Der Anaesthesist

, Volume 56, Issue 1, pp 95–108

Koagulopathie

Bedeutung beim polytraumatisierten Patienten und aktuelle Aspekte der Gerinnungstherapie

Authors

    • Klinik für AnästhesiologieUniversitätklinikum
  • D. Henzler
    • Klinik für AnästhesiologieUniversitätklinikum
  • D.R. Spahn
    • Institut für AnästhesiologieUniversitätsspital
  • R. Rossaint
    • Klinik für AnästhesiologieUniversitätklinikum
CME Weiterbildung • Zertifizierte Fortbildung

DOI: 10.1007/s00101-006-1120-6

Cite this article as:
Grottke, O., Henzler, D., Spahn, D. et al. Anaesthesist (2007) 56: 95. doi:10.1007/s00101-006-1120-6

Zusammenfassung

Gerinnungsstörungen zählen zu den häufigsten Ursachen posttraumatischer Exsanguinationen, die mit einer Letalität von bis zu 40% assoziiert sind. Da die Massenblutung auf dem Boden einer Koagulopathie potenziell vermeidbar ist, gilt das Verbluten als die häufigste vermeidbare Komplikation, die zum Versterben nach Trauma führt. Die Koagulopathie ist oft multifaktoriell und wird u. a. durch den blutungsbedingten Verlust bzw. die Dilution der Gerinnungsfaktoren und Thrombozyten verursacht. Das gleichzeitige Vorliegen einer Azidose, Hypothermie und Koagulopathie wird aufgrund der damit assoziierten hohen Letalität oft auch als „lethal triad“ bezeichnet. Zur Behandlung einer manifesten Koagulopathie wird zumeist eine empirische Therapie mit hämostatisch wirksamen Blutprodukten eingeleitet. Allerdings ist die Transfusion von Erythrozytenkonzentraten komplikationsbehaftet, da sie mit postoperativen Infektionen und Multiorganversagen assoziiert ist. Beim Management der Massenblutung ist daher eine klare Strategie zur Verhinderung einer Koagulopathie bzw. zur Wiederherstellung des hämostatischen Gleichgewichts erforderlich, um ein Ausbluten des Patienten zu verhindern und die Notwendigkeit zur Transfusion mit Erythrozyten zu minimieren.

Schlüsselwörter

PolytraumaHämostasisKoagulopathieMassenblutung

Coagulopathy in multiple trauma: new aspects of therapy

Abstract

Coagulopathy after trauma is a major cause for uncontrolled hemorrhage in trauma vicitims. Approximately 40% of trauma related deaths are attributed to or caused by exsanguination. Therefore the prevention of coagulopathy is regarded as the leading cause of avoidable death in these patients. Massive hemorrhage after trauma is usually caused by a combination of surgical and coagulopathic bleeding. Coagulopathic bleeding is multifactorial, including dilution and consumption of both platelets and coagulation factors, as well as dysfunction of the coagulation system. Because of the high mortality associated with hypothermia, acidosis and progressive coagulopathy, this vicious circle is often referred to as the lethal triad, potentially leading to exsanguination. To overcome this coagulopahty-related bleeding an empiric therapy is often instituted by replacing blood components. However, the use of transfusion of red blood cells has been shown to be associated with post-injury infection and multiple organ failure. In the management of mass bleeding it is therefore crucial to have a clear strategy to prevent coagulopathy and to minimize the need for blood transfusion.

Keywords

PolytraumaHaemostasisCoagulopathyMass bleeding

Mit steigender Tendenz sterben weltweit ca. 5 Mio. Menschen jährlich an den Folgen eines Traumas, davon 20% in Europa [28, 29, 30]. Nahezu 50% der Verstorbenen sind junge Menschen im Alter von 15–44 Jahren. Trotz „damage control surgery“ und der deutlich verbesserten Versorgung Schwerstverletzter ist das Verbluten mit 40% neben dem Schädel-Hirn-Trauma die häufigste Todesursache polytraumatisierter Patienten [20]. Daher sollen mit dem vorliegenden Beitrag, der eine aktualisierte und weiterentwickelte Version eines früheren Übersichtsartikels darstellt [37], pathophysiologische Mechanismen der Gerinnungsstörungen beim Polytrauma sowie Grundprinzipien der Therapie dargestellt werden.

Gerinnungsstörungen beim polytraumatisierten Patienten sind zumeist multifaktoriell bedingt und vom Ausmaß schwierig zeitgerecht abzuschätzen. Der blutungsbedingte Verlust von Gerinnungsfaktoren bzw. Thrombozyten führt zu einer Verlustkoagulopathie und die Verdünnung des prokoagulatorischen Pools zu einer Dilutionskoagulopathie]. Hyperfibrinolyse, Hypothermie, Azidose und Anämie beeinträchtigen darüber hinaus das Gleichgewicht der Hämostase [2]. Ohne Vorliegen eines Schädel-Hirn-Traumas wurden der Injury Severity Score (ISS) >25, systolischer Blutdruck <70 mmHg, eine Azidose mit einem pH-Wert <7,1 und eine Hypothermie <34°C als signifikante Risikofaktoren für die Entstehung einer lebensbedrohlichen Blutung identifiziert [8, 37].

Koagulopathie, Hypothermie und Azidose verstärken sich beim Trauma gegenseitig. Das gleichzeitige Vorliegen dieser Konditionen bedingt eine hohe Letalität und wird daher auch als „lethal triad“ bezeichnet [21]. Die verschiedenen Definitionen der Massenblutung sind in Tab. 1 zusammengefasst [38].

Tab. 1

Definitionen der Massenblutung [38]

-

Verlust des zirkulierenden Blutvolumens innerhalb von 24 h

-

Verlust von 50% des zirkulierenden Blutvolumens innerhalb von 3 h

-

Anhaltender Blutverlust mit 150 ml/min

-

Blutverlust mit 1,5 ml/kg KG/min für 20 min

Pathophysiologie

Primäre Hämostase

Im intakten Zustand ist die innere Oberfläche der Blutgefäße durch Endothelzellen vollständig bedeckt. Die gleichmäßige Auskleidung mit Endothel verhindert den Kontakt mit subendothelialen Strukturen und somit die Aktivierung der Gerinnung. Wird bei einer Verletzung die Gefäßwandintegrität unterbrochen und subendotheliales Gewebe exponiert, bilden freigelegte Strukturen, wie das Kollagen, die Matrix für die Adhärenz von Thrombozyten . In Bereichen mit hohen Strömungsgeschwindigkeiten kommt dem von Willebrand-Faktor (vWF) eine Schlüsselfunktion zu [24]. Als Adhäsivprotein bindet vWF an die subendothelialen Proteine und erfährt eine Konformationsveränderung von seiner ursprünglichen globulären Struktur in eine gestreckte Form. Dadurch werden Peptidsequenzen präsentiert, an welcher der GPIb/IX-Komplex der Thrombozyten binden kann. Durch die Adhäsion werden zahlreiche Aktivierungsprozesse im Thrombozyten ausgelöst. Der aktivierte Thrombozyt bildet die Matrix für die weiter ablaufenden Prozesse der plasmatischen Gerinnung.
Bei einer Verletzung freigelegtes subendotheliales Gewebe bildet die Matrix für die Adhärenz von Thrombozyten

Außerdem beeinflussen intakte Endothelzellen durch die Synthese von Prostazyklin den Kalziumhaushalt der Thrombozyten. Unterbleibt dieser Regulationsmechanismus, werden in Folge verschiedene Mechanismen der Thrombozytenaktivierung], wie die Adhäsion, Aggregation und Sekretion ausgelöst. Durch die Freisetzungsreaktion werden die Inhaltsstoffe der Thrombozyten wie Fibronektin, Plasminogenaktivator-Inhibitor (PAI-1), β-Thromboglobulin, Plättchenfaktor 4 (PF-4) u. a. extrazellulär sezerniert. Des Weiteren geht der Thrombozyt von seiner ursprünglichen diskoiden Form in eine sphärische Gestalt mit Pseudopodien über.

Sekundäre Hämostase

Die Aktivierung der plasmatischen Gerinnung verläuft parallel zu der primären Hämostase und unterliegt mehreren Amplifikations- und Feedbackmechanismen. Historisch wird die kaskardenartige Gerinnungsaktivierung in ein intrinisches und extrinisches System unterteilt, welches heute nur noch eine Bedeutung für das Monitoring einer antikoagulatorischen Therapie hat. Hingegen unterteilt ein zellbasiertes Modell die ablaufenden Prozesse in 3 Schritte (Abb. 1; [19]).

Abb. 1

Die zellgebundene Aktivierung der plasmatischen Gerinnung über die Phasen der Initiation, Amplifikation und Propagation. (Nach [19])

Initiation

Bei einer Gewebsverletzung kommt der Gewebefaktor (Tissue Factor, TF) mit dem Faktor VIIa, welcher in minimalster Konzentration physiologisch im Plasma vorhanden ist, in Kontakt und bildet einen Komplex. Dieser TF-FVIIa-Komplex führt zu der Aktivierung von FX (FXa) und FIX (FIXa). FXa bildet zusammen mit FVa kalziumabhängig einen Komplex, der zu der Aktivierung von geringen Mengen an Prothrombin (FII) zu Thrombin (FIIa) führt. In Folge wird dieser TF-FVIIa durch den „tissue factor pathway inhibitor“ gehemmt (TFPI).

Amplifikation

Durch die geringen Mengen an gebildeten Thrombin werden die Faktoren FV, FVIII und FXI aktiviert. Außerdem ist das Thrombin durch den in der Thrombozytenmembran lokalisierten Protease-aktivierten Rezeptor ein potenter Plättchenaktivator (PAR). Zusätzlich aktiviert der TF-FVIIa den Faktor IX (Josso-Schleife ).
Thrombin ist ein potenter Plättchenaktivator

Propagation

Die Faktoren des Tenase- (FIXa-FVIIIa) und Prothrominkomplex (FXa-FVa) generieren auf der Zelloberfläche des aktivierten Thrombozyten große Mengen an Thrombin (Thrombinburst ). Als Endergebnis dieser Prozesse wird Fibrinogen (FI) zu Fibrin (FIa) gespalten. Nach Abspaltung der Fibrinopeptide A und B entstehen Fibrinmonomere, die zunächst zu wenig stabilen Fibrinprotofibrillen polymerisieren. Die Stabilisierung erfolgt dann durch FXIIIa-vermittelte kovalente Bindungen zwischen den benachbarten D-Domänen der Fibrinfibrillen.

Dilutionskoagulopathie

Die Substitution großer Blutverluste mit kristalloiden und kolloidalen Lösungen sowie Erythrozytenkonzentraten (EK) führt zu einer Verdünnung aller plasmatischen Gerinnungsfaktoren.

Eine blutungsbedingte Verlustkoagulopathie geht daher nahezu immer mit einer Verdünnungskoagulopathie einher, deren Ausmaß von Art und Menge des zugeführten Volumenersatzmittels, den Ausgangskonzentrationen der hämostatischen Faktoren und der Dynamik des Blutverlusts abhängig ist. Nach einmaligem Ersatz des zirkulierenden Blutvolumens fällt die Thrombozytenkonzentration auf ca. 35–40% des Ausgangswerts, nach ca. 2,5-fachen Ersatz ist mit einer klinisch relevanten Thrombozytopenie (50.000/μl) zu rechnen [18]. Fibrinogen (FI) erreicht als sensibelster Gerinnungsfaktor bereits nach dem Austausch von 142% des errechneten Blutvolumens kritische Werte unter 100 mg/dl [13]. Die Fibrinpolymerisation wird nicht nur durch den blutungsbedingten Verlust beeinträchtigt, sondern unterliegt auch einer Störung durch die Interaktion mit künstlichen Kolloiden. Kritische Grenzen der Gerinnungsfaktoren V und VII werden bei einem 2- bis 2,4-fachen Ersatz des Blutvolumens erreicht.
Eine blutungsbedingte Verlustkoagulopathie geht nahezu immer mit einer Verdünnungskoagulopathie einher

Hypothermie

Beim polytraumatisierten Patienten tritt fast immer eine Hypothermie auf und wird durch eine gestörte Thermoregulation, eine verminderte Gewebsperfusion, Exposition einer kühlen Umgebungstemperatur und nicht vorgewärmte Infusionen verursacht [31]. Die Hypothermie führt zu einer Störung der primären und sekundären Hämostase . Eine Erniedrigung der Temperatur um 1°C führt zu einer Verminderung der enzymatischen Aktivität um ca. 10%. Mit einer klinisch relevanten Beeinträchtigung der plasmatischen Gerinnung ist bei Temperaturen ≤33°C zu rechnen [26]. Die Aussagekraft globaler Gerinnungstests (PT und aPTT) ist bei Hypothermie allerdings eingeschränkt, da die Gerinnungstests bei 37°C durchgeführt werden und falsch normale Werte liefern können [15]. Bei Temperaturen von ≤35°C kommt es durch ein verstärktes Pooling in Leber und Milz zu einer Verminderung zirkulierender Thrombozyten, deren Adhäsion und Aggregation darüber hinaus beeinträchtigt sind [41]. Die Fibrinolyse wird zusätzlich aktiviert [42]. Die Unterkühlung sollte daher aggressiv behandelt werden. Als Therapieoptionen dienen vorgewärmte Infusionen, Infusions- und Blutwärmesysteme, exogene Wärmezufuhr und das unbedingte Vermeiden vor unnötiger Auskühlung.
Hypothermie führt zu einer Störung der primären und sekundären Hämostase
Die Aussagekraft globaler Gerinnungstests ist bei Hypothermie eingeschränkt

Azidose

Die metabolische Azidose im Rahmen des schweren traumatischen Schocks tritt mit der Bildung anaerober Metabolite in Folge verminderter Perfusion und Hypovolämie auf. Dies bedingt sowohl eine Verschlechterung der plasmatischen Gerinnung als auch eine Beeinträchtigung der Thrombozytenfunktion [35]. Ein pH-Abfall von 7,4 auf 7,0 vermindert die Thrombinbildung durch den Prothrombinasekomplex (FXa/FVa) um bis zu 70% [26].

Hyperfibrinolyse

Durch größere Gewebe- und Gefäßläsionen wird sowohl der Plasminogenaktivator (t-PA) als auch der Plasminogen-Aktivator-Inhibitor (PAI-1) freigesetzt. Daraus kann sowohl ein hypofibrinolytisches als auch ein hyperfibrinolytisches Stadium resultieren [11]. Hierzu publizierte Daten beziehen sich allerdings hauptsächlich auf die Bestimmung von Plasmaspiegeln von Molekularmarkern und stammen überwiegend von Studien aus den 1980er und 90er Jahren. Die Labordiagnostik ist insofern erschwert, da kein Routinelaborparameter die Lyseaktivität direkt erfasst. Eine Erhöhung der D-Dimere und Fibrinogenspaltprodukte können indirekt Hinweise auf eine Hyperfibrinolyse sein. Diese erhobenen Werte sind jedoch auch vom Ausmaß des Traumas und vom Messzeitpunkt abhängig. Alternativ kann die Diagnostik einer Hyperfibrinolyse mit der Thrombelastographie im sog. ApTEM-Test, der unter Zusatz von Aprotinin durchgeführt wird, erfolgen.
Kein Routinelaborparameter erfasst direkt die Lyseaktivität

Präoperative Medikation und angeborene Gerinnungsstörungen

Hereditäre Koagluopathien und die Einnahme von gerinnungshemmenden Medikamenten können als weitere Faktoren das hämostatische Gleichgewicht beim polytraumatisierten Patienten beeinträchtigen und die Therapie erschweren. Die hämorrhagischen Diathesen gliedern sich in die monogenen Formen, zu denen die Hämophilie A und B und das von-Willebrand-Jürgens-Syndrom (geschätzte Prävalenz: 1–2%) zählen. Sehr seltene Hämorrhagieformen sind Mangelzustände von Einzelfaktoren. In der Regel sind Patienten mit schwerer hämorrhagischer Diathese bereits im Kindesalter durch spontane Blutungen oder Blutungen, die nach Bagatelltraumen auftreten (z. B. Schleimhaut-, Weichteil-, Gelenkblutungen), auffällig. Allerdings bleiben mildere Verlaufsformen häufig unerkannt und werden oft erst im Rahmen von Operationen oder größeren Verletzungen manifest [24].
Mildere Hämorrhagieformen werden oft erst im Rahmen von Operationen oder größeren Verletzungen manifest

Wesentlich häufiger sind erworbene Hämostasestörungen, die z. B. durch die Einnahme von Antikoagulanzien (Azetylsalizylsäure, nichtsteroidale Antiphlogistika, NSAR, GP-IIb/IIIa-Rezeptorantagonisten) verursacht werden. In der Anwendung globaler Gerinnungstests werden diese Störungen der primären Koagulopathie jedoch nicht detektiert. In jedem Fall sollte in der Behandlung polytraumatisierter Patienten bei therapierefraktären Blutungen das Vorliegen einer präexistenten oder medikamenteninduzierten hämorrhagischen Diathese in Betracht gezogen werden.

Globale Gerinnungstests und Point-of-care taugliche Methoden

Globale Gerinnungstests (aPTT und PT) gehören neben der Bestimmung von Thrombozytenzahl, Hämoglobin und Hämatokrit zu der Standarddiagnostik des blutenden Patienten. In einer Studie an polytraumatisierten Patienten mit Massivtransfusion waren die variierenden Resultate der Gerinnungstests nur zum Teil durch einen Konzentrationsabfall der Gerinnungsfaktoren verursacht [6]. Das Ergebnis der Bestimmung der aPTT- und PT-Messung sind von dem verwendeten Reagenz abhängig und Störungen der primären Hämostase werden durch diese Tests nicht erfasst [10]. Als großer Nachteil erweist sich auch, dass die extreme Dynamik der Massenblutung dazu führt, dass durch die zeitliche Verzögerung bis zum Vorliegen des Testergebnisses die erhobenen Werte nicht mehr mit der dann aktuellen klinischen Situation korrelieren. Mittlerweile sind auch bettseitige Systeme erhältlich, die eine zeitnahe Messung der aPTT und PT nach kurzer Zeit erlauben. Diese Systeme werden im klinischen Alltag jedoch gegenwärtig wenig benutzt.
Störungen der primären Hämostase werden durch globale Gerinnungstests nicht erfasst
Die Point-of-care-taugliche (POCT) Methode der Thrombelastographie als Bedsidetest stellt einen anderen Ansatz zur Abschätzung der Gerinnungssituation des blutenden Patienten dar (Abb. 2). Ohne in in- oder extrinsische plasmatische Aktivierungsprozesse zu differenzieren, wird die bis zur Gerinnselbildung vergangene Zeit bestimmt. Durch die Clot Formation Time (CT) und Maximum Clot Firmness (MCF) können die Zeiten bis zur Bildung eines Gerinnsels und die Elastizität des Gerinnsels beurteilt werden [3]. Durch verschiedene Testreagenzien kann darüber hinaus das Vorliegen einer Hyperfibrinolyse bzw. die Fibrinpolymerisationsfähigkeit erfasst werden (Abb. 3). Allerdings wird durch die Thrombelastographie das Vorliegen einer Störung der primären Hämostase und verschiedener Thrombozytopathien nicht erfasst. Inwieweit das Gerinnungsmanagement mit der Thrombelastographie zu einer verbesserten Strategie, zu einer Reduktion der Transfusionshäufigkeit und ökonomischen Einsparungen einhergeht, gilt es in den nächsten Jahren zu evaluieren.
Die Thrombelastographie stellt als Bedsidetest einen Ansatz zur Abschätzung der Gerinnungssituation dar
Abb. 2

Schematische Darstellung der Messparameter der Thrombelastographie

Abb. 3

Thrombelastographie. a Die Messung zeigt nach der Blockade der Thrombozyten durch Cytochalasin eine deutlich verminderte Gerinnselfestigkeit im FibTEM, die auf einen Fibrinogenmangel schließen lässt. b Die Messung zeigt im InTEM und ExTEM eine Hyperfibrinolyse. Im ApTEM wird durch die Zugabe von Aprotinin im Reagenz die Lyse gehemmt. (Mit freundlicher Genehmigung von Dr. M. Vorweg, Krankenhaus Merheim, Köln)

Transfusionsassoziierte Risiken

Trotz deutlich gesenkten transfusionsassoziierten Infektionsrisiken besteht weiterhin ein nicht unerhebliches Restrisiko einer Infektion mit diversen viralen Erregern (Tab. 2; [32]).

Weit höher ist jedoch die Rate an verschiedenen akuten und verzögerten Transfusionsreaktionen , die mit der Transfusion von Erythrozytenkonzentraten (EK) assoziiert sind (Tab. 2; [16, 34, 36]). Die Anzahl transfundierter EK ist ein unabhängiger Risikofaktor für die Entstehung eines posttraumatischen Multiorganversagens (MOV). In einer Analyse von 513 Patienten konnte gezeigt werden, dass Patienten mit MOV im Durchschnitt 13 EK innerhalb von 12 h erhalten hatten, Patienten ohne MOV im Durchschnitt 3,8 EK [27]. Außerdem war das Auftreten von MOV nach schwerem Trauma u. a. assoziiert mit einer verlängerten Krankenhausliegedauer, längerer mechanischer Ventilation und einer Letalität von bis zu 36%.

Die Anzahl transfundierter EK korrelierte auch mit der Rate von posttraumatischen Infektionen [7]. Als Mechanismus könnte die massenhafte Exposition des Patienten mit fremden Antigenen zu einer Downregulierung des Immunsystems führen und dadurch eine Modulation des Immunsystems bewirken (TRIM: „transfusion related immune modulation“ ). Darüber hinaus haben gelagerte Erythrozyten veränderte Fließeigenschaften, die die Entstehung von Gewebshypoxie und Infektion begünstigen.

Tab. 2

Unerwünschte Reaktionen und Inzidenz nach der Transfusion von Erythrozytenkonzentraten. (Nach [16, 32, 34, 36])

Transfusionsreaktionen

Häufigkeit pro transfundierte Einheit

Assoziierte Infektionen

Virusinfektionen

- Hepatitis B

- Hepatitis C

- HIV

- Parvovirus

<1:250.000

<1:2.000.000

<1:4.000.000

Einzelfälle

Bakterielle Kontamination

- Fatal

- Nicht fatal

1:6.000.000

1:140–1000

Parasitosen

<1:1.000.000

Akute hämolytische Reaktion

- Fatal

- Nicht fatal

1:250.000–600.000

1:6.000–80.000

Verzögerte hämolytische Reaktion

1:1.000–4.000

Nicht-hämolytische Transfusionsreaktion

- Schwerer Verlauf

- Milder Verlauf

1:20.000–50.000

1:5 (TK)–1:333

Posttransfusionelle Purpura

1:600.000

Transfusionsassoziiertes Lungenversagen

1:5.000–7.200

Graft-versus-host-Reaktion

1:400.000–1.200.000

Gerinnungstherapie beim polytraumatisierten Patienten

Frischplasma (FFP)

In Deutschland stehen 2 Präparate zur Anwendung zur Verfügung:
  • das gefrorene Frischplasma (GFP),

  • das Solvent-Detergent-behandelte Plasma (SDP).

GFP werden mittels Fraktionierung von Vollblutspenden oder mit maschineller Plasmapharese gewonnen. SDP hingegen werden aus gepoolten Einzelspenderplasmen gewonnen. Routinemäßig werden FFP in Kombination mit EK zum Ersatz bei Blutverlust anstatt Vollblut gegeben. Vorteilhaft erweist sich das Vorliegen aller pro- und antikoagulatorischer Gerinnungsfaktoren im physiologischen Gleichgewicht. Da die Konzentration der Faktoren abhängig ist von der Faktorenaktivität des jeweiligen Spenders kann es zu Schwankungen zwischen 60–140% des Normwerts kommen. Im Gegensatz zum GFP können individuelle Schwankungen im SDP allerdings ausgeglichen werden. Die Hauptbestandteile von FFP sind Wasser, Albumin (40–50 g/l) und andere Plasmaproteine. Die Konzentration von Gerinnungsfaktoren und Fibrinogen (2–4 g) ist entsprechend der in vivo Situation eher gering. Daher müssen große Mengen (mind. 15 ml/kg KG) substituiert werden, um hämostatisch wirksame Plasmaspiegel bei entsprechendem Verlust erreichen zu können. Die Volumenbelastung kann für kardial oder renal insuffiziente Patienten bei gleichzeitig nicht mehr bestehenden Volumenmangel problematisch werden. In einer von Stanworth et al. durchgeführten Metaanalyse wurde anhand von 57 randomisierten kontrollierten Studien der Effekt von FFP auf das klinische Outcome, den Transfusionsbedarf, die Reduktion hämostatischer Medikamente etc. untersucht [39]. Dabei konnte lediglich in 6 Studien ein potenziell positiver Effekt von FFP gezeigt werden. Darüber hinaus gibt es weder ausreichende Evidenz, in welchem Verhältnis von FFP zu EK (1:1, 1:2, 1:3) FFP substituiert werden sollen, noch über den optimalen Zeitpunkt der Substitution.
Individuelle Schwankungen der Gerinnungsfaktoren können im SDP ausgeglichen werden
Die Volumenbelastung kann für kardial oder renal insuffiziente Patienten problematisch werden

Von Nachteil ist die zeitliche Verzögerung von mindestens 30 min durch Auftauen und Temperierung, bis FFP gebrauchsfertig zur Verfügung stehen. Außerdem wird durch die hohe Zitratzufuhr ionisiertes Kalzium gebunden, welches entsprechend dem Verbrauch zu ersetzen ist. Da Zitrat zu Bikarbonat metabolisiert wird, ist im Verlauf einer Massivtransfusion eine metabolische Alkalose zu beobachten. FFP-Einheiten mit hohen Antikörpertitern gegen HLA-I-Antigene können bei Empfängern ein transfusionsassoziiertes Lungenversagen (TRALI) verursachen. Diese Gefahr ist allerdings bei SD-FFP aufgrund der hohen Verdünnung als eher gering einzustufen.

Thrombozytenkonzentrat

Thrombozytenkonzentrate (TK) sind leukozytendepletiert und stammen entweder als Poolthrombozyten von 4–8 Spendern oder als Apharese-TK von einem Spender. Der zu erwartende Anstieg der Thrombozyten nach Transfusion eines Apharesekonzentrats beträgt ca. 20–30×103/μl. Allerdings können durch HLA- bzw. HPA-Mismatch immunologisch bedingte Refraktärzustände vorliegen. Derzeit wird empfohlen, bei traumatisch bedingten Blutungen die Thrombozyten >50×103/μl und beim Vorliegen eines stark blutenden Polytraumas oder eines Schädel-Hirn-Traumas die Thrombozyten >100×103/μl zu erhalten [33]. Liegt zusätzlich eine angeborene oder medikamentös erworbene Thromobzytenfunktionsstörung vor, muss die Thrombozytenzahl individuell korrigiert werden.
Bei stark blutendem Polytrauma oder Schädel-Hirn-Trauma sind die Thrombozyten >100×103/μl zu halten

Zu den unerwünschten Nebenwirkungen nach Transfusion zählen TRALI, Graft-versus-host-Reaktion (GVHD), auch sind schwere, auf bakterielle Kontamination zurückzuführende Transfusionszwischenfälle beschrieben worden. Daher muss die Indikation zur Thrombozytentransfusion streng gestellt werden.

Prothrombinkomplexkonzentrat

Prothrombinkomplexkonzentrate (PPSB) werden aus großen Plasmapools mittels Cohn-Fraktionierung und weiteren Reinigungsschritten aus Kryopräzipitatüberstand hergestellt. PPSB-Präparate enthalten die Vitamin-K-abhängig synthetisierten Gerinnungsfaktoren II, VII, IX und Faktor X. Des Weiteren sind die Proteine S, C und AT3 enthalten . Die PPSB-Präparate sind auf den Faktor IX standardisiert, d. h. der deklarierte Sollfüllgehalt bezieht sich auf die FIX-Aktivität. Da dem Faktorenkonzentrat unfraktioniertes Heparin beigesetzt ist, gilt der Verdacht oder das Vorliegen einer heparininduzierten Thrombozytopenie (HIT) als Kontraindikation. Die Indikation für den Einsatz von PPSB ist z. B. bei Mangelzuständen der Vitamin-K-abhängigen Faktoren (z. B. bei Leberparenchymschaden) oder bei Therapie mit Vitamin-K-Antagonisten und akut vorliegender Blutung gegeben. Bei traumatisierten Patienten sollte PPSB ebenfalls nur bei den genannten Indikationen eingesetzt werden oder wenn die Substitution mit FFP nicht möglich sein sollte. Den Vorteilen einer geringen Volumenbelastung, einer raschen Verfügbarkeit und vergleichsweise guten Standardisierung stehen als wesentlicher Nachteil die Gefahr thrombembolischer Gefäßverschlüsse in kritischen Bereichen mit nachfolgender Ischämie entgegen (kardial, zerebral).
PPSB enthalten die Vitamin-K-abhängig synthetisierten Gerinnungsfaktoren II, VII, IX und X

Fibrinogen

Fibrinogen (FI) ist ein in der Leber synthetisiertes Glykoprotein, das als Akute-Phase-Protein im Rahmen von entzündlichen Prozessen vermehrt gebildet wird. Das plasmatische Kompartiment ist der Hauptverteilungsraum des Fibrinogens. Durch Blutverlust und Volumenzufuhr erreicht die Konzentration von Fibrinogen relativ schnell kritisch niedrige Werte. Begünstigt wird dieser Prozess durch die Vergrößerung des Verteilungsvolumens und durch den Verlust bzw. Verbrauch an großen Wundflächen. Die körpereigene Synthese reicht i.d.R. nicht aus, um das entstehende Defizit kurzfristig zu kompensieren.

Fibrinogen ist das Substrat für das entstehende Gerinnsel. In-vitro- und In-vivo-Versuche haben den Effekt von Fibrinogen im Rahmen von Dilutionskoagulopathien auf die Gerinnselfestigkeit gezeigt. Thrombelastographisch konnte die Wiederherstellung der Gerinnselfestigkeit nach Gabe von Fibrinogen im Rahmen einer Dilutionskoagulopathie demonstriert werden [14]. Darüber hinaus zeigten elektronenmikroskopische Aufnahmen der Gerinnsel eine deutliche Rarefizierung des Fibrinnetzwerkes, dass durch die exogene Zufuhr von Fibrinogen rekonstituiert wurde.
Nach Gabe von Fibrinogen konnte die Wiederherstellung der Gerinnselfestigkeit demonstriert werden

Die derzeitigen Empfehlungen für die Substitution von Fibrinogen geben 50–100 mg/dl als untersten Grenzwert an [40]. Obwohl ein bestehendes Fibrinogendefizit grundsätzlich mit FFP kompensiert werden kann, muss dies unter Berücksichtigung der bereits beschriebenen Problematik erfolgen. Alternativ kann synthetisiertes Fibrinogen verabreicht werden, welches zum einen keine nennenswerte Volumenbelastung verursacht und zum anderen schnell verfügbar ist. Die Berechnung der erforderlichen Fibrinogenkonzentration erfolgt nach der Formel:

Dosis Fibrinogen (g) : Differenz des erwünschten Anstiegs (g/l) × Plasmavolumen (40 ml × kg KG) ×1,3.

Rekombinanter aktivierter Faktor VII (rFVIIa)

Rekombinanter aktivierter Faktor VII (rFVIIa) wird gentechnologisch aus mit dem humanen Blutgerinnungsfaktor-VII-Gen transfizierten Babyhamsternierenzellen gewonnen. Ursprünglich wurde rFVIIa für die Behandlung von Patienten mit kongenitaler Hämophilie entwickelt, die Allo- oder Autoantikörper gegen die Faktoren VIII bzw. IX ausgebildet haben. Darüber hinaus wird rFVIIa zur Behandlung von Patienten mit erworbener Hämophilie, kongenitalem Faktor-VII-Mangel und Thrombasthenie Glanzmann eingesetzt. In pharmakologischer Dosierung bindet rFVIIa direkt an die Phospholipidstrukturen aktivierter Thrombozyten und bewirkt den sog. „Thrombinburst“ mit folgendem Umsatz des Fibrinogens. Außerdem scheint rFVIIa einen positiven Einfluss auf die Clotfestigkeit zu haben. Diese Wirkung von rFVIIa ist allerdings pH-Wert-abhängig, d. h. eine Azidose (pH-Wert <7,0) führt zu einer signifikant geringeren Generierung von Thrombin und kann die Ursache für ein Therapieversagen sein [25]. Daher wird empfohlen, dass vor der Gabe von rFVIIa die präkonditionierenden Faktoren bestimmte Mindestwerte erreicht haben (Abb. 4). Dazu zählt auch die Korrektur einer vorliegenden Hypofibrinogenämie und Thrombozytopenie.
rFVIIa scheint einen positiven Einfluss auf die Clotfestigkeit zu haben

In den vergangenen Jahren wurden zahlreiche Kasuistiken über die erfolgreiche Anwendung von rFVIIa als „Ultima-ratio-Therapie“ im Rahmen sog. „Off-label-Indikationen“ publiziert [1, 12]. Bei diesen Kasuistiken lagen fulminante, mit konventionellen hämostatisch wirksamen Medikamenten nicht zu beherrschende Blutungen vor. In einer kürzlich von Boffard et al. publizierten multizentrischen randomisierten Studie wurde die Anwendung von rFVIIa bei Patienten mit stumpfen und penetrierenden Traumata untersucht [4]. Primärer Endpunkt der Studie war der Transfusionsbedarf innerhalb der ersten 48 h nach Erhalt von rVIIa. Einschlusskriterium war die Transfusion von 6 EK innerhalb von 4 h. Nach Transfusion 2 weiterer EK erhielten die Patienten entweder rFVIIa (200 μg/kg KG initial und 100 μg/kg KG nach der 1. bzw. 2. Stunde) oder Placebo. Bei Patienten, die mindestens 48 h überlebt hatten, zeigte sich eine statistisch signifikante Reduktion des Transfusionsbedarfs um im Mittel 2,6 EK für Patienten mit stumpfem Trauma. Die Anzahl massiv transfundierter Patienten (definiert als >20 EK) war in der Verumgruppe niedriger als in der Placebogruppe (14% vs. 30%). Ebenso war die Inzidenz eines ARDS in der Verumgruppe signifikant geringer. Für Patienten mit penetrierendem Trauma konnten hingegen keine statistisch signifikanten Unterschiede gezeigt werden. In einer Studie von Matinowitz et al. an 36 schwerstverletzten Patienten führte die Anwendung von rFVIIa mit einer intialen Dosierung von 120 μg/kg KG bei 72% zu einem Sistieren der Blutung [25].

Aus den bisher publizierten Ergebnissen wurde von einer europäischen Expertengruppe der Evidenzgrad B für die Anwendung von rFVIIa bei Patienten mit stumpfen Traumata ausgesprochen [40]. Derzeit werden weitere multizentrische Phase-II- und Phase-III-Studien zur Anwendung von rFVIIa bei polytraumatisierten Patienten und kardiochirurgischen Patienten durchgeführt. Die Ergebnisse dieser Studien sind allerdings erst in einigen Jahren zu erwarten.

Aufgrund der bisher geringen Anzahl durchgeführter randomisierter kontrollierter Studien für die Anwendung von rFVIIa und der zunehmenden „Off-label-Anwendung“ von rFVIIa, wurden von verschiedenen internationalen Fachgesellschaften Empfehlungen und Algorithmen für den Einsatz rFVIIa bei polytraumatisierten Patienten entwickelt. Exemplarisch ist der Algorithmus der europäischen Expertengruppe dargestellt (Abb. 4; [40]). Initial wird ein Bolus von 200 μg/kg KG empfohlen. Sofern erforderlich werden Repetitionsdosen in Zeitintervallen von 1 und 3 h mit jeweils 100 μg/kg KG appliziert.

Abb. 4

Algorithmus zur Anwendung von rekombinantem Faktor VIIa. (Mod. nach [40])

Es sei aber an dieser Stelle ausdrücklich darauf hingewiesen, dass rFVIIa kein Ersatz für eine adäquate chirurgische Blutstillung ist . Außerdem ist die Behandlung mit rFVIIa im Rahmen eines Traumas derzeit eine „Off-label-Anwendung“, d. h. die Entscheidung zur Substitutionstherapie muss eng gestellt werden und nach Risikostratifizierung erfolgen. Dabei müssen u. a. auch ökonomische Aspekte berücksichtigt werden.
rFVIIa ist kein Ersatz für eine adäquate chirurgische Blutstillung

Antifibrinolytika

In der Therapie der Hyperfibrinolyse werden überwiegend Aprotinin und Tranexamsäure verwendet. Aprotinin ist ein natürlich vorkommendes Polypeptid, das als unspezifischer Serin-Protease-Inhibitor Plasmin durch Komplexbildung inhibiert . In einer Metaanalyse von Henry et al. wurde der Effekt von Aprotinin auf die Transfusionshäufigkeit anhand von 61 randomisierten klinischen Studien mit 7027 Patienten bei unterschiedlicher Genese der Blutung ausgewertet. Durchschnittlich konnte der Transfusionsbedarf an Erythrozyten um 30% gesenkt werden (RR=0,70, 95%-CI: 0,64–0,76; [17]).
Aprotinin inhibiert Plasmin durch Komplexbildung

Aprotinin wird initial als Bolus mit 500.000–1.000.000 IE appliziert, gefolgt von einer kontinuierlichen Gabe von 100.000–200.000 IE/h. Bei der Anwendung von Aprotinin sind allerdings schwere anaphylaktische Reaktionen beschrieben worden, die bei Zweitexposition bis zu 4,5% auftreten können [9]. Außerdem zeigen die Ergebnisse einer internationalen Beobachtungsstudie von Mangano et al., dass die Gabe von Aprotinin mit einem erhöhten Risiko kardiovaskulärer Ereignisse und vermehrter Inzidenz von Nierenversagen assoziiert ist [23]. Daher empfiehlt das FDA (U.S. Food and Drug Administration) den umsichtigen Umgang mit der Substanz.

Tranexamsäure blockiert Plasminogen durch eine irreversible Bindung an der Lysinbindungsstelle. Dadurch kann Plasminogen durch t-PA nicht mehr aktiviert werden. Aufgrund dieses Wirkmechanismus wird die zeitliche Verzögerung des Wirkungseintritts von Tranexamsäure verständlich, denn das vorhandene aktive Plasmin wird durch diesen Mechanismus nicht blockiert. In der o. g. Metaanalyse von Henry et al. wurde durch die Gabe von Tranexamsäure die Transfusionsrate ebenfalls um 34% (RR=0,66, 95%-CI: 0,54–0,81) reduziert (1342 Patienten; 18 Studien). Initial wird ein Bolus von 10–20 mg/kg KG appliziert und nach Bedarf mit intermittierenden Boli in 4- bis 6-Stunden-Intervallen supplementiert.
Tranexamsäure zeigt eine zeitliche Verzögerung des Wirkungseintritts

Aktuell wird eine weltweite, prospektiv randomisierte placebokontrollierte Studie (Crash-II-Trial) an 20.000 Patienten durchgeführt, mit deren Hilfe geklärt werden soll, ob Tranexamsäure tatsächlich einen positiven Effekt auf die Überlebensrate und den Transfusionsbedarf bei Polytraumatisierten hat.

Desmopressin

Desmopressin (DDAVP; 1-Desamino-8-D-Arginin-Vasopressin), das synthetische Analogon des antidiuretischen Hormons (ADH) erhöht die Plasmaspiegel von FVIII und VWF um das Doppelte bis Vierfache des Ausgangswertes. Beim Vorliegen bestimmter kongenitaler hämostatischer Defekte, chronischer Leberinsuffizienz und bei Patienten mit urämischem Syndrom kann die Gabe von Desmopressin den Blutverlust reduzieren [22]. Allerdings ist die Evidenz für die Reduktion des perioperativen Blutverlusts ohne Vorliegen der genannten Störungen nicht überzeugend [5].
Desmopressin erhöht die Plasmaspiegel von FVIII und VWF

Fazit für die Praxis

Trotz erheblicher Fortschritte in der Therapie des polytraumatisierten Patienten stellt die Massenblutung sowohl für den Chirurgen als auch den Anästhesisten nach wie vor eine große interdisziplinäre Herausforderung dar. Zur Behandlung einer bestehenden Koagulopathie ist die Optimierung des pH-Wertes und die Vermeidung einer Hypothermie essenziell. In der weiteren Strategie können Fresh Frozen Plasma, Erythrozytenkonzentrate und hämostatisch wirksame Medikamente zur Gerinnungsstabilisierung verabreicht werden. Obwohl die Transfusion von Fresh Frozen Plasma und Erythrozytenkonzentraten mitunter lebensrettend sein kann, muss die Anwendung unter Abwägung von Benefit und Nebenwirkungen erfolgen. Zur gezielten frühzeitigen Therapie und Reduktion des Transfusionsbedarfs stellt die Thrombelastographie eine sinnvolle Erweiterung des Monitorings dar. Inwiefern die Anwendung von Fibrinogen und rekombinantem Faktor VIIa in der Behandlung einer Koagulopathie zur Reduktion von Morbidität und Mortalität führt, werden die Ergebnisse verschiedener Studien in den nächsten Jahren zeigen.

Fragen zur Zertifizierung

Welche der folgenden Aussagen zum Polytrauma ist richtig?

Die Anzahl traumatisierter Patienten, die an den Folgen eines Traumas sterben, zeigt eine abnehmende Tendenz.

50% der versterbenden traumatisierten Patienten sind zwischen 45 und 60 Jahre alt.

Herzkontusionen zählen zu den häufigsten Todesursachen bei polytraumatisierten Patienten.

Prädiktoren für eine lebensbedrohliche Blutung sind ein Injury Severity Score >25 (ISS), ein systolischer Blutdruck <70 mmHg, eine Azidose pH-Wert <7,1 und eine Hypothermie <34°C.

Eine gültige Definition der Massenblutung bezieht sich auf den Verlust des zirkulierenden Blutvolumens innerhalb von 36 h.

Welche Antwort zur primären Hämostase und der plasmatischen Gerinnung ist zutreffend?

Während der primären Hämostase erfolgt die Bindung der Thrombozyten über den von Willebrand-Faktor an den GP-IIb/IIIa-Rezeptor.

Startpunkt der Gerinnung ist die Bildung des FVIIa-FXa-Komplexes.

Die „Josso-Schleife“beschreibt die Aktivierung von Faktor IX durch den TF-FVIIa-Komplex.

Der Thrombinburst erfolgt in der Amplifikationsphase durch den Tenase- und Prothrombinkomplex.

aPTT und PT sind sehr gut geeignet, Störungen der primären Hämostase zu erfassen.

Welche der vorliegenden Aussagen zur Diagnostik bei Gerinnungsstörungen mit den globalen Gerinnungstests (PT und aPTT) und der Thrombelastographie ist richtig?

Bei Vorliegen einer Hypothermie korrelieren die globalen Gerinnungstests gut mit der klinischen Situation.

Eine klinische Beeinträchtigung der plasmatischen Gerinnung ist bei Temperaturen von <33°C nicht zu beobachten.

Die Fibrinolyse wird durch die Hypothermie gehemmt.

Eine Hyperfibrinolyse kann mit der Thrombelastographie diagnostiziert werden.

Störungen der primären Hämostase werden mit der Thrombelastographie diagnostiziert.

Welche der folgenden Aussagen zu den Vor- und Nachteilen bzw. zur Evidenz der Verwendung von Fresh Frozen Plasma (FFP) im Rahmen von Massenblutungen beim Polytrauma ist richtig?

Da die Gerinnungsfaktoren und Inhibitoren in FFP im physiologischen Gleichgewicht vorliegen, eignen sich bereits geringe Mengen von FFP zur Korrektur einer manifesten Gerinnungsstörung.

Die Gefahr eines transfusionsassoziierten Lungenversagens ist bei der Anwendung von SD-Plasma als gering einzustufen.

Derzeitige Empfehlungen liefern ausreichend Evidenz über das Verhältnis, in dem Erythrozytenkonzentrate und FFP substituiert werden sollen.

In einer Metaanalyse von Stanworth et al. konnte eindeutig ein Benefit der FFP-Gabe auf das klinische Outcome gezeigt werden.

Bakterielle Kontaminationen sind insbesondere nach der Gabe von FFP beschrieben worden.

Welche Aussage zu den Komplikationen einer Transfusion von Erythrozytenkonzentraten (EK) ist zutreffend?

Eine häufige Komplikation nach Transfusion von EK ist eine HIV-Infektion.

Die Anzahl der transfundierten EK korreliert nicht mit der Rate posttraumatischer Infektionen.

Eine verzögerte hämolytische Reaktion ist eine relativ häufige unerwünschte Nebenwirkung (1:1000–4000) nach der Transfusion von EK.

Das Immunsystem wird durch die Gabe von EK nicht beeinflusst.

Die Anzahl transfundierter EK ist kein Risikofaktor für die Entstehung eines Multiorganversagens.

Welche Aussage zur Applikation von rekonbinantem Faktor VIIa (rFVIIa) ist richtig?

Die Gerinnselfestigkeit wird allein durch die Konzentration von Fibrinogen bestimmt.

Basierend auf einer Studie von Boffard et al. wird von einer europäischen Expertengruppe die Gabe von rFVIIa bei Vorliegen eines penetrierenden Traumas mit einem Evidenzgrad B empfohlen.

Für die Gabe von rFVIIa als Ultima-ratio-Therapie sind sog. „Off-label-Indikationen“ als unproblematisch zu werten.

rFVIIa wird in der Behandlung von Patienten mit kongenitaler Hämophilie eingesetzt.

rFVIIa ist bei durch Vitamin-K-Antagonisten verursachten Gerinnungsstörungen indiziert.

Welche der folgenden Aussagen zum Wirkmechanismus von rekonbinantem Faktor VIIa (rFVIIa) ist falsch?

In pharmakologischer Dosierung bindet rFVIIa direkt an die Phospholipidstrukturen aktivierter Thrombozyten und bewirkt den sog. „Thrombinburst“.

Durch die Zufuhr von rFVIIa in pharmakologischer Dosierung werden Thrombozyten systemisch aktiviert.

Die Wirkung von rFVIIa ist u. a. vom pH-Wert abhängig und führt bei einer Azidose zu einer signifikant geringeren Generierung von Thrombin.

Vor der Gabe von rFVIIa sollte eine Hypofibrinogämie und eine Thrombozytopenie ausgeglichen werden.

Die exogene Gabe von rFVIIa hat einen Einfluss auf die Festigkeit des Fibringerinnsels.

In der Behandlung von Massenblutungen werden zur Stabilisierung der Hämostase adjuvante Medikamente verwendet. Welche Aussage zu adjuvanten Medikamenten ist richtig?

Der durch ein urämisches Syndrom bedingte Blutverlust im Rahmen eines operativen Eingriffs kann durch die Anwendung von Desmopressin nicht reduziert werden.

Desmopressin erhöht die Plasmaspiegel von Faktor VIII und von Willebrand-Faktor um das 2- bis 4-fache des Ausgangswerts.

Tranexamsäure inaktiviert Plasmin durch Komplexbildung.

Schwere anaphylaktische Reaktionen sind nach Zweitgabe von Aprotinin bei bis zu 8,5% der Patienten zu beobachten.

In einer Metaanalyse von Henry et al. konnte gezeigt werden, dass der perioperative Transfusionsbedarf durch die Gabe von Aprotinin im Vergleich zu Tranexamsäure deutlich effektiver reduziert wird.

Welche der folgenden Aussagen zum Fibrinogen ist richtig?

Auch bei hohem Blutverlust und Volumenzufuhr bleibt die Fibrinogenkonzentration relativ stabil.

Die Gabe von Fibrinogen bewirkt eine verminderte Gerinnselfestigkeit.

Derzeit wird die Substitution von Fibrinogen unterhalb einer Fibrinogenkonzentration von 200 mg/dl empfohlen.

Der Verlust bzw. Verbrauch von Fibrinogen an großen Wundflächen spielt keine Rolle für erniedrigte Fibrinogenkonzentrationen.

Ein bestehendes Fibrinogendefizit kann mit der Gabe von Fresh Frozen Plasma oder alternativ mit synthetischem Fibrinogen kompensiert werden.

Welche Antwort zu Prothrombinkomplexkonzentrat (PPSB) ist zutreffend?

PPSB-Präparate können auch bei heparinduzierter Thrombozytopenie bedenkenlos eingesetzt werden.

Protein C und S sowie Antithrombin III sind in Prothrombinkomplexkonzentraten nicht enthalten.

Die PPSB-Präparate sind auf die Aktivität von Faktor IX standardisiert.

Die Vitamin-K-abhängig synthetisierten Gerinnungsfaktoren sind in Prothrombinkomplexkonzentraten nicht vorhanden.

Die Gabe von PPSB bedeutet eine große Volumenbelastung für den Patienten.

Interessenkonflikt

Es besteht kein Interessenkonflikt. Der korrespondierende Autor versichert, dass keine Verbindungen mit einer Firma, deren Produkt in dem Artikel genannt ist, oder einer Firma, die ein Konkurrenzprodukt vertreibt, bestehen. Die Präsentation des Themas ist unabhängig und die Darstellung der Inhalte produktneutral.

Copyright information

© Springer Medizin Verlag 2007