Der Anaesthesist

, Volume 55, Issue 6, pp 635–642

Pharmakodynamik zweier unterschiedlicher Propofolformulierungen

Authors

    • Anästhesiologische KlinikFriedrich-Alexander-Universität Erlangen-Nürnberg
    • Anästhesiologische KlinikFriedrich-Alexander-Universität Erlangen-Nürnberg
  • C. Jeleazcov
    • Anästhesiologische KlinikFriedrich-Alexander-Universität Erlangen-Nürnberg
  • J. Schüttler
    • Anästhesiologische KlinikFriedrich-Alexander-Universität Erlangen-Nürnberg
  • H. Schwilden
    • Anästhesiologische KlinikFriedrich-Alexander-Universität Erlangen-Nürnberg
  • F. Bremer
    • Anästhesiologische KlinikFriedrich-Alexander-Universität Erlangen-Nürnberg
Originalien

DOI: 10.1007/s00101-006-0987-6

Cite this article as:
Ihmsen, H., Jeleazcov, C., Schüttler, J. et al. Anaesthesist (2006) 55: 635. doi:10.1007/s00101-006-0987-6

Zusammenfassung

Hintergrund

Propofol ist heute in diversen Formulierungen erhältlich. Wir haben die Pharmakodynamik zweier Propofolformulierungen anhand des Elektroenzephalogramms (EEG) und klinischer Zeichen vergleichend untersucht.

Material und Methoden

Zehn Probanden erhielten Disoprivan® 1%, und Propofol 1% MCT Fresenius® computergesteuert mit ansteigenden Propofolzielkonzentrationen. Aus den gemessenen arteriellen Propofolplasmakonzentrationen wurde für die Medianfrequenz des EEG-Powerspektrums ein sigmoides Emax-Modell mit Effektkompartiment bestimmt. Zusätzlich wurden die Reaktion auf akustische Reize sowie Lidrand- und Kornealreflex als klinische Zeichen der Pharmakodynamik registriert.

Ergebnisse

Die beiden Propofolformulierungen zeigten keine Unterschiede sowohl bezogen auf das EEG (EC50 2,1±0,6 bzw. 2,1±0,5 µg/ml für Disoprivan bzw. Propofol Fresenius) als auch auf die klinischen Zeichen. Die Pharmakodynamik war durch eine steile Konzentrations-Wirkungs-Beziehung und eine deutliche Hysterese zwischen Propofolplasmakonzentration und Effekt (ke0 0,12±0,04 bzw. 0,12±0,5 min−1) gekennzeichnet.

Schlussfolgerungen

Die untersuchten Lipidformulierungen haben keinen Einfluss auf die Pharmakodynamik von Propofol.

Schlüsselwörter

PropofolGalenische FormulierungPharmakodynamikEEGCross-over-Studie

Pharmacodynamics of two different propofol formulations

Abstract

Background

Propofol is nowadays available in various lipid formulations. We compared two different propofol formulations with respect to pharmacodynamics, using the EEG and clinical signs.

Materials and methods

Ten volunteers received Diprivan® 1% and Propofol 1% MCT Fresenius® as a computer controlled infusion with increasing propofol target concentrations. A sigmoid Emax model with effect compartment was estimated for the median frequency of the EEG power spectrum, based on measured arterial propofol plasma concentrations. Clinical pharmacodynamics were assessed by reaction on acoustic stimuli, eyelid reflex and corneal reflex.

Results

The drugs did not differ in pharmacodynamics with respect to EEG (EC50 2.1±0.6 for Diprivan and 2.1±0.5 µg/ml for Propofol Fresenius) and clinical signs. The pharmacodynamic model was characterized by a steep concentration effect relationship and a distinct hysteresis between propofol plasma concentration and effect (ke0 0.12±0.04 and 0.12±0.5 min−1).

Conclusions

The investigated lipid formulations have no influence on the pharmacodynamics of propofol.

Keywords

PropofolFormulationPharmacodynamicsEEGCross-over study

Das für die intravenöse Anästhesie und Sedierung vielfach eingesetzte Hypnotikum Propofol ist inzwischen in diversen galenischen Formulierungen verfügbar, die sich v. a. in der Zusammensetzung der Fettemulsion unterscheiden. Während Propofol zunächst als Emulsion mit langkettigen Triglyzeriden („long chain triglycerides“, LCT) auf den Markt gebracht wurde (Disoprivan® 1%), werden in neueren Propofolformulierungen auch mittelkettige Triglyzeride („medium chain triglycerides“, MCT) verwendet, v. a. weil damit eine Reduktion des Injektionsschmerzes verbunden ist [5]. Die galenische Formulierung kann das pharmakokinetische und -dynamische Profil verändern, wie sich an Tierversuchen mit fettfreiem und lipidformuliertem Propofol zeigte [6]. Einerseits zeigte sich in diesen Studien eine von der Formulierung beeinflusste pulmonale Speicherung, die zu einer Veränderung des Verteilungsvolumens führte, andererseits waren der Blut-Hirn-Verteilungskoeffizient und infolgedessen die halbmaximale Effektkonzentration EC50 formulierungsabhängig. Schließlich könnte die Formulierung auch über eine Änderung der Propofol-Eiweiß-Bindung Pharmakokinetik und -dynamik beeinflussen. In einer früheren Arbeit zur Pharmakokinetik von Disoprivan® 1%, und Propofol 1% MCT Fresenius® haben wir herausgefunden, dass sich diese beiden unterschiedlichen Propofolformulierungen in ihrem pharmakokinetischen Profil nicht unterscheiden [12]. Für die Dosierung eines Medikaments ist jedoch neben der Pharmakokinetik die Pharmakodynamik, insbesondere die Konzentrations-Wirkungs-Beziehung entscheidend. In Arbeiten anderer Autoren wurde zwar die Pharmakodynamik unterschiedlicher Lipidformulierungen von Propofol untersucht, jedoch zum Teil nur anhand von klinischen Parametern, wie Orientierung oder Reaktionsvermögen [21, 23]. Oder es wurde zwar das EEG als objektives Maß für den hypnotischen Effekt benutzt, jedoch ohne ein pharmakodynamisches Modell zu bestimmen [5]. Ziel der vorliegenden Arbeit war daher, die Pharmakodynamik der beiden Propofolformulierungen Disoprivan® 1% und Propofol 1% MCT Fresenius® mithilfe pharmakokinetisch-pharmakodynamischer Modellbildung vergleichend zu untersuchen. Dazu wurden arterielle Propofolplasmakonzentrationen gemessen und der hypnotische Effekt anhand der aus dem spontanen Elektroenzephalogramm (EEG) abgeleiteten Medianfrequenz des EEG-Powerspektrums quantitativ erfasst. Zusätzlich wurden als klinische Zeichen der Sedierungstiefe die Reaktion auf akustische Reize sowie der Lidrand- und der Kornealreflex untersucht. Ebenfalls wurden die hämodynamischen Effekte registriert.

Methode

Probanden

Wie im Fall der früher publizierten Arbeit zur Pharmakokinetik [12] entstammen auch die in der vorliegenden Arbeit analysierten Daten einer umfassenderen klinischen Probandenstudie. Hierzu wurden –-nach Zustimmung der Ethikkommission und schriftlicher Einverständniserklärung – unterschiedliche Propofolformulierungen randomisiert und doppelblind im Cross-over-Design 10 männlichen Probanden im Alter von 24–33 Jahren (27±3 Jahre, MW±SD) und mit einem Körpergewicht von 69–90 kg (82±7 kg, MW±SD) appliziert. Die Probanden mussten Nichtraucher und, nach medizinischer Anamnese, Laborscreening sowie ausführlicher körperlicher Untersuchung, gesund sein. Ausschlusskriterien waren exzessiver Alkohol-, Kaffee- oder Teekonsum sowie Drogen- oder Medikamentenmissbrauch. Weiteres Ausschlusskriterium war die Einnahme von zentralnervös wirksamen Substanzen oder von Medikamenten mit Einfluss auf die Pharmakokinetik oder Pharmakodynamik von Propofol. Die Probanden durften in den letzten 8 h vor der Propofolapplikation keine Nahrung zu sich genommen haben.

Infusion

Der Abstand zwischen der Applikation von Disoprivan® 1% (AstraZeneca, Wedel) und Propofol 1% MCT Fresenius® (Fresenius-Kabi, Bad Homburg) betrug mindestens 7 Tage. Die Infusion erfolgte über einen venösen Zugang (BD Angiocath™ 20G, Becton Dickinson, Heidelberg) im Bereich des Handrückens der dominanten Hand. Zur Verringerung des Injektionsschmerzes wurde vor Beginn der Propofolinfusion 1 mg/kgKG Lidocain intravenös bei kurzzeitiger Stauung des venösen Blutflusses im Unterarmbereich gegeben. Die Infusion wurde als „target controlled infusion“ (TCI) mit eigener Software (IvFeed 4.0, Klink für Anästhesiologie, Erlangen) und einer Infusionsspritzenpumpe (Perfusor® fm, Braun, Melsungen) unter Verwendung eines pharmakokinetischen Modells [16], realisiert. In den ersten 45 min wurde die Propofolzielkonzentration linear ansteigend mit einer Anstiegsgeschwindigkeit von 0,2 µg*ml−1*min−1 so lange erhöht, bis im EEG „Burst-suppression-Muster“ auftraten. In den folgenden 30 min wurde die Propofolzielkonzentration so gewählt, dass die Medianfrequenz des EEG-Powerspektrums 2–3 Hz betrug, anschließend wurde die Infusion gestoppt. Sobald der Proband wieder zu Person, Raum und Zeit orientiert war, schloss sich ein zweiter Infusionszyklus nach demselben Schema an.

Blutentnahmen, Analytik, pharmakokinetische Modellbildung

Zur Bestimmung der Propofolplasmakonzentrationen wurden aus der A. radialis der nichtführenden Hand jedem Probanden während eines Versuchs insgesamt 43 Blutproben zu jeweils 2,5 ml entnommen. Während der ersten 35 min der Infusionsphasen erfolgten die Blutentnahmen im Abstand von 5 min, danach im Abstand von 15 min. In der ersten Stunde der Aufwachphasen wurden Proben im Abstand von 2–10 min genommen, anschließend bis zur 6. Stunde nach Infusionsende in Abständen von 15–60 min. Unmittelbar nach der Entnahme wurden die Blutproben zentrifugiert und die Plasmen bei −70°C eingefroren. Die Propofolplasmakonzentrationen wurden mithilfe der Hochleistungs-Flüssigkeits-Chromatographie („high performance liquid chromatography“, HPLC) und elektrochemischer Detektion bestimmt [18]. Die Nachweisgrenze dieser Methode war 1 ng, die Inter- und Intra-Assay-Variationskoeffizienten betrugen 1,7% und 7,7%. Für jeden Probanden wurde ein individuelles pharmakokinetisches Drei-Kompartiment-Modell bestimmt [12]. Dies ermöglichte es, die individuellen Propofolplasmakonzentrationen zu jedem beliebigen Zeitpunkt zu berechnen und mit den zugehörigen pharmakodynamischen Messgrößen in Beziehung zu setzen.

EEG-Ableitung, pharmakodynamische Modellbildung

Die kontinuierliche Aufzeichnung des EEG begann 30 min vor Infusionsstart und wurde beendet, sobald die Probanden wieder voll orientiert waren. Das EEG wurde mit einem CATEEM® System („computer aided topographical electroencephalometry“, Medisyst, Linden) und einer Elektrodenhaube (Electro-Cap®, Electro-Cap International, Eaton, USA) entsprechend dem internationalen 10- bis 20-System mit Cz als gemeinsamer Referenz abgeleitet. Die Impedanz der Ableitungen wurde mithilfe eines Elektrodengels kleiner als 5000 Ω gehalten. Wegen der geringeren Artefaktanfälligkeit, besonders gegenüber Kopfbewegungen und Muskelpotenzialen, wurden die zentralen (C3,4–Cz) und okzipitalen (O1,2–Cz) Ableitungen verwendet. Die weitere EEG-Analyse erfolgte für diejenige Ableitung mit der geringsten Artefaktbehaftung. Für die pharmakodynamische Modellbildung wurde das EEG-Signal einer ausführlichen visuellen Offline-Analyse unterzogen, um insbesondere Bewegungsartefakte zu eliminieren. Das analoge EEG-Signal wurde mit einer Abtastrate von 128 Hz, einem Bandpassfilter von 0,25–35 Hz und einem 50-Hz-Netzfilter digitalisiert und in Blöcken von jeweils 8-s-Epochenlänge analysiert. Die Medianfrequenz (MEF) des Powerspektrums (0,5–32 Hz) wurde als quantitatives Maß für den EEG-Effekt verwendet. Dieser Parameter zeigt eine deutliche Konzentrations-Wirkungs-Beziehung und ist daher für die pharmakodynamische Modellbildung des hypnotischen Effektes geeignet [4]. Der zeitliche Verlauf der MEF wurde mithilfe einer gleitenden Mittelwertbildung über 8 Epochen geglättet; hierbei wurden nur artefaktfreie Epochen in die Mittelung einbezogen. Burst-suppression-Muster wurden mithilfe eines eigens entwickelten Algorithmus identifiziert. Dazu wurde die EEG-Epoche in 32 Stücke zu jeweils 250 ms geteilt, und jedes Stück anhand von Mittelwert und Standardabweichung des EEG-Signals daraufhin untersucht, ob eine Unterdrückung der EEG-Aktivität (Nullsignal) vorlag. Für jede Epoche wurde so die „burst suppression ratio“ (BSR) als Verhältnis der Dauer der EEG-Unterdrückung zur Gesamtepochendauer bestimmt [19]. Burst-suppression-Muster sind durch starke Hochfrequenzanteile charakterisiert, die trotz zunehmender Narkosetiefe zu einem paradoxen Anstieg der MEF führen. Daher wurde die MEF im Falle von Burst-suppression-Mustern wie folgt definiert [19]: MEF=MEF0*(1−BSR); hierbei bezeichnet MEF0 die aus dem Powerspektrum bestimmte Medianfrequenz. Die so definierte MEF geht mit zunehmender Unterdrückung der EEG-Aktivität gegen Null. Das pharmakodynamische Modell für die MEF war ein sigmoides Emax-Modell: \( {\text{E}} = {\text{E}}_{0} - {\text{E}}_{{\max }} \frac{{{\text{C}}^{\gamma }_{{\text{E}}} }} {{{\text{C}}^{\gamma }_{{\text{E}}} + {\text{EC}}^{\gamma }_{{50}} }} \) Dabei bezeichnet E den Effekt, d. h. die gemessene MEF, E0 den Ausgangswert der MEF, Emax den maximalen Effekt, EC50 die Konzentration bei halbmaximalem Effekt, und der Hill-Exponent γ definiert die Steilheit der Konzentrations-Wirkungs-Kurve. Um eine Hysterese, d. h. eine Verzögerung des Effektes gegenüber der Propofolplasmakonzentration zu berücksichtigen, wurde ein Effektkompartiment als Ort der Wirkung angenommen [11]. Die Zeitkonstante ke0 beschreibt den Zusammenhang zwischen der Plasmakonzentration CP und der Effekt-Konzentration CE: \( \frac{{{\text{dC}}_{{\text{E}}} }} {{{\text{dt}}}} = {\text{k}}_{{{\text{e}}0}} \cdot {\left( {{\text{C}}_{{\text{P}}} - {\text{C}}_{{\text{E}}} } \right)} \)

Die Parameter des pharmakodynamischen Modells (E0, Emax, EC50, γ und ke0) wurden für jeden Probanden mittels nichtlinearer Regression (NONMEM®, GloboMax LLC, Hanover, MD, USA) bestimmt. Die Plasmakonzentration CP wurde dabei mittels der in der pharmakokinetischen Analyse bestimmten individuellen pharmakokinetischen Modelle berechnet [12]. Die Pharmakodynamik in der Population wurde durch die Mittelwerte der Parameter charakterisiert. Die Güte des Modells wurde anhand der Vorhersagefehler MDPE und MDAPE quantifiziert [22].

Klinische Zeichen

Nach dem Start der Propofolinfusion wurde im Abstand von 2 min die Reaktion auf laute Ansprache und auf einen definierten Signalton (1000 Hz, 80 dB) getestet. Wenn der Proband darauf nicht mehr reagierte, wurden im weiteren Verlauf der Lidrandreflex und der Kornealreflex überprüft. In der Aufwachphase wurden entsprechend die Rückkehr von Korneal- und Lidrandreflex sowie die Rückkehr der Reaktion auf die akustischen Reize registriert. Im weiteren Verlauf wurde im Abstand von 5 min die „observer’s assessment of alertness/sedation (OAA/S) scale“ benutzt, um die Erholung der Probanden zu charakterisieren. Die OAA/S-Skala erfasst den Sedierungsgrad auf einer Skala von 1 (bewusstlos) bis 5 (alert) anhand der Parameter „Reaktion auf Ansprache“, „Sprachqualität“, „Gesichtsausdruck“ und „Augenausdruck“ [3].

Hämodynamik

Während des Versuches wurde kontinuierlich ein EKG abgeleitet (Siemens SC9000, Siemens, Erlangen). Die aus dem EKG bestimmte Herzfrequenz, der am arteriellen Zugang invasiv gemessene Blutdruck sowie die pulsoxymetrisch bestimmte Sauerstoffsättigung wurden im Abstand von 5 min registriert. Blutgasanalysen wurden während der Infusion einmal am Ende der Anstiegsphase und einmal während der Erhaltungsphase durchgeführt. Bei Hypoxämie (SaO2<95%, paO2<70 mmHg) wurde den Probanden 3 l/min Sauerstoff über eine Nasensonde verabreicht. In tiefer Sedierung wurde im Fall einer pharyngealen Atemwegsbehinderung ein nasopharyngealer Tubus gesetzt.

Statistik

Die pharmakodynamischen Parameter wurden mit dem t-Test für gepaarte Stichproben auf signifikante Unterschiede (p<0,05) zwischen den beiden Propofolformulierungen untersucht. Bei anderen Studien zur Pharmakodynamik von Propofol zeigte der Parameter EC50 eine interindividuelle Variabilität von ca. 25% [9]. Sieht man einen Unterschied von 30% oder mehr zwischen den beiden Gruppen als relevant an, dann beträgt die Teststärke bei 10 Probanden 0,8. Die statistische Auswertung erfolgte mit STATISTICA® 6.0 (StatSoft, Tulsa, OK, USA).

Ergebnisse

Die Gesamtdosis betrug im ersten Zyklus 741±174 mg für Disoprivan® 1% und 748±165 mg für Propofol 1% MCT Fresenius® (MW±SD). Im zweiten Zyklus wurden 615±139 mg Disoprivan® und 644±139 mg Propofol 1% MCT Fresenius® appliziert. Abbildung 1 zeigt die mittleren gemessenen Propofolkonzentrationen und EEG-Medianfrequenzen für beide Gruppen im zeitlichen Verlauf. Gegenüber der Propofolplasmakonzentration wurde für die MEF die für Propofol typische Hysterese beobachtet (Abb. 2). Die gemessenen Propofolkonzentrationen konnten durch ein Drei-Kompartiment-Modell beschrieben werden; dabei gab es zwischen den beiden Propofolformulierungen keine Unterschiede in den pharmakokinetischen Parametern [12]. Die Ergebnisse der pharmakodynamischen Modellbildung sind in Tabelle 1 zusammengefasst. Die beiden untersuchten Propofolformulierungen wiesen keine Unterschiede in den pharmakodynamischen Parametern auf. Tabelle 2 zeigt die zu den beobachteten klinischen Zeichen gehörenden berechneten Propofolplasmakonzentrationen und die nach dem pharmakodynamischen Modell berechneten Effektkonzentrationen. Für beide Substanzen wurde, auch bezogen auf die klinischen Zeichen, eine Hysterese in dem Sinne beobachtet, dass die Propofolplasmakonzentrationen bei Verlust der Reaktionen und Reflexe höher waren als bei Wiederkehr der entsprechenden Zeichen. Diese Differenz war bezogen auf die aus der EEG-Analyse bestimmten Effektkonzentrationen nicht vorhanden. In beiden Gruppen fiel der Blutdruck um maximal ca. 30%; die Herzfrequenz stieg um maximal ca. 20% (Tabelle 3). Es wurden keine Apnoephasen >10 s beobachtet. Bei beiden Substanzen wurde in jeweils 4 von 10 Probanden Sauerstoff über eine Nasensonde appliziert. Während der tiefen Sedierungsphase war ein nasopharyngealer Tubus in 5 (Disoprivan® 1%) bzw. 7 (Propofol 1% MCT Fresenius®) Fällen notwendig.
Abb. 1

Verlauf der mittleren gemessenen Propofolkonzentrationen (MW±SE) und der mittleren gemessenen EEG-Medianfrequenzen (MW±SD) für die beiden Propofolformulierungen

Abb. 2

Mittlere gemessene EEG-Medianfrequenz vs. mittlere gemessene Propofolplasmakonzentration für die beiden Propofolformulierungen. Die Pfeile zeigen den zeitlichen Verlauf. Die durchgezogene Linie stellt jeweils den ersten Infusionszyklus, die gestrichelte den zweiten Infusionszyklus dar

Tabelle 1

Pharmakodynamisches Modell

Disoprivan® 1%

Propofol 1% MCT Fresenius®

E0 [Hz]

8,8±1,2

9,2±0,9

Emax [Hz]

7,2±1,1

7,7±0,8

EC50 [µg/ml]

2,1±0,6

2,1±0,5

γ

8,6±3,5

6,5±2,3

ke0 [min−1]

0,12±0,04

0,12±0,05

MDPE [%]

–0,6±3,2

−2,0±1,4

MDAPE [%]

15,4±4,3

15,9±2,4

Ergebnisse der pharmakodynamischen Modellbildung für die Medianfrequenz des EEG-Powerspektrums (MW±SD).

E0 Ausgangswert, Emax maximaler Effekt, EC50 Konzentration bei halbmaximalem Effekt, γ Hill-Exponent, ke0 Transferkonstante zwischen zentralem und Effektkompartiment, MDPE mittlerer Vorhersagefehler, MDAPE mittlerer absoluter Vorhersagefehler.

Tabelle 2

Klinische Zeichen

Disoprivan® 1%

Propofol 1% MCT Fresenius®

Plasmakonz.

Effektkonz.

Plasmakonz.

Effektkonz.

[µg/ml]

[µg/ml]

[µg/ml]

[µg/ml]

Reaktion auf Ansprache

Verlust

3,8±1,0

1,8±1,0

3,6±0,7

1,8±0,8

Wiederkehr

1,2±0,5

2,3±0,7

1,5±0,6

2,3±0,6

Reaktion auf Signalton

Verlust

4,4±1,2

2,4±1,2

4,1±0,6

2,2±0,8

Wiederkehr

1,3±0,5

2,4±0,7

1,6±0,6

2,5±0,7

Lidrandreflex

Verlust

3,9±1,0

2,0±1,1

3,7±0,6

1,8±0,7

Wiederkehr

1,2±0,4

2,3±0,7

1,5±0,6

2,3±0,6

Kornealreflex

Verlust

5,0±1,3

2,8±1,3

4,7±0,9

2,8±1,0

Wiederkehr

1,4±0,8

2,7±0,9

1,7±0,6

2,6±0,7

EEG burst

suppression

Auftreten

7,1±2,4

5,3±1,8

6,7±1,0

5,1±1,2

Verschwinden

4,2±1,7

5,6±1,7

3,9±1,5

5,4±1,4

OAA/S=5 (alert)

0,8±0,3

1,2±0,4

0,8±0,3

1,2±0,3

Klinische Zeichen und zugehörige Propofolplasma- sowie Propofol-Effekt-Konzentrationen (MW±SD). Die Plasmakonzentration wurde jeweils mithilfe des individuellen pharmakokinetischen Modells berechnet. Zur Berechnung der Effektkonzentration wurde der Parameter ke0 aus der individuellen pharmakodynamischen Modellbildung benutzt.

OAA/S „observer’s assessment of alertness/sedation“.

Tabelle 3

Hämodynamik

Disoprivan® 1%

Propofol 1% MCT Fresenius®

Systolischer Blutdruck [mmHg]

Ausgangswert

134±23

136±13

Minimum

91±10

92±9

Diastolischer Blutdruck [mmHg]

Ausgangswert

69±6

70±7

Minimum

51±5

53±4

Herzfrequenz [1/min]

Ausgangswert

64±9

64±11

Maximum

75±8

78±10

Hämodynamische Parameter (MW±SD) während Propofolinfusion für die beiden untersuchten Propofolformulierungen.

Diskussion

In der vorliegenden Studie sollte untersucht werden, ob die Zusammensetzung der Emulsion einen Einfluss auf die Pharmakodynamik von Disoprivan® 1% und Propofol 1% MCT Fresenius® hat. Für die Anwendung von TCI ist dabei besonders die halbmaximale Konzentration EC50 von Bedeutung. Da TCI-Systeme typischerweise eine mittlere absolute Abweichung von der Zielkonzentration von ca. 25% zeigen [8], würde ein Unterschied der EC50 von mehr als 30% bei Anwendung von TCI sich auch klinisch relevant als vermehrter oder verminderter Bedarf zeigen. Bei dem gewählten Studiendesign mit 10 Probanden im Cross-over-Vergleich wäre ein solcher Unterschied mit einer Teststärke von 80% nachweisbar. Wie in der früheren Untersuchung zur Pharmakokinetik von Disoprivan® 1% und Propofol 1% MCT Fresenius® [12], wurden auch in der vorliegenden Arbeit zur Pharmakodynamik keine Unterschiede zwischen den beiden Propofolformulierungen beobachtet. Sowohl der EEG-Effekt als auch die klinischen Zeichen und die hämodynamischen Nebenwirkungen waren nahezu identisch, und die Daten zeigten keinen Trend, der sich evtl. durch eine größere Fallzahl statistisch erhärten ließe. Unsere Ergebnisse bestätigen die Befunde anderer Autoren, die ebenfalls keinen Einfluss der Lipidzusammensetzung auf die Pharmakodynamik von Propofol fanden, dabei allerdings keine integrierte pharmakokinetisch-pharmakodynamische Modellbildung anhand des EEG durchführten [5, 15, 21, 23]. Lediglich eine neuere Patientenstudie fand einen Einfluss der Formulierung auf den pharmakodynamischen Parameter ke0, allerdings nur für eine Propofolformulierung (Ivofol®, Juste, Spanien) von insgesamt 5 untersuchten, darunter auch Propofol 1% MCT Fresenius® [2]. Die Ergebnisse dieser Studie werden allerdings durch die geringe Anzahl von nur 5 Blutentnahmen und die Verwendung von venösen statt arteriellen Blutproben eingeschränkt. Im Falle von fettfreiem Propofol [6], Propofol mit Cyclodextrin als Trägersubstanz [7] und Propofol in Form eines wasserlöslichen „prodrug“ [9] zeigten sich hingegen z. T. deutliche Unterschiede gegenüber lipidformuliertem Propofol, sodass die Verwendung von Lipiden als Trägersubstanz die Pharmakokinetik und -dynamik von Propofol grundsätzlich zwar beeinflusst, jedoch im vorliegenden Fall Unterschiede in der Zusammensetzung der Fettemulsion von marginaler Bedeutung sind.

Da die Wahl des EEG-Parameters zur Quantifizierung des pharmakodynamischen Effektes die Ergebnisse der pharmakodynamischen Modellbildung beeinflusst, sind die Schätzwerte einzelner Modellparameter nur schwer mit denen anderer Studien zu vergleichen, bei denen statt der EEG-Medianfrequenz die spektrale Eckfrequenz, der Bispektralindex (BIS®) oder andere aus dem EEG abgeleitete Größen verwendet wurden [1, 20]. Andererseits stimmt der in dieser Studie gefundene Wert von ca. 2 µg/ml für die Propofolkonzentration bei Verlust der Reaktion auf Ansprache mit der Literatur überein [10, 20]. In der vorliegenden Studie wurde die Medianfrequenz des EEG-Powerspektrums als Maß für den hypnotischen Effekt verwendet, weil dieser Parameter ebenso wie andere aus dem Powerspektrum abgeleitete Größen, wie z. B. die spektrale Eckfrequenz oder die Leistung in einzelnen Frequenzbändern, für die pharmakodynamische Modellbildung des hypnotischen Effektes geeignet ist [4]. In den letzten Jahren hat neben den Parametern des Powerspektrums der BIS® (Aspect Medical Systems) bei der Untersuchung des EEG-Effektes zunehmend Bedeutung gefunden [1]. Abgesehen von der wissenschaftlich unbefriedigenden Tatsache, dass der genaue Algorithmus zur Berechnung des BIS® nicht öffentlich zugänglich und der Anteil bispektraler Größen am BIS® unklar ist, kommen neuere Untersuchungen zu dem Schluss, dass das Bispektrum des EEG im Vergleich mit dem Powerspektrum nicht signifikant mehr Information bezüglich des hypnotischen Effektes enthält [14, 17]. In einer Untersuchung verschiedener spektraler und bispektraler EEG-Parameter zeigte sich zudem, dass das für die pharmakodynamische Modellbildung bedeutungsvolle Signal-Rausch-Verhältnis für die bispektralen Parameter schlechter war als für die spektralen [13]. Schließlich haben wir in einer weiteren Studie sowohl die EEG-Medianfrequenz als auch den BIS® zur pharmakodynamischen Modellbildung von Propofol verwendet und sind dabei zu vergleichbaren Ergebnissen gekommen [9], sodass es unwahrscheinlich ist, dass der Befund der vorliegenden Studie, nämlich die pharmakodynamische Äquivalenz der beiden Propofolformulierungen, entscheidend von der Wahl der Medianfrequenz als EEG-Parameter abhängig ist.

Aus den Ergebnissen dieser Arbeit zur Pharmakodynamik und der vorangehenden zur Pharmakokinetik von Disoprivan® 1% und Propofol 1% MCT Fresenius® lässt sich zusammenfassend schlussfolgern, dass diese beiden Propofolformulierungen zumindest bei dem hier untersuchten Kollektiv von jungen Gesunden sich nicht in ihrem pharmakokinetisch-pharmakodynamischen Profil unterscheiden. Da auch die hämodynamischen Nebenwirkungen vergleichbar sind, sollten beide prinzipiell in gleicher Weise dosiert werden können. Für den Einsatz von TCI bedeutet dies, dass für diese beiden Substanzen dasselbe pharmakokinetische Modell verwendet werden kann und auch bei der Wahl der Zielkonzentration die Formulierung nicht berücksichtigt werden muss.

Fazit für die Praxis

Die Galenik der hier untersuchten Propofolformulierungen Disoprivan® 1% und Propofol 1% MCT Fresenius® hat bei jungen Gesunden keinen Einfluss auf die Pharmakodynamik von Propofol. Da in einer früheren Untersuchung ebenfalls kein Unterschied in der Pharmakokinetik festgestellt wurde, können beide Propofolformulierungen zumindest bei Patienten der ASA-Risikoklasse 1 bis 2 (American Society of Anesthesiologists) in gleicher Weise dosiert werden. Bei Anwendung einer TCI können gleiche Zielkonzentrationen gewählt werden.

Interessenkonflikt:

Der korrespondierende Autor weist auf eine Verbindung mit folgender Firma hin: Diese Arbeit wurde gefördert durch die Fresenius-Kabi GmbH, Deutschland.

Trotz des möglichen Interessenkonflikts ist der Beitrag unabhängig und produktneutral.

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