Der Anaesthesist

, Volume 55, Issue 8, pp 868–872

Einsatz von rekombinantem aktiviertem Faktor VIIa zur Behandlung der traumatischen Leberruptur

Authors

    • Abteilung für Anästhesie und operative IntensivmedizinBlutdepot, Klinikum
  • J. N. Meierhofer
    • Abteilung für Anästhesie und operative IntensivmedizinBlutdepot, Klinikum
  • R. Woelfel
    • Abteilung für Unfall- und WiederherstellungschirurgieKlinikum
Kasuistik

DOI: 10.1007/s00101-006-1032-5

Cite this article as:
Leidinger, W., Meierhofer, J.N. & Woelfel, R. Anaesthesist (2006) 55: 868. doi:10.1007/s00101-006-1032-5

Zusammenfassung

Eine traumatische Leberruptur infolge eines stumpfen Bauchtraumas kann zu schweren intraabdominalen Blutungen mit erheblichem Verlust sowie Verbrauch von Gerinnungsfaktoren und Thrombozyten mit dem Risiko der zweizeitigen chirurgischen Versorgung führen. Zwei Fälle von traumatischer Leberruptur mit ausgeprägtem intrahepatischen Hämatom und intraabdominaler Blutung werden vorgestellt. In beiden Fällen konnte die Blutung durch die frühzeitige einmalige Gabe von rekombinantem aktiviertem Faktor VIIa (rFVIIa; 80 µg/kgKG) gestoppt werden, ohne dass eine chirurgische Intervention notwendig geworden wäre. Beide Patienten konnten nach 3 Wochen stationärem Krankenhausaufenthalt komplikationslos nach Hause entlassen werden. Diese Fälle zeigen, dass eine frühzeitige Einmalgabe von rFVIIa vor Ausbildung einer desolaten Hämostasesituation als Therapieoption im Einzelfall bei chirurgisch schwer angehbaren Blutungen gerechtfertigt ist.

Schlüsselwörter

rFVIIaLebertraumaBlutungskomplikation

Recombinant activated factor VIIa for treatment of traumatic liver rupture

Abstract

Hepatic rupture after blunt abdominal trauma may lead to severe bleeding, depletion and consumption of clotting factors, with the risk of packing to defer the definitive operation. We report two cases of hepatic rupture after blunt trauma with intrahepatic hematoma and severe intraabdominal bleeding. In both cases the bleeding could be stopped by early intervention with recombinant activated factor VIIa (rFVIIa). In neither case was surgical intervention necessary and after 3 weeks both patients were releasedwithout complications. These cases demonstrate that the early therapy with a single dose of rFVIIa before the development of a hemostatic crisis is a therapeutic option in selected cases where surgical therapy of the bleeding is difficult and risky.

Keywords

rFVIIaHepatic ruptureSevere bleeding

In der Traumatologie sind Verletzungen der Leber insgesamt relativ selten, jedoch in Abhängigkeit von Ausmaß und Versorgungsart mit einer hohen Mortalität vergesellschaftet. Diese beträgt auch heute noch 5–10% für penetrierende Leberverletzungen und 10–30% für geschlossene Verletzungen [22, 23].

Haupttodesursache in der Frühphase ist der hämorrhagische Schock durch unkontrollierbare Parenchym- und Gefäßblutungen mit konsekutiver Verlust- bzw. Verbrauchskoagulopathie. Anatomisch bedingte schwierige chirurgische Versorgungsmöglichkeiten erfordern nicht selten eine zweizeitige Versorgung unter Einsatz einer Bauchtamponade [22]. Im weiteren Verlauf stehen septische Komplikationen durch Superinfektion kontusionierter, nekrotischer Leberanteile oder verletzter Gallenwege im Vordergrund. Zur Beurteilung des Verletzungsausmaßes hat sich die Klasseneinteilung nach Moore [20] bewährt (Tab. 1). Innerhalb eines Zeitraums von 3 Monaten kamen im Klinikum Garmisch-Partenkirchen 2 Patienten nach stumpfem Bauchtrauma mit Leberbeteiligung (Moore-Grad IV) zur stationären Aufnahme.
Tab. 1

Klassifikation des Schweregrades der Leberverletzungen nach Moore. (Moore et al. [20])

Grad

Morphologie

Definition

I

Hämatom

Subkapsulär, nichtfortschreitend, <10% der Oberfläche

Lazeration

Kapseleinriss, nichtblutend, <1 cm Parenchymtiefe

II

Hämatom

Subkapsulär, nichtfortschreitend,10–15% der Oberfläche intraparenchymal, nichtfortschreitend, <2 cm Durchmesser

Lazeration

Kapseleinriss, aktive Blutung, 1–3 cm Parenchymtiefe, <10 cm Länge

III

Hämatom

Subkapsulär, >50% der Oberfläche oder fortschreitend rupturiertes subkapsuläres Hämatom mit aktiver Blutung

Lazeration

Intraparenchymales Hämatom, >2 cm zunehmend

IV

Hämatom

Rupturiertes intraparenchymales Hämatom mit aktiver Blutung

Lazeration

Parenchymzerreißung bis zu 50% des Leberlappens

V

Lazeration

Parenchymzerreißung >50% des Leberlappens

Vaskulär

Verletzung juxtahepatischer Venen (V. cava, große Lebervenen)

VI

Vaskulär

Organzerreißung

Kasuistik 1

Anamnese und Befund

Die 20-jährige Patientin erlitt als Mitfahrerin auf dem Rücksitz eines Kleinwagens bei einem Verkehrsunfall ein stumpfes Bauchtrauma und wurde vom Notarzt primär in unser Klinikum verlegt.

Im Schockraum war die Patientin ansprechbar; der systolische Blutdruck betrug 80 mmHg, die Herzfrequenz lag bei 130 Schlägen/min. Die Patientin gab starke Schmerzen im rechten Oberbauch an.

Diagnostik, Therapie und Verlauf

In der primären Diagnostik [abdominale Ultraschallaufnahme, Computertomogramm (CT) des Abdomens und Thoraxröntgen] zeigten sich eine Leberruptur-Grad IV nach Moore (Abb. 1), ein geringgradiger Hämatothorax mit einer rechtsseitgen Serienfraktur der 9.–12. Rippe sowie ein kleines subkapsuläres Hämatom am rechten oberen Nierenpol.
Abb. 1

Computertomographie. Abdomendarstellung bei Aufnahme, Fall 1

Durch Volumentherapie über einen 3-lumigen zentralvenösen Katheter, mit insgesamt 3000 ml Ringer-Laktat-Lösung und 1500 ml Hydroxyäthylstärke (HAES, 6%ig) in der ersten Stunde nach Aufnahme stabilisierte sich die Patientin. Der invasiv gemessene systolische Blutdruck lag bei 100 mmHg, die Herzfrequenz bei 110 Schlägen/min, der zentralvenöse Druck stieg im Verlauf von −2 mmHg auf 10 mmHg.

Bei Aufnahme betrugen der Hämoglobin- (Hb-)Wert 10,9 g/dl, der Quick-Wert 78%, die partielle Thromboplastinzeit (PTT) 29 s und die Thrombozytenzahl (PLT) 296.000/µl. Der Gasaustausch war mit einer Sauerstoffspannung von 90 mmHg im arteriellen Blut bei einem inspiratorischen Sauerstoffanteil (FIO2) von 0,4 und einer Laktatkonzentration von 2,2 mmol/l deutlich gestört. Es lag eine kompensierte metabolische Acidose mit einem pH-Wert von 7,34 vor. Eine Stunde nach Aufnahme war der Hb-Wert auf 8,6 g/dl abgesunken, die Thrombozytenzahl auf 162.000/µl und der Quick-Wert auf 60% gefallen, die PTT war auf 45 s gestiegen. Zur Stabilisierung des intravasalen Gerinnungspotenzials wurden 4 Einheiten „fresh frozen plasma“ (FFP) transfundiert. Eine Stunde nach der Transfusion der FFPs waren der Hb-Wert auf 7,2 g/dl und die Thrombozyten auf 131.000/µl abgesunken. Der Quick-Wert sank weiter auf 50%, die PTT blieb bei 45 s, der Fibrinogenwert fiel von anfangs 230 auf 80 mg/dl. Metabolisch war die Patientin mit einem pH von 7,40 noch kompensiert. Sonographisch stellte sich eine deutliche Zunahme der intraabdominalen freien Flüssigkeit dar; die Patientin war weiterhin stark volumenbedürftig.

Zur besseren Übersicht sind die oben beschriebenen Laborparameter in Abb. 2 in ihrer Chronologie in Abhängigkeit zur Zeit nach der Aufnahme dargestellt. In Folge der deutlichen klinischen Verschlechterung wurden vor einer geplanten operativen Intervention genau 2 h nach Aufnahme der Patientin 240 kI.E. (1 kI.E.=1000 internationale Einheiten) rFVIIa entsprechend 80 µg/kgKG appliziert. Bereits 30 min nach der rFVIIa-Gabe (Abb. 2) stabilisierte sich die Patientin, der Hb-Wert blieb im weiteren Verlauf stabil bei 7,2 g/dl, Quick-Wert mit 120% und PTT mit 30 s sowie die Thrombozyten bei 136.000/µl lagen im Normbereich. Am 7. Tag wurde die Patientin nach einem Kontroll-CT (Abb. 3) auf die Allgemeinstation verlegt. Kreis 1 in Abb. 3 zeigt die abdominale Aorta, Kreis 2 ein kleines Resthämatom der Leber. Hierbei wurde zur Dichtemessung die abdominale Aorta als Referenz genommen. Am 21. Tag nach dem Unfall wurde die Patientin ohne weitere Transfusion mit einem Hb-Wert von 10,2 g/dl nach Hause entlassen.
Abb. 2

Verlauf des Hämoglobinwerts, der Thrombozyten, des Quick-Werts, der partiellen Thromboplastinzeit (PTT) sowie pH-Werts und der Körpertemperatur vor und nach Gabe von 80 µg/kgKG rFVIIa in Abhängigkeit von der Zeit nach Aufnahme der Patientin, Fall 1

Abb. 3

Computertomographie. Abdomendarstellung bei Verlegung auf Normalstation (7. Tag); Fall 1

Kasuistik 2

Anamnese und Befund

Ein 17-jähriger junger Mann kollidierte beim Skifahren mit einem Baum und wurde mit diffusen Bauchschmerzen in die Notaufnahme eingeliefert. Im abdominalen CT stellte sich ein Leberparenchymriss >10 cm mit freier intraabominaler Flüssigkeit und Moore-Grad IV dar (Abb. 4).
Abb. 4

Computertomographie. Abdomen bei Aufnahme, Fall 2

Diagnostik, Therapie und Verlauf

Nach Kreislaufstabilisation mit 2000 ml Ringer-Laktat-Lösung und 1000 ml HAES, 6%ig, wurde der Patient zur weiteren Überwachung auf die operative Intensivstation aufgenommen. Hier wurden der Hb-Wert mit 13,5 g/dl, die Thrombozytenzahl mit 445.000/µl bestimmt, der Quick-Wert betrug 77% und die PTT 28 s. Vergleichbar zu Fall 1, fiel innerhalb von 2 h (Abb. 5) der Hb-Wert auf 8,6 g/dl, die Thrombozyten auf 183.000/µl, der Quick-Wert auf unter 60%, Fibrinogen von anfangs 265 auf 100 mg/dl. Auch hier sind die genannten Laborparameter in Abb. 5 nochmals in Abhängigkeit von der Zeit nach der Aufnahme des Patienten dargestellt.
Abb. 5

Verlauf des Hämoglobinwerts, der Thrombozyten, des Quick-Werts, der partiellen Thromboplastinzeit (PTT) sowie des pH-Werts und der Körpertemperatur vor und nach Gabe von 80 µg/kgKG rFVIIa in Abhängigkeit von der Zeit nach Aufnahme des Patienten, Fall 2

Auch in diesem Fall stabilisierte sich der Patient nur unter weiterer massiver Volumengabe. Zwei Stunden nach Aufnahme wurden analog zu Fall 1 bei zunehmender klinischer Verschlechterung des Patienten 240 kI.E. rFVIIa (80 µg/kgKG) appliziert. Der Patient stabilisierte sich 30 min nach rFVIIa-Gabe; der Hb-Wert blieb konstant. Im Unterschied zu Fall 1 fiel der Quick-Wert von anfangs 119% in den ersten 12 h nach rFVIIa-Gabe auf minimal 62%. Da klinisch keine zunehmende Blutungstendenz nachzuweisen war, wurde nicht weiter mit rFVIIa substituiert und auf eine chirurgische Intervention verzichtet.

Nach einer 7-tägigen Intensivüberwachung wurde der Patient auf die Allgemeinstation verlegt, und nach insgesamt 21 Tagen konnte er das Krankenhaus praktisch beschwerdefrei verlassen. Aus hausinternen technischen Gründen wurde zum Abschluss statt eines CT ein Magnetresonanztomogramm (MRT) des Abdomens (Abb. 6) durchgeführt.
Abb. 6

Magnetresonanztomographie. Abdomendarstellung nach 21 Tagen, Fall 2

Diskussion

Faktoren, die offensichtlich die Prognose des Lebertraumas verschlechtern, sind das Ausmaß der Verletzung (Moore-Schweregrad IV oder V), mehr als 2 Begleitverletzungen und ein Abfall des Hb-Werts unter 10,5 g/dl sowie des Quick-Werts unter 40% [3, 22].

Entscheidend für die Wirksamkeit von rFVIIa sind Fibrinogenkonzentrationen >50 mg/dl, Thrombozytenzahlen >50.000/µl (besser 100.000/µl) und ein pH-Wert >7,15 [4, 16, 19]. Eine Hypothermie schränkt die Wirksamkeit von rFVIIa wahrscheinlich ein, sodass zur Therapie der Blutungskoagulopathie möglichst eine normale Körpertemperatur anzustreben ist [4, 19].

Unsere Fälle haben gezeigt, dass es sinnvoll ist, bei Lebertraumata der Klasse IV, den Verbrauch von Thrombozyten und die akute Koagulopathie durch die schwere Blutung frühzeitig mit rFVIIa zu behandeln [1, 2, 4, 8], solange die oben dargestellten Bedingungen für eine gute Wirksamkeit noch vorhanden sind.

In beiden Fällen kam es 30 min nach Gabe von rFVIIa zu einer deutlichen klinischen Stabilisierung der Patienten; es wurden keine weiteren Transfusionen oder Gerinnungsfaktoren benötigt [10, 18]. Für den frühen Einsatz von rFVIIa sprechen auch 2 randomisierte kontrollierte Studien, eine von Boffard et al. zum Einsatz von rFVIIa bei Traumapatienten [1] und die andere von Mayer et al. zum Einsatz von rFVIIa bei intrazerebralen Blutungen aus dem Jahr 2005 [18].

In diesen Arbeiten wird rFVIIa in einer 4- bzw. 3-h-Frist appliziert, da ausreichende Konzentrationen von Fibrinogen und Thrombozyten essenziell zur Bildung eines suffizienten „clot“ sind [7, 13, 14]. Eine adäquate Gerinnung kann eine Massivtransfusion mit einer Dekompensation des Gerinnungssystems mit allen bekannten Komplikationen (z. B. Acidose, Hypothermie, Hypovolämie und transfusionsinduziertes Lungenversagen) verhindern helfen [5, 8, 14].

Zur Dosisfindung in unseren Fällen haben wurden die Arbeit von Mayer et al. [18], einzelne Fallberichte [2, 7, 8, 24 ] sowie einige Übersichtsartikel [6, 11, 15] zurate gezogen. Dementsprechend wurde mit einer Dosis von 80 µg/kgKG begonnen, da in den meisten Fallberichten [2, 7, 8 ] eine Dosis von 40–120 µg/kgKG gegeben wurde. Da es 30 min nach Gabe von rFVIIa zu einer deutlichen klinischen Stabilisierung der beiden Patienten gekommen war und es auch laborchemisch sowie sonographisch keinen weiteren Anhalt für eine Blutung gab, ist es bei der einmaligen Gabe geblieben. Die hochdosierte Anwendung, wie in einigen Arbeiten aus dem Jahr 2002 beschrieben [14, 23], hat sich in der neueren Literatur nicht durchgesetzt.

In den mittlerweile von Martinowitz u. Michaelson veröffentlichten „guidelines“ für den Gebrauch von rFVIIa der israelischen Task Force [16] wird ein Dosisbereich von 100–140 µg/kgKG empfohlen.

In den beiden beschriebenen Fällen handelt es sich um Leberverletzungen, die mit hoher Wahrscheinlichkeit bei einer chirurgischen Versorgung der Bauchtamponade bedurft hätten. Wie schon oben erwähnt, tritt bei Patienten mit erforderlicher Bauchtamponade die höchste Letalitätsrate auf [12, 22].

Obwohl rFVIIa bisher in Deutschland nur zur Therapie einer schweren Hämophilie mit Antikörpern gegen FVIII zugelassen ist, zeigen die hier beschriebenen Fälle, dass die präoperative Gabe von rFVIIa im Sinne einer konservativen Behandlung eines Lebertraumas durchaus sinnvoll ist. Auch intraoperativ scheint sich rFVIIa bei chirurgisch problematisch zu versorgenden Blutungen (Lebertrauma-Grad IV und V nach Moore) [1, 14, 15, 24] oder diffusen Blutungen bei Becken- und/oder Wirbelsäulenfrakturen [4, 6, 11] sowie gynäkologisch-geburtshilflichen Notfällen immer häufiger durchzusetzen [7, 6, 24, 25]. Hier scheint die Erkenntnis, dass die Vermeidung einer allogenen Massivtransfusion zu einer Verbesserung des Outcomes führt, von besonderer Bedeutung zu sein [3, 12]. In den einzelnen Fallberichten und den klinischen Studien [6, 17, 18, 21] treten unter einer Dosis von 80 µg/kgKG nur selten ernste thrombembolische Komplikationen auf [18].

Auch unter Kostengesichtspunkten kann der frühe Einsatz von rFVIIa im Vergleich mit den Kosten und Komplikationen einer Massivtransfusion mit Erythrozytenkonzentraten (EK), FFP, spezifischer Therapie mit Gerinnungsfaktorkonzentraten, wie Fibrinogen oder Prothrombinkomplex [9] und Thrombozytenkonzentraten (TK), konkurrieren [21]. Die in unseren Fällen applizierte Dosis von 240 kI.E. kostete 3000 EUR. Verglichen mit evtl. benötigten TKs 550 EUR/E, EKs 80 EUR/E und FFPs 50 EUR/E bzw. Fibrinogen 400 EUR/g wäre das ein Äquivalent von 4 TKs, 8 EKs und 4 FFPs oder 0,5 g Fibrinogen.

Das geringe Infektionsrisiko und die damit verbundenen Einsparungen sind allerdings nur schwer in Euro und Cent darzustellen.

Fazit für die Praxis

Bei Traumen mit parenchymatösen Organverletzungen, deren operative Versorgung als hoch problematisch einzuschätzen ist, z. B. Leberverletzungen der Klasse IV nach Moore, stellt der Einsatz von rFVIIa in einer Dosierung von 80 µg/kgKG als frühe Intervention innerhalb der ersten 3 h eine echte Therapieoption dar und sollte bei der Versorgung mit in die therapeutischen Überlegungen aufgenommen werden. Auch wenn es im Augenblick für diese Indikation in Deutschland keine Zulassung gibt, ist unserer Meinung nach der Einsatz in Einzelfällen, wie hier beschrieben, durchaus gerechtfertigt.

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