Der Anaesthesist

, Volume 55, Issue 9, pp 926–936

Frischplasma und Faktorenkonzentrate zur Therapie der perioperativen Koagulopathie

Was ist bekannt?

Authors

    • Klinik für AnaesthesiologieLudwig-Maximilians-Universität
  • M. Spannagl
    • Abteilung für Hämostaseologie und TransfusionsmedizinLudwig-Maximilians-Universität
Leitthema

DOI: 10.1007/s00101-006-1038-z

Cite this article as:
Heindl, B. & Spannagl, M. Anaesthesist (2006) 55: 926. doi:10.1007/s00101-006-1038-z

Zusammenfassung

Die erworbene, perioperative Koagulopathie entwickelt sich meist aus einer akuten Blutung. Beim primär gesunden Patienten mit normaler Knochenmark- und Leberfunktion tritt erst ein Mangel an Gerinnungsfaktoren ein, bevor sekundär eine Thrombopenie hinzukommt. Der Ersatz von Gerinnungsfaktoren kann grundsätzlich durch Frischplasma (Einzelspender oder Poolplasma) oder Faktorenkonzentrate erfolgen. Frischplasma und Faktorenkonzentrate, die in den deutschsprachigen Ländern vertrieben werden, erfüllen alle hohe Qualitäts- und Sicherheitsstandards. Unerwünschte Wirkungen durch Infektionsübertragungen und immunologische Reaktionen sind bei virusinaktiviertem Poolplasma und Faktorenkonzentraten höchstwahrscheinlich seltener als bei Einzelspenderplasma. Dagegen sind bei Letzterem thromboembolische Komplikationen wegen des ausgeglichenen Verhältnisses von pro- und antikoagulatorisch wirkenden Faktoren nicht zu erwarten, wurden aber vereinzelt für virusinaktiviertes Poolplasma und Faktorenkonzentrate beschrieben. Faktorenkonzentrate sind einfacher zu lagern und stehen sofort zum Einsatz zur Verfügung, während gefrorenes Frischplasma für die klinische Anwendung erst aufgetaut werden muss. Bei aktivierter Hämostase sind die unter physiologischen Bedingungen beschriebenen Halbwertszeiten der plasmatischen und zellulären Gerinnungskomponenten oft erheblich reduziert. Deshalb müssen bei der perioperativen Koagulopathie mit akutem Blutverlust meist höhere Dosierungen von Frischplasma und Faktorenkonzentraten für die effektive Therapie verabreicht werden, als in vielen aktuellen Leit- und Richtlinien zur Gerinnungstherapie beschrieben sind. Bei der Gabe von Frischplasma ist im Gegensatz zu den Faktorenkonzentraten zudem der resultierende Volumeneffekt zu berücksichtigen. Zusammenfassend lässt sich sagen, dass im Rahmen eines zeitgemäßen perioperativen Gerinnungsmanagements sowohl Frischplasma als auch Faktorenkonzentrate verfügbar und dem Anästhesisten vertraut sein sollten, um an die Situation des blutenden Patienten angepasst und zielgerichtet, an Laborwerten orientiert, eingesetzt werden zu können.

Schlüsselwörter

DosierungHämotherapieKoagulopathieSicherheitUnerwünschte Wirkung

Fresh plasma and concentrates of clotting factors for therapy of perioperative coagulopathy

What is known?

Abstract

Acquired, perioperative coagulopathy often develops due to acute bleeding. In the case of primarily healthy patients with normal bone marrow and liver functions, a lack of coagulation factors initiates coagulopathy before secondary thrombopenia arises. Replacement of coagulation factors can be performed by infusion of fresh plasma (single donor or pooled plasma) or concentrates of clotting factors. Fresh plasma as well as concentrates of clotting factors available in German-speaking countries are of high quality and fulfil all safety standards. Undesirable side-effects due to transmission of infections and immunological reactions are – in all probability – more uncommon for virus-inactivated plasma and clotting factors than for single donor plasma. In contrast, thromboembolic complications are unlikely when using fresh frozen plasma, because it contains a balanced ratio of pro-coagulatory and anti-coagulatory factors. For virus-inactivated pooled plasma and concentrates of clotting factors, sporadic reports of thromboembolic events have been published. Concentrates of clotting factors can be stored easily and are rapidly prepared for use. In contrast, fresh frozen plasma has to be thawed before application leading to a significant delay in the schedule. During activated hemostasis, the half-life of clotting factors is significantly reduced in comparison to a stable physiological situation. In the case of perioperative coagulopathy higher dosages of fresh plasma and clotting factors than those recommended in published guidelines are often necessary for successful treatment. When using fresh plasma for coagulation therapy the resulting volume load must be considered. In conclusion, a modern concept of perioperative coagulation management should include fresh plasma as well as concentrates of clotting factors. The anesthetist should be familiar with the available components and be able to consider and adapt them to the individual situation.

Keywords

CoagulopathyDosageHemotherapySafetySide-effect

Eine erworbene perioperative Koagulopathie entwickelt sich meistens im Rahmen eines schweren traumatischen oder operativen Blutverlustes. Durch eine Kombination aus Verlust, Verbrauch und Dilution von Gerinnungskomponenten entsteht eine komplexe Gerinnungsstörung. Für das schwere Trauma konnte auch nachgewiesen werden, dass eine erworbene Koagulopathie einen eigenständigen Risikofaktor für die Letalität des Patienten darstellt [3]. Umso mehr sollte der frühzeitigen und adäquaten Therapie dieser Koagulopathie große Beachtung geschenkt werden. Hiippala et al. [21] konnten nachweisen, dass es beim nichtvorerkrankten operativen Patienten initial meist zu einem kritischen Abfall der Fibrinogenkonzentration kommt, gefolgt von pathologischen Erniedrigungen weiterer Faktoren der Gerinnungskaskade. Eine Thrombopenie entwickelte sich aufgrund der Fähigkeit des Körpers, bei Blutungen Plättchen aus Speicherorganen (Milz, Leber, Knochenmark) freizusetzen, oft erst spät im Blutungsverlauf. Daher kommt dem zeit- und mengengerechten Ersatz von Gerinnungsfaktoren eine wichtige Bedeutung bei der frühzeitigen Therapie der perioperativen Koagulopathie zu. Grundsätzlich stehen zum Ausgleich von kritisch erniedrigten Gerinnungsfaktoren gefrorenes Frischplasma und hochgereinigte Faktorenkonzentrate zur Verfügung. Die aktuelle Datenlage zu Indikationen, Effektivität und Sicherheit von Gerinnungsfaktoren in beiden Darreichungsformen sowie Empfehlungen zum klinischen Einsatz sollen in diesem Übersichtsartikel schwerpunktmäßig vorgestellt und diskutiert werden. Auf eine umfängliche Darstellung des perioperativen Gerinnungsmanagements mit zellulären Komponenten (Erythrozyten, Thrombozyten) und die Berücksichtigung von relevanten Kofaktoren (Hypothermie, Azidose, Anämie, Hyperfibrinolyse) wird hier bewusst verzichtet, da dies in mehreren aktuellen Übersichtsartikeln bereits ausführlich dargestellt wurde [10, 15, 37].

Gefrorenes Frischplasma

Herstellung und Qualitätskriterien

Frischplasma steht im deutschsprachigen Raum zurzeit in zwei verschiedenen Präparationen zur Verfügung: gefrorenes Frischplasma aus Einzelspenden (FFP) und mit einem Solvent-Detergent-Verfahren inaktiviertes Poolplasma (SDP). Die momentan aktuellsten Herstellungs- und Verbrauchszahlen für Plasma und Plasmaprodukte in Deutschland können dem Bericht des Paul-Ehrlich-Instituts für das Jahr 2002 entnommen werden [16]. Danach wurden im Jahr 2002 1,283 Mio. Transfusionseinheiten (Beutel mit 250–270 ml) Frischplasma in Deutschland hergestellt und 82% davon in diesem Zeitraum in Deutschland verbraucht.

Bei FFP handelt es sich um ein Einzelspenderplasma, das durch Fraktionierung von Vollblut oder durch Plasmapherese gewonnen und innerhalb von 24 h nach Abnahme schockgefroren wird. Um das verbleibende Risiko einer Übertragung von Virusinfektionen [“human immunodeficiency virus (HIV), Hepatitis-B-Virus (HBV) und Hepatitis-C-Virus (HCV)] nach sorgfältiger Spenderauswahl weiter zu reduzieren, wird das bei −30°C gefrorene Plasma für 4–6 Monate in Quarantäne gelagert, um nach dieser Zeitspanne den Spender erneut auf eine Infektion mit den angeführten Viren zu untersuchen. Erst nach dieser Nachuntersuchung wird das FFP zur Transfusion freigegeben. Entsprechend der individuellen Variation des Spenders enthält ein FFP zwischen 0,6 und 1,4 U/ml eines Gerinnungsfaktors. Frischplasmen bestehen aus mindestens 90% Wasser und 6–8% Eiweiß; der Anteil der Gerinnungsfaktoren beträgt nur weniger als 4‰ des Gesamtinhalts (Abb. 1). Die jeweiligen Plasmakonzentrationen der einzelnen Gerinnungsfaktoren unter physiologischen Bedingungen liegen dabei z. T. um mehr als den Faktor 1000 auseinander (Abb. 2). Die Aktivität von Gerinnungsfaktoren und -inhibitoren nach dem Auftauen sollte nach den derzeit gültigen Qualitätskriterien mindestens 70% der ursprünglichen individuellen Aktivität des Spenders betragen [4]. FFP kann produktionsabhängig noch relevante Mengen an Blutzellen oder deren Fragmenten enthalten. Entsprechend der Qualitätskriterien muss die Zahl der Leukozyten, die für viele unerwünschte Transfusionsreaktionen verantwortlich gemacht werden, nur <5×108/l liegen. Eine Reduktion dieser verbliebenen Blutzellen in FFPs ist Ziel zukünftiger Qualitätsstandards [17].
Abb. 1

Zusammensetzung von Frischplasma. Der überwiegende Anteil des Plasmas setzt sich aus Wasser und Eiweißen zusammen. Weniger als 4‰ des Gesamtinhalts stellen Gerinnungsfaktoren dar

Abb. 2

Konzentrationen ausgewählter Gerinnungsfaktoren und -inhibitoren im Plasma unter physiologischen Bedingungen. Die logarithmische Darstellung zeigt die erheblichen Konzentrationsunterschiede der verschiedenen Gerinnungsfaktoren im Plasma. So liegt z. B. zwischen den Faktoren I und VII ein Konzentrationsfaktor von über 1000

Das SDP wird aus Plasmapools, die von mehreren hundert Einzelspendern stammen, gewonnen. Vorteil des Poolverfahrens ist, dass eine mögliche, unentdeckte Viruslast eines Spenders durch Dilution vermindert und durch neutralisierende Antikörper anderer Spender inaktiviert wird. Außerdem werden Antikörper, die sich gegen Blutzellen richten und beim Empfänger immunogene Reaktionen auslösen können, auf meist unkritische Titer diluiert, und eine insgesamt bessere Standardisierung der Plasmaqualität kann erreicht werden. So enthält Poolplasma definitionsgemäß 1 U/ml eines Gerinnungsfaktors. Um Kontaminationen des Plasmapools mit Viren primär entgegenzuwirken, werden nach Filtration von Zellen und Zellfragmenten lipidumhüllte Viren durch Behandlung mit Tri(n-butyl)phosphat (TNBP) und Triton-100 mit hoher Sicherheit inaktiviert. Durch dieses Behandlungsverfahren werden auch alle zellulären Partikel im Plasma, wie verbliebene Leukozyten, zuverlässig zerstört. Da ein großer Plasmapool leicht durch wenige nichtlipidumhüllte Viren [z. B. Parvovirus 19, Hepatitis-A-Virus (HAV)] verseucht werden kann, werden auch molekulargenetische Verfahren zum Nachweis apparenter Infektionen eingesetzt. Durch diese Maßnahmen kann die Sicherheit von SDP bezüglich der Übertragung von Virusinfektionen und möglicherweise auch von Immunreaktionen gegenüber FFPs verbessert werden [34]. Der Einsatz des Solvent-Detergent-Verfahrens wirkt sich aber auch negativ auf die Qualität des Plasmas aus, die zusätzlich noch herstellerabhängig erheblich schwanken kann [19]. Als „unerwünschte Wirkung“ der Solvent-Detergent-Behandlung kommt es zu einer Abnahme der meisten Gerinnungsfaktoren und -inhibitoren um 5–15%. Allerdings werden einige Gerinnungsinhibitoren, insbesondere Protein C und Antiplasmin, überproportional vermindert, sodass es zu einem Ungleichgewicht von Gerinnungsaktivatoren und -inhibitoren kommen kann. Das SDP wird sowohl als gefrorenes Frischplasma als auch als lyophilisiertes Plasma angeboten [7].

Vergleichsstudien zwischen FFP und SDP haben gezeigt, dass beide Produkte eine vergleichbare therapeutische Effektivität zeigen [20]. Als Antikoagulans wird dem Frischplasma je nach Produktionsprozess 14–20 mmol/l Natriumzitrat zugesetzt.

Klinische Indikationen für den Einsatz

Laut den Leitlinien zur Therapie mit Blutkomponenten und Plasmaderivaten der Bundesärztekammer basieren die im Folgenden genannten Indikationen für den Einsatz von gefrorenem Frischplasma nicht auf der Erkenntnis prospektiver kontrollierter Studien, sondern stützen sich auf jahrzehntelange Erfahrung beim Einsatz dieses Produktes bei Gerinnungsstörungen sowie Expertenmeinungen und Beobachtungsstudien [4]:
  • Verlust- und Dilutionskoagulopathie, Massivtransfusion,

  • Notfallbehandlung bei manifester Blutungsneigung und geplanten invasiven Verfahren sowie akuten Blutungen bei komplexen Gerinnungsstörungen (z. B. Leberinsuffizienz),

  • Therapie der Verbrauchskoagulopathie,

  • Substitution von Faktor-V- und Faktor-XI-Mangelzuständen, für die keine Faktorenkonzentrate verfügbar sind, und

  • Plasmaaustauschverfahren (z. B. schwere Hämolyse).

Damit besteht entsprechend den Leitlinien der Bundesärztekammer für die perioperative Koagulopathie bei akuter Blutung eine Indikation zur Therapie mit Frischplasma.

Faktorenkonzentrate

Zur Produktion von Gerinnungsfaktoren, -inhibitoren und Albumin wurden in Deutschland im Jahr 2002 2,1 Mio. Liter Plasma bereitgestellt; nur 1,3 Mio. Liter sind auf dem deutschen Markt verblieben. Interessant ist, dass sich Deutschland durch den Ausbau der Spendeeinrichtungen in den letzten Jahren vom Nettoimporteur zum Nettoexporteur von Plasma entwickelt hat [16]. In der klinischen Routine kann der Arzt heute auf eine große Anzahl von hochkonzentrierten Einzelfaktoren oder Kombinationen von mehreren gereinigten Faktoren zurückgreifen (Tab. 1). Lediglich die Faktoren V und XI stehen bisher nicht in konzentrierter Form, sondern nur als natürlicher Bestandteil von Frischplasma für die Substitution zur Verfügung. Genau wie Frischplasma wurden auch Gerinnungsfaktorenkonzentrate zur Therapie der perioperativen Koagulopathie nie in kontrollierten klinischen Studien evaluiert. Für die Therapie der Koagulopathie im Rahmen einer akuten Blutung können die folgenden Konzentrate nach heutigem Wissensstand therapeutisch eingesetzt werden: Fibrinogen, Prothrombinkomplex (PPSB) und rekombinanter aktivierter Faktor VII (rFVIIa), in Zukunft möglicherweise auch Faktor XIII (fibrinstabilisierender Faktor).
Tab. 1

Übersicht über verfügbare Faktorenkonzentrate im deutschsprachigen Raum

Präparat

Ursprung

Wichtigste Indikationen

Konzentrate von Einzelfaktoren

Faktor I (Fibrinogen)

Poolplasma

Angeborener oder erworbener Fibrinogenmangel

Faktor VII

Poolplasma

Angeborener oder erworbener Faktor-VII-Mangel

Aktivierter Faktor VIIa

Rekombinant

Blutung bei Hemmkörperhämophilie, kongenitaler Faktor-VII-Mangel, lebensbedrohliche Blutungen

Faktor VIII

Poolplasma/rekombinant

Hämophilie A

Faktor IX

Poolplasma/rekombinant

Hämophilie B

Faktor XIII (fibrinstabilisierender Faktor)

Poolplasma

Angeborener oder erworbener Faktor-XIII-Mangel, Wundheilungsstörungen

Konzentrate von Kombinationen mehrerer Faktoren

Faktor VIII/Von-Willebrand-Faktor

Poolplasma

Hämophilie A, Von-Willebrand-Syndrom

Prothrombinkomplex PPSB (Faktoren II, VII, IX,X)

Poolplasma

Überdosierung oder schnelle Korrektur oraler Antikoagulanzien vom Cumarin-Typ, schwere Leberinsuffizienz

Aktivierter Prothrombinkomplex

Poolplasma

Blutungen bei Hemmkörperhämophilie

Konzentrate von Inhibitoren

Antithrombin (AT)

Poolplasma

Angeborener oder erworbener AT-Mangel

Protein C

Poolplasma

Angeborener oder erworbener Protein-C-Mangel

Aktiviertes Protein C

Rekombinant

Schwere Sepsis

C1-Esterase-Inhibitor

Poolplasma

Hereditäres und erworbenes Angioödem-Typ I und II

Bei schweren perioperativen Blutungen kommt es durch die kompensierende, plasmafreie Volumentherapie zu einer Dilutionskoagulopathie. Bei vorher gesunden Patienten wird dann oft das Fibrinogen als erste Komponente des Gerinnungssystems in seiner Konzentration kritisch (<1 g/l) [21] und löst eine Koagulopathie aus. Die Gabe von Fibrinogenkonzentrat kann in einer solchen Situation indiziert sein [10, 18].

Der Prothrombinkomplex wird v. a. zur schnellen Wiederherstellung der Blutgerinnung bei Marcumartherapie oder schwerer Leberinsuffizienz herangezogen. Bei Intensivpatienten mit einem Quick-Wert <50% und bestehender Blutungsneigung führte die Gabe von im Mittel 30 IU/kgKG PPSB zu einer weitgehenden Normalisierung des Quick-Wertes und einem Sistieren der Blutungsneigung, bzw. es konnten invasive Prozeduren ohne Blutungskomplikationen durchgeführt werden [39]. Allerdings ist die klinische Wirksamkeit von PPSB bei der perioperativen Koagulopathie in der Literatur nur unzureichend belegt.

Der Einsatz von rFVIIa bei einer unstillbaren perioperativen Blutung ist in der Literatur in Einzelfallberichten und Fallserien beschrieben [1, 2]. Allerdings besitzt die Substanz dafür bisher keine Zulassung. Die Gabe von rFVIIa entspricht dabei keiner Substitutionstherapie, wie bei den anderen Gerinnungsfaktoren, sondern einer pharmakologischen Intervention, da dieser Gerinnungsfaktor in weit supraphysiologischer Dosierung verabreicht wird. Im Fall einer durch konventionelle operative und hämostaseologische Therapie nichtbeherrschbaren Blutung kann im Einzelfall der Einsatz von rFVIIa erwogen werden. Voraussetzungen für einen potenziell erfolgreichen Einsatz dieser Substanz sind nach heutiger, begrenzter Erfahrung mit diesem Medikament: Fibrinogen ≥(0,5-)1 g/l, Thrombozyten ≥50–100 G/l, pH-Wert ≥7,2 und möglichst Normothermie [28, 37].

Faktor XIII scheint v. a. bei perioperativen Nachblutungen eine Rolle zu spielen. Für herz- und neurochirurgische Operationen konnte gezeigt werden, dass die Substitution von Faktor XIII zu einer Abnahme des postoperativen Blutverlustes führen kann [11, 13]. Die klinische Wertigkeit dieser Daten kann jedoch noch nicht endgültig beurteilt werden.

Herstellung und Qualitätskriterien

Isolierung und Aufreinigung von Einzelfaktoren oder definierten Kombinationen von Einzelfaktoren erfolgen aus Poolplasma von hunderten bis tausenden von Spendern. Durch verschiedene Fällungs- (z. B. Kryopräzipitation) und Aufreinigungsverfahren (z. B. Immunaffinitätschromatographie, Ionenaustauschchromatographie) können Einzelfaktoren großer Reinheit aus dem Plasma isoliert werden. Die Faktorenkonzentrate liegen meist als gut lösliche Lyophilisate für den klinischen Einsatz vor.

Neben einer sorgfältigen Auswahl der Blutspender sowie molekulargenetischer und serologischer Nachweisverfahren für Virusinfektionen werden alle in Deutschland zugelassenen Faktorenkonzentrate seit einigen Jahren Produktionsverfahren zur Inaktivierung oder Abreicherung von Viren unterzogen. Dadurch ist die Sicherheit von Faktorenkonzentraten für die Übertragung von Krankheitserregern als außerordentlich hoch zu bezeichnen.

Die Produktqualität der in Deutschland vertriebenen Faktorenkonzentrate hat sich in den letzten Jahren weiter verbessert. Vom Paul-Ehrlich-Institut wurden im Jahr 2002 nur 1,1% aller geprüften Chargen beanstandet, im Vergleich zu 8,4% im Jahr 1995. Allerdings können aktivierte Gerinnungs- und Fibrinolyseproteine in sehr geringen Restmengen noch in den Konzentraten, insbesondere in PPSB-Präparaten, enthalten sein. Daher werden einigen Präparaten in geringer Konzentration Heparin und/oder Antithrombin als Inhibitoren für aktivierte Faktoren zugesetzt. Fatale unerwünschte Wirkungen, wie disseminierte intravasale Gerinnung („disseminated intravascular coagulation“, DIC), Multiorganversagen und/oder hyperfibrinolytische Blutungen, nach Applikation von Faktorenkonzentraten können so mit hoher Wahrscheinlichkeit vermieden werden.

Klinische Indikationen für den Einsatz

Einzelfaktorkonzentrate werden laut den Leitlinien zur Therapie mit Blutkomponenten und Plasmaderivaten der Bundesärztekammer bei nachgewiesenem, angeborenem oder erworbenem Mangel des betreffenden Gerinnungsfaktors sowie akuter Blutung oder Blutungsgefährdung zur Anhebung des kritisch erniedrigten Faktorenmangels eingesetzt [4]. In Fällen komplexer Hämostasestörungen, wie der perioperativen Koagulopathie bei Massivtransfusion, kann der Einsatz von Faktorenkonzentraten erwogen werden, um ein schnelles, durch die alleinige Gabe von FFP nichterreichbares Anheben kritisch erniedrigter Faktoren zu erzielen. Somit besteht nach den Leitlinien der Bundesärztekammer für den Einsatz von Gerinnungsfaktoren bei der perioperativen Koagulopathie ebenfalls eine Indikation. Unbedingt bedacht werden sollte, dass die Halbwertszeiten der Gerinnungsfaktoren in der Zirkulation (Tab. 2) bei ausgeprägter kataboler Stoffwechsellage, bei schweren Leberzellschäden, DIC und aktiver Blutung bis auf nur mehr 10–20% der normalen Halbwertszeit verkürzt sein können. Dadurch muss u. U. höher und/oder häufiger dosiert werden, als in den Empfehlungen zur Substitutionstherapie bei angeborenem Faktorenmangel angegeben wird.
Tab. 2

Halbwertszeiten nichtaktivierter Gerinnungsfaktoren und -inhibitoren im Blut unter stabilen physiologischen Bedingungen

Halbwertszeiten [h]

Faktoren

I (Fibrinogen)

96–120

II (Prothrombin)

48–60

V

12–15

VII

1,5–6

VIII

8–12

Von-Willebrand-Faktor

8–12

IX

20–24

X

24–48

XI

30–75

XIII (fibrinstabilisierender Faktor)

96–120

Inhibitoren

Antithrombin

36–60

Protein C

1,5–6

Protein S

24–48

Protein Z

24–48

Vergleich von Frischplasma und Gerinnungsfaktorenkonzentraten

Vergleichende Studien

Einen Überblick über randomisierte, kontrollierte Studien zur klinischen Wirksamkeit von FFP publizierten erst vor kurzem Stanworth et al. [38]. Dabei zeigte sich, dass trotz des jahrzehntelangen Einsatzes von FFP nur sehr wenige, methodisch unzureichende Studien zur klinischen Effektivität vorliegen. Für den prophylaktischen und therapeutischen Einsatz von FFP beim blutungsgefährdeten oder blutenden Patienten konnte in den allermeisten Studien kein benefizieller Effekt nachgewiesen werden. Dies bedeutet primär nicht, dass der Einsatz von FFP wirkungslos ist, sondern dass sein klinischer Einsatzbereich und Nutzen schlecht untersucht sind sowie Empfehlungen zur Indikation und Dosierung überwiegend auf Empirie und Erfahrungsberichten beruhen. Für den Einsatz von Faktorenkonzentraten beim blutenden Patienten mit einer erworbenen Koagulopathie liegen auch nur sehr wenige Informationen vor – im Gegensatz zur Akut- und Erhaltungstherapie der angeborenen Koagulopathien. Lediglich für die Reversion einer marcumarinduzierten Blutung mit PPSB gibt es kleinere Untersuchungen, die die Effektivität dieser Intervention belegen [5, 44]. Vergleichende Studien zur klinischen Effektivität der Therapie des perioperativ blutenden Patienten mit Frischplasma im Vergleich zu Faktorenkonzentraten wurden bis heute nicht durchgeführt. Somit stützen sich die folgenden Überlegungen nicht auf Studien, sondern auf empirisches Wissen.

Lagerung und Vorbereitung zur Anwendung

Die Qualität von FFP und SDP bleibt nur bei einer Lagerungstemperatur von mindestens −30°C erhalten (ununterbrochene Kühlkette). Vor der Transfusion muss das gefrorene Plasma bei 37°C in dafür zugelassenen Auftaugeräten erwärmt werden. Bei den meisten Geräten ist bei einer Vollbeladung mit Auftauzeiten von mindestens 20 min zu rechnen. Gefrorenes Plasma steht somit mit einer deutlichen zeitlichen Latenz zur Gerinnungstherapie des akut blutenden Patienten zur Verfügung. Bei der Handhabung der Plasmabeutel sollte außerdem beachtet werden, dass die Kunststoffumhüllungen im gefrorenen Zustand äußerst brüchig sind und vor der Transfusion des Plasmas auf Beschädigungen der Plastikhülle geachtet werden sollte, um sekundäre bakterielle Kontaminationen zu vermeiden.

Lyophilisierte Faktorenkonzentrate und lyophilisiertes SDP können bei Kühlschranktemperaturen von +2°C bis +8°C aufbewahrt werden. Sie werden mit Aqua dest. gelöst und sind dann sofort einsatzbereit.

Sowohl aufgetautes Plasma als auch aufgelöste Faktorenkonzentrate sollten umgehend transfundiert werden, um bakterielles Wachstum nach Verunreinigung und Wirkungsverluste der Gerinnungsaktivität zu vermeiden. Sollte sich bis zur Anwendung eine unvermeidliche zeitliche Verzögerung ergeben, sollten die anwendungsbereiten Produkte im Kühlschrank zwischengelagert und dann innerhalb 6 h (bis 24 h nach amerikanischen Richtlinien) transfundiert werden.

Humanes Plasma und alle Plasmaprodukte sind grundsätzlich chargendokumentationspflichtig.

Sicherheit und unerwünschte Wirkungen

Thromboembolische Komplikationen

Das Plasma gesunder Menschen enthält pro- und antikoagulatorische Faktoren in einem physiologischen Verhältnis zueinander, sodass sich Gerinnungsneigung und Fibrinolyse in Balance befinden. Daher wird die Substitution von FFP nicht zu einer prokoagulatorischen Situation mit der Gefahr der Thrombose- oder Embolieentstehung führen. Durch das Solvent-Detergent-Verfahren kommt es beim SDP zu einer Abnahme der meisten Gerinnungsfaktoren und -inhibitoren um 5–15%. Allerdings werden einige Gerinnungsinhibitoren, insbesondere Protein C und Antiplasmin, überproportional vermindert. Dadurch entsteht ein Ungleichgewicht von Aktivatoren und Inhibitoren. Aus kleineren Fallserien wird berichtet, dass es bei der Anwendung von SDP im Rahmen von Plasmaaustauschen bei der thrombotisch-thrombozytopenischen Purpura zu Thrombosen [43] und bei Lebertransplantationen vermehrt zu Hyperfibrinolysen gekommen ist [24]. Die klinische Wertigkeit dieser Berichte ist jedoch unklar, da beide Ereignisse bei den jeweiligen Krankheitsbildern eine natürliche hohe Prävalenz besitzen.

Durch die Gabe von Gerinnungsfaktorkonzentraten kommt es zur einseitigen Substitution prokoagulatorischer Komponenten. Thromboembolische Zwischenfälle, wie etwa DIC und Thrombosen, durch PPSB-Produkte wurden wiederholt beschrieben [26]. Die Zufuhr größerer Mengen von PPSB, verbunden mit therapeutischen und patientenbezogenen Faktoren, kann sehr selten zu thromboembolischen Komplikationen führen. Während bisher eine mangelnde Produktionsqualität und damit einhergehend eine Zufuhr von aktivierten Gerinnungsfaktoren als Ursache für die Thrombenbildung gewertet wurden, zeigt eine neuere Studie, dass es durch die PPSB-Gabe in vivo zu einer überschießenden Thrombinbildung kommen kann [14]. Auch bei der Anwendung von rFVIIa wurden wiederholt thromboembolische Ereignisse beschrieben, deren Inzidenz beim akut blutenden Traumapatienten mit etwa 4% angegeben wird [1].

Immunologische Reaktionen

AB0-Inkompatibilität

Plasma sollte wegen möglicherweise vorhandener Antikörper gegen das AB0-System immer blutgruppenidentisch oder im Notfall mit der Blutgruppe AB transfundiert werden. Eine Verwechslung der Blutgruppe kann zu hämolytischen oder nichthämolytischen Transfusionszwischenfällen führen. Faktorenkonzentrate können durch die Aufreinigung unabhängig von der Blutgruppe verabreicht werden. Eine Verwechslungsgefahr besteht somit nicht.

Transfusionsinduzierte Lungenschädigung

Der Begriff transfusionsinduzierte Lungenschädigung („transfusion related acute lung injury“, TRALI) beschreibt ein klinisches Syndrom, das sich in engem zeitlichen Zusammenhang mit einer Transfusion (<6 h) in Form einer akuten Hypoxie und nichtkardiogenem Lungenödem präsentiert. Als Ursache für TRALI werden zwei Mechanismen diskutiert. Das Spenderplasma enthält Alloantikörper, die sich gegen weiße Blutzellen des Empfängers richten und diese aktivieren sowie agglutinieren können. In der Lunge führen diese Leukozytenaggregate dann zu Schädigungen der Kapillarstrombahn. Als weitere Erklärung gilt, dass Mediatoren aus dem Spenderplasma zu einer unspezifischen Aktivierung der Leukozyten des Empfängers führen. Möglicherweise existieren auch beide Mechanismen nebeneinander [41]. Das TRALI-Syndrom ist nach Angaben der Food and Drug Administration (FDA) aus dem Jahr 2004 die häufigste transfusionsbezogene Todesursache. Die Inzidenz von TRALI beträgt etwa 1:5.000–1:8.000 für plasmahaltige Blutprodukte [32]. In der einzig existierenden Untersuchung für FFP wurde die Inzidenz mit 1:7900 angegeben [42]. Die Letalität dieses Krankheitsbildes wird meist mit 5–10% und in einer Untersuchung sogar mit 50% berichtet [32, 42]. Bisher gibt es keine stichhaltigen Fälle von TRALI nach Transfusion von SDP. Durch die Produktion aus großen Plasmapools kommt es zur Dilution von einzelnen Plasmaeinheiten mit hohen Titern von Alloantikörpern, sodass kritische Konzentrationen dieser Antikörper im Plasmapool nicht erreicht werden.

Nach Kenntnis der Autoren liegen keine Fallberichte über TRALI nach Gabe von Gerinnungsfaktoren vor. Neben der Produktion aus Poolplasma kommt es durch die Aufreinigungsschritte zu einer Minimierung von Alloantikörpern. Daher ist die Auslösung eines TRALI durch Faktorenkonzentrate auch aus theoretischen Überlegungen als extrem unwahrscheinlich zu bezeichnen.

Pseudoallergische und allergische Reaktionen

Pseudoallergische und allergische Reaktionen auf Blutprodukte sind seltene Ereignisse. Die Rate an schweren allergischen Reaktionen wird in einer amerikanischen, neun Jahre währenden retrospektiven Untersuchung mit 1:29.000 für FFP angegeben [8]. In neueren Studien werden als wesentlicher Pathomechanismus für allergische Transfusionsreaktionen von Plättchen abgeschnürte Mikropartikel angesehen [29], die auch in größerer Anzahl im Plasma vorhanden sind. Möglicherweise bietet SDP hier einen Vorteil, da die Solvent-Detergent-Behandlung zum Verlust dieser Mikropartikel führt [12]. Daher sollte das Risiko für anaphylaktische Reaktionen bei SDP theoretisch geringer als bei FFP sein.

Schwere allergische Reaktionen nach Transfusion von modernen Faktorenkonzentraten sind durch den hohen Grad an Aufreinigung nur mehr in Einzelfällen zu erwarten.

Hemmkörperbildung

Hemmkörper sind insbesondere nach Substitutionsbehandlung angeborener Koagulopathien (z. B. Hämophilie A) auftretende IgG-Antikörper, die hemmend auf einen prokoagulatorischen Gerinnungsfaktor (z. B. Faktor VIII) wirken. Durch diese Hemmwirkung wird eine Blutungsgefährdung ausgelöst und die weitere suffiziente Substitutionsbehandlung dieser Patienten erheblich erschwert. Hemmkörper treten im Median 9–11 Tage nach Erstbehandlung, besonders bei der Substitutionstherapie von Hämophilie-A-Patienten, in einem signifikanten Prozentsatz auf. Eine Hemmkörperbildung bei Patienten, die zeitlich begrenzt mit Frischplasma oder Faktorenkonzentraten im Rahmen einer perioperativen Koagulopathie transfundiert werden, ist prinzipiell möglich, aber aller Wahrscheinlichkeit nach ein extrem seltenes Ereignis.

Infektionen

Humanes Plasma kann durch eine große Anzahl infektiöser Agenzien kontaminiert sein (Tab. 3). Am häufigsten sind virale Erreger, insbesondere HIV, HAV, HBV, HCV und Parvovirus 19. Durch eine vorsichtige Auswahl der Spender, serologische Testung des Plasmas und 4- bis 6-monatige Quarantänelagerung konnte in Deutschland die Wahrscheinlichkeit der Übertragung für Hepatitis B auf etwa 1:1 Mio. sowie für HIV und Hepatitis C auf ca. 1:20 Mio. für FFPs gesenkt werden [33]. Bei SDPs und Faktorenkonzentraten werden ein oder mehrere Inaktivierungsschritte für umhüllte Viren in den Produktionsprozess eingebaut. Dadurch können HIV sowie HBV und HCV zuverlässig entfernt werden. In den letzten Jahren wurden keine Infektionsübertragungen mit diesen Viren durch inaktiviertes Plasma und Plasmaprodukte mehr registriert [4, 40].
Tab. 3

Übersicht über unerwünschte Wirkungen von Plasma und Plasmaprodukten

FFP

SDP

Faktorenkonzentrate

Thromboembolische Komplikationen

Thromboembolische Ereignisse

Keine bekannt

Einzelfallberichte über Thrombosen/Embolien

Einzelfallberichte über Thrombosen/Embolien bei Anwendung von PPSB

Immunologische Reaktionen

AB0-Inkompatibilität

Möglich

Möglich

Keine Bedeutung

TRALI

1:5.000–1:8.000

Ein möglicher Fall berichtet

Keine Berichte

Schwere anaphylaktische Reaktion

<0,01%

Möglicherweise seltener als bei FFP

Einzelfälle

Entwicklung von Hemmkörpern

Möglich, aber extrem selten

Möglich, aber extrem selten

Möglich, aber extrem selten

Übertragung von Infektionen

HIV 1+2

1:20 Mio.

Keine Übertragungen berichtet

Seit einigen Jahren keine Übertragungen mehr berichtet

Hepatitis C

1:20 Mio.

Hepatitis B

1:1 Mio.

Hepatitis A

Sehr selten

Parvovirus 19

Sehr selten

Sehr selten

Einzelfallberichte

Variante Creutzfeld-Jakob-Erkrankung

Theoretisch extrem selten, keine Fallberichte

Theoretisch extrem selten, keine Fallberichte

Theoretisch extrem unwahrscheinlich, keine Fallberichte

FFP Frischplasma aus Einzelspenden, HIV „human immunodeficiency virus“, PPSB Prothrombinkomplex, TRALI „transfusion related acute lung injury“, SDP Solvent-Detergent inaktiviertes Poolplasma.

Anders ist die Sachlage bei den hüllenlosen Viren, wie HAV und Parvovirus 19, das bei Schwangeren und immunkomprimierten Patienten zu schweren Infektionen führen kann. Diese Viren können mit den heutigen Produktionsverfahren nicht zuverlässig inaktiviert werden. So wurden auch für Faktorenkonzentrate noch vereinzelt Übertragungen mit HAV und Parvovirus 19 in der neueren Literatur berichtet [36, 45].

Bei rekombinanten Faktorenkonzentraten, die nicht mit humanem Albumin stabilisiert werden, kann eine Übertragung blutabhängiger Viren ausgeschlossen werden.

Ein hochaktuelles Thema stellt die Möglichkeit einer Übertragung der varianten Creutzfeldt-Jakob-Erkrankung (vCJD) durch Blutprodukte dar. In den Jahren 2003 und 2004 wurde in Großbritannien je ein wahrscheinlicher Fall einer Infektion mit vCJD durch ein Erythrozytenkonzentrat eines an vCJD erkrankten Spenders berichtet [27, 31]. Nach heutigem Wissen liegt die hauptsächliche Infektiösität der Prione zellgebunden an Leukozyten vor; im Plasma finden sich deutlich geringere Konzentrationen an Prionen. Daher lässt sich das Infektionsrisiko durch Leukozytendepletion von Blutspenden reduzieren. Auch wenn eine Infektion über Plasma unwahrscheinlicher ist, kann bis heute eine Infektion über diesen Transfusionsweg nicht sicher ausgeschlossen werden [23]. Bei der Herstellung von Faktorenkonzentraten führen einige Produktionsschritte, wie die Fraktionierung, Chromatographie und Filtration, zu einer deutlichen Reduktion von künstlich zugesetzten Prionen [9]. Dadurch erscheint nach heutigem Wissen eine Übertragung von vCJD durch Faktorenkonzentrate als extrem unwahrscheinlich.

Inhaltsstoffe

Manchen Faktorenkonzentraten (z. B. PPSB) wird produktionstechnisch Heparin in niedriger Dosierung zugefügt. Diese Konzentrate sollten bei Patienten mit bekannter oder vermuteter heparininduzierter Thrombopenie (HIT II) vermieden werden.

Bei der massiven, kurzfristigen Zufuhr von FFP und SDP könnte es theoretisch durch die inadäquate Zufuhr von Zitrat zu einer Hypokalzämie kommen. Allerdings ist die Metabolisierungsrate der Leber für Zitrat sehr hoch, sodass Zitratintoxikationen nach Massivtransfusion meist nur bei begleitender Leberinsuffizienz beobachtet werden [35]. Eine Kalziumsubstitution sollte nicht prophylaktisch, sondern nur beim Nachweis einer Hypokalzämie erfolgen.

Effektivität und Dosierung

Dosierung

Im Fall einer mikrovaskulären Blutungsneigung bei einer Dilutionskoagulopathie oder Massivtransfusion empfiehlt die Bundesärztekammer eine initiale Dosierung von 15–20 ml/kgKG Frischplasma. Weitere Gaben sollten sich an der klinischen Situation und laborchemischen Gerinnungsparametern orientieren. Die Task Force für Blutkomponententherapie der American Society of Anesthesiologists (ASA) gibt für diese Indikation eine Dosierung von initial 10–15 ml/kgKG an. Beide Leitlinien betonen jedoch, dass diese Dosierungsempfehlungen nicht auf kontrollierten Untersuchungen, sondern überwiegend auf unkontrollierten Beobachtungsstudien und Expertenmeinungen beruhen. Einige aktuelle klinische Studien mit allerdings nur kleiner Fallzahl zeigen, dass die bisherigen Dosierungsempfehlungen für Frischplasma beim blutenden Patienten möglicherweise nicht ausreichend sind. Chowdhury et al. [6] konnten nachweisen, dass bei kritisch kranken Patienten mit einer erworbenen Koagulopathie, die Gabe von 10 ml/kgKG FFP kritisch erniedrigte Einzelfaktoren nur ungenügend anheben und so eine mikrovaskuläre Blutungsneigung nicht ausreichend therapieren konnte. Dagegen führte die Gabe von 30 ml/kgKG FFP zu einem suffizienten Anstieg erniedrigter Gerinnungsfaktoren. Sehr ähnliche Ergebnisse lieferte eine weitere Untersuchung zur Effektivität von FFP zur Gerinnungsnormalisierung bei chronischer Lebererkrankung [46]. Obwohl diese Ergebnisse nicht unkritisch auf die perioperative Koagulopathie übertragen werden können, deuten sie dennoch an, dass mitunter größere Mengen an Frischplasma transfundiert werden müssen, um die Hämostase effektiv wiederherzustellen. Diesem Umstand tragen die aktuellen Leitlinien des Britischen Komitees für Standards in der Hämatologie aus dem Jahr 2004 zum Einsatz von FFP Rechnung [30]. Hier wird festgestellt, dass im Fall einer schweren Blutung höhere Dosierungen als die bisher empfohlenen 10–15 ml/kgKG notwendig werden können. Deshalb sollte sich die Dosis ausschließlich an der klinischen Situation und an laborchemischen Gerinnungsparametern orientieren. Die Effektivität der zugeführten Menge an FFP ist rechnerisch nur sehr ungenau zu bestimmen, da der individuelle Gehalt an Gerinnungsfaktoren zwischen einzelnen FFPs erheblich schwanken kann. Bei einer ausschließlichen Gerinnungstherapie mit Frischplasma sollte auf alle Fälle auf eine ausreichend hohe Initialdosierung geachtet werden, die ggf. im Verlauf auch wiederholt werden muss. Nur dann lässt sich eine suffiziente und anhaltende Verbesserung der Gerinnungssituation erreichen. Zu beachten ist jedenfalls, dass die manchmal geübte Praxis einer perioperativen Gabe von 2–3 Beuteln Frischplasma bei einer eingeschränkten Gerinnung eher einer „gerinnungsinerten Volumengabe“ als einer effektiven Gerinnungstherapie entspricht.

Faktorenkonzentrate enthalten eine genau definierte, hoch konzentrierte Menge eines oder mehrerer Gerinnungsfaktoren. Dadurch kann die Konzentration von Gerinnungsfaktoren mit Faktorenkonzentraten sehr schnell, effektiv und besser vorausschaubar angehoben werden. Die Initialdosis für PPSB beträgt meist 20–40 IE/kgKG oder wird nach der Formel Initialdosis [IE]=KG [kg]×gewünschter Faktorenanstieg [%] berechnet. Die Fibrinogensubstitution ist vom Ausgangswert abhängig. Die Fibrinogendosis [g] entspricht dabei dem erwünschten Anstieg [g/l]×Plasmavolumen (ca. 40 ml/kgKG) [l]. Bei einem schweren Fibrinogenmangel nach Massivblutung können bis zu 80–100 mg/kgKG Fibrinogenkonzentrat notwendig sein, um einen Anstieg in den physiologischen Bereich zu erreichen [18]. Für rFVIIa kann die wirksame Dosierung initial mit 70–90 µg/kgKG angegeben werden.

Laborchemische Zielwerte für ein suffizientes perioperatives Gerinnungsmanagement sind in Tab. 4 angegeben. Allerdings sollte immer beachtet werden, dass nie Laborwerte behandelt werden sollten, sondern v. a. die klinische Situation – in Verbindung mit Laborwerten – die Entscheidungsgrundlage für oder gegen eine Gerinnungstherapie bildet.
Tab. 4

Laborchemische Zielwerte für das perioperative Gerinnungsmanagement beim blutenden Patienten. (Mod. nach Hardy et al. [15]

Parameter

Zielwert

PT/INR

<1,5Fache des mittleren Normbereiches (Einzelfaktoren >30% der normalen Aktivität)

PTT

<1,5Fache des mittleren Normbereiches (Einzelfaktoren >30% der normalen Aktivität)

Fibrinogen

>1 g/l (Cave: falsch-hohe Bestimmung bei Anwesenheit von Kolloiden!)

Thrombozyten

≥50 G/l (in allen Fällen); ≥100 G/l (bei Thrombopathien und ZNS-Trauma)

INR “international normalized ratio“, PT Thromboplastinzeit, PTT partielle Thromboplastinzeit, ZNS Zentralnervensystem.

Die Applikation von Frischplasma geht im Vergleich zu Faktorenkonzentraten mit einem wesentlich höheren „Volumenload“ einher. Dieser Effekt kann erwünscht (z. B. Massivtransfusion beim jungen Polytrauma), aber auch kontraindiziert (z. B. Patient mit schwerer Herzinsuffizienz) sein. Besteht bei einem Patienten ein sehr hoher Volumenbedarf, kann die Gabe von Plasma hier von Vorteil sein. Die hochdosierte Zufuhr von Kolloiden kann seinerseits wieder zu einer Polymerisationsstörung des Fibringerinnsels und damit zu einer Verschlechterung der Gerinnung führen [22]. Die Infusion von Kristalloiden beeinträchtigt außer durch den Dilutionseffekt die Gerinnung nicht zusätzlich. Allerdings wird die übermäßige perioperative Zufuhr von Kristalloiden heute auch mit einem möglicherweise schlechteren Outcome der Patienten in Verbindung gebracht [25].

Die Kosten einer Therapie spielen heute bei der Auswahl verschiedener Möglichkeiten eine große Rolle. Insgesamt ist Frischplasma durch die einfachere Verarbeitung deutlich billiger als Faktorenkonzentrate. Interessanterweise schwanken die Preise für Plasma und Plasmaprodukte zwischen den deutschsprachigen Ländern erheblich, z. T. um den Faktor 2, obwohl es sich teilweise um dieselben Hersteller handelt. Frischplasma muss allerdings deutlich höher dosiert werden, um den Effekt eines Faktorenkonzentrates zu erreichen. Dadurch wird ein Teil des Preisunterschieds kompensiert. Entscheidend sollte allerdings sein, dass die frühzeitige, effektive Therapie einer Koagulopathie erhebliche Einsparungen beim Transfusionsbedarf und in der Intensivtherapie nach sich ziehen dürfte. Daher sollten nicht nur die primären Beschaffungskosten, sondern auch sekundäre Einspareffekte bedacht werden. Leider liegen derartige Berechnungen für die Hämotherapie bei der perioperativen Koagulopathie bis heute nicht vor.

Fazit für die Praxis

Für die Therapie der perioperativen Koagulopathie mit Frischplasma und Faktorenkonzentraten liegen jeweils keine aussagekräftigen klinischen Studien vor, sodass ein eindeutiger therapeutischer Vorteil für kein Produkt nachgewiesen ist. Alle Produkte bieten heute einen hohen Sicherheits- und Qualitätsstandard. Im Hinblick auf unerwünschte immunologische und infektiöse Nebenwirkungen könnten SDPs und Faktorenkonzentrate dem FFP möglicherweise überlegen sein. Frischplasma muss ausreichend hoch – möglicherweise höher als in derzeit gültigen Empfehlungen angegeben – dosiert werden, um einen suffizienten Anstieg kritisch erniedrigter Faktoren zu erreichen. Faktorenkonzentrate ermöglichen eine schnellere und vorhersehbarere Korrektur kritisch erniedrigter Faktoren. Im Rahmen eines zeitgemäßen perioperativen Gerinnungsmanagements sollten sowohl Frischplasma als auch Faktorenkonzentrate verfügbar und dem Anästhesisten vertraut sein. Alle Gerinnungskomponenten sollten an die individuelle Situation des blutenden Patienten angepasst und zielgerichtet, an Laborwerten orientiert, eingesetzt werden.

Internetlinks

Interessenkonflikt

Der korrespondierende Autor weist auf eine Verbindung mit folgender Firma/Firmen hin: Herr Dr. B. Heindl hat von der Firma ZLB Behring und Herr Dr. M. Spannagl von den Firmen ZLB Behring und Baxter Honorare für wissenschaftliche Vorträge erhalten.

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