

Tab. 6

Zeitintervall [min] zwischen der Gabe von 1,2 mg/kgKG Rocuronium oder 1 mg/kgKG Succinylcholin bis zur Erholung von T1 auf 10 und 90%

Zeit bis T1 [%]

Behandlungsgruppe

Rocuronium (1,2 mg/kgKG) plus Sugammadex (16 mg/kgKG)

Succinylcholin (1 mg/kgKG)

MW

SD

MW

SD

10

4,4

0,7

7,1

1,6

90

6,2

1,8

10,9

2,4

Rocuronium wurde nach 3 min mit Sugammadex 16 mg/kgKG reversiert [38].

MW Mittelwert, SD Standardabweichung.

Unabhängig von einer RSI ermöglicht die Kombination von Rocuronium und Sugammadex im Fall einer „Can’t ventilate, can’t intubate“-Situation den direkten Ausstieg aus der neuromuskulären Blockade. Nach Gabe von 1 mg/kgKG Succinylcholin setzt die Spontanatmung zwar bereits nach 5–9 min wieder ein (Erholung der Muskelkraft, T1, am Daumen auf 50% des Ausgangswerts entspricht der sog. funktionellen Erholung nach Benumof), dennoch sind aber die Sauerstoffreserven etlicher Patienten nach dieser Zeit ohne adäquate Maskenbeatmung bereits erschöpft. Nach der üblichen Intubationsdosis eines nichtdepolarisierenden Muskelrelaxans vergeht sogar noch deutlich mehr Zeit. Unabhängig vom verwendeten Muskelrelaxans sollte man deshalb für den Fall einer unerwarteten „Cannot intubate, cannot ventilate“-Situation nicht die Rückkehr der Spontanatmung abwarten, sondern Ventilation und Oxygenierung ohne Zeitverzug und mit geeigneten Maßnahmen (z. B. Larynxmaske) wieder herstellen.

Mit Sugammadex sind dem Anästhesisten in dieser potenziell lebensbedrohlichen Situation neue Handlungsoptionen gegeben, da er erstmals die Möglichkeit hat, binnen sehr kurzer Zeit und vollständig zumindest aus rocuronium- bzw vecuroniuminduzierten Blockaden auszusteigen. Allerdings gibt es bislang keine kontrollierten Studien zum Stellenwert von Sugammadex beim Management des unerwartet schwierigen Atemwegs.

Reeingriff nach Reversierung

In der frühen postoperativen Phase kann sich gelegentlich die Notwenigkeit eines Reeingriffs ergeben; Nachblutungen sind in diesem Zusammenhang die häufigste Ursache. Bei Patienten, die unmittelbar zuvor während des Ersteingriffs mit Sugammadex reversiert wurden, kann zu diesem Zeitpunkt noch freies Sugammadex im Blutkreislauf zirkulieren. Wird nun zur Einleitung des Reeingriffs erneut Rocuronium als Muskelrelaxans verwendet, kann dessen Wirkung durch Bindung an das noch zirkulierende freie Sugammadex eingeschränkt bzw. vollständig aufgehoben sein. Entscheidend für die Wirksamkeit von Rocuronium in diesem Zusammenhang ist einerseits die Sugammadexdosis, die initial zur Reversierung am Ende des Ersteingriffs gegeben wurde; bei Überdosierung liegt noch entsprechend mehr freies Sugammadex zum Zeitpunkt des Reeingriffs vor. Darüber hinaus beeinflusst die Eliminationshalbwertszeit von Sugammadex das Zeitintervall, ab dem erneut Rocuronium eingesetzt werden kann. In diesem Zusammenhang bestimmten de Boer et al [9] die Eliminationshalbwertszeit von Sugammadex bei Rhesusaffen und entwickelten darauf aufbauend ein pharmakologisches Modell zur Berechnung der Blocktiefe in Abhängigkeit vom Zeitintervall zwischen Sugammadex-Gabe und Reinjektion von Rocuronium. Die Rocuroniumdosierung in dieser Untersuchung betrug 100 μg/kgKG. Während diese Dosis ursprünglich, d. h. ohne vorherige Sugammadexgabe zu einer 93%igem neuromuskulären Blockade führte, betrug die Blocktiefe 15 min nach Gabe von 1 mg/kgKG Sugammadex in diesem tierexperimentellen Modell lediglich 17%; 30 min bzw. 60 min nach Sugammadexgabe betrug sie 49 bzw. 79%. Diese Untersuchung von de Boer et al. [9] zeigt einerseits, dass Rocuronium selbst unmittelbar nach Sugammadex eingesetzt werden kann. Um die entsprechende Blocktiefe zu erhalten, muss das Muskelrelaxans jedoch höher dosiert werden. Nach einem Zeitintervall, das der 2- bis 3-fachen Eliminationshalbwertszeit entspricht, ist wieder mit der ursprünglichen Wirkung von Rocuronium zu rechnen.

Beim Menschen beträgt die Eliminationshalbwertszeit von Sugammadex 100 min, sodass ca. 200–300 min nach Sugammadexgabe wieder mit der ursprünglichen Wirkung von Rocuronium zu rechnen ist. Ist früher beabsichtigt, eine neuerliche Muskelrelaxierung mit Rocuronium herbeizuführen (z. B. im Rahmen eines ungeplanten Reeingriffs), sind höhere Dosen erforderlich. Basierend auf tierexperimentellen Daten errechneten de Boer et al. ein entsprechendes Dosierungsmodell für Menschen [11], dessen Gültigkeit allerdings noch in klinischen Studien zu prüfen ist. Alternativ bleibt der Einsatz eines Benzylisochinolinmuskelrelaxans bzw. Succinylcholin.

Fazit für die Praxis

Das Zyklodextrin Sugammadex, das Rocuronium und andere aminosteroidale Muskelrelaxanzien enkapsuliert, könnte die anästhesiologische Praxis wesentlich verändern. Restrelaxierungen in der postoperativen Phase sind nach wie vor häufig, weil sie durch den weit verbreiteten Verzicht auf ein (quantitatives) neuromuskuläres Monitoring nicht erkannt und/oder nicht adäquat behandelt werden. Die Reversierung von Restblockaden mit Cholinesterasehemmern wie Neostgmin ist vergleichsweise langsam, begrenzt wirksam und mit einer Reihe von kardialen, pulmonalen und gastrointestinalen Nebenwirkungen belastet.

Im Gegensatz dazu scheint Sugammadex aufgrund der bislang vorliegenden Daten keine ernsthaften Nebenwirkungen zu erzeugen. Zudem ermöglicht dieses neue Pharmakon zu jedem gewünschten Zeitpunkt eine rasche und vollständige Reversierung von neuromuskulären Blockaden. Von Vorteil wäre diese Eigenschaft von Sugammadex etwa im Fall einer „Überdosierung“ von Rocuronium, bei einem unerwartet raschen Ende einer Operation oder bei Patienten mit einer besonderen Empfindlichkeit gegenüber Muskelrelaxanzien. Da die Reversierung eines tiefen Rocuroniumblocks mit Sugammadex rascher verläuft als die Spontanerholung nach Gabe von Succinylcholin, kann der Kombination von Rocuronium und Sugammadex evtl. auch im Rahmen der Ileuseinleitung Bedeutung zukommen.

Da Sugammadex grundsätzlich die Reversierung jeder erdenklichen Dosis von Rocuronium oder Vecuronium ermöglicht, ist zu hoffen, dass Muskelrelaxanzien wieder häufiger angewandt werden, als dies in den letzten Jahren der Fall war (Stichworte: Kehlkopfmaske, Intubation ohne Muskelrelaxanzien). Es gilt jedoch zu bedenken, dass die Relaxometrie zum sicheren Management der neuromuskulären Blockade auch zukünftig unverzichtbar ist.

Obschon Sugammadex zweifelsohne das Arsenal des Anästhesisten zur Bekämpfung neuromuskulärer Restblockaden erweitert, wird ein breiter Einsatz dieser neuen Substanz ganz entscheidend von ihrem Preis abhängen.

Interessenkonflikt

Doz. Sparr und Prof. Booij waren als Prüfärzte bei einigen der beschriebenen Zulassungsstudien von Sugammadex involviert. Doz. Sparr und Prof. Fuchs-Buder erhielten in der Vergangenheit Vortragshonorare von der Fa. Organon. Die Autoren versichern, dass die Präsentation des Themas unabhängig und die Darstellung der Inhalte neutral ist.

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