Der Anaesthesist

, Volume 54, Issue 12, pp 1201–1208

Der Patient mit Ornithintranscarbamylasemangel

Anästhesiologisches und intensivmedizinisches Management

Authors

    • Klinik für AnästhesiologieFAU
    • Klinik für AnästhesiologieFAU
  • M. Schroth
    • Kinder- und JugendklinikFAU
  • A. Irouschek
    • Klinik für AnästhesiologieFAU
  • T. Birkholz
    • Klinik für AnästhesiologieFAU
  • M. Kurzai
    • Kinder- und JugendklinikFAU
  • S. Kröber
    • Klinik für AnästhesiologieFAU
  • M. Meisner
    • Städtisches Krankenhaus
  • S. Albrecht
    • Klinik für AnästhesiologieFAU
Kasuistiken

DOI: 10.1007/s00101-005-0911-5

Cite this article as:
Schmidt, J., Schroth, M., Irouschek, A. et al. Anaesthesist (2005) 54: 1201. doi:10.1007/s00101-005-0911-5
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Zusammenfassung

Der Ornithintranscarbamylase- (OTC-)Mangel ist der häufigste angeborene Defekt des Harnstoffzyklus. Patienten mit dieser Erkrankung sind zeitlebens durch eine metabolische Dekompensation mit Hyperammonämie und konsekutiver Entwicklung einer akuten Enzephalopathie mit Hirnödem bedroht. Auslösende Faktoren für die Erstmanifestation bzw. eine Dekompensation bei bekanntem OTC-Mangel stellen katabole Stoffwechsellagen mit gesteigertem Proteinmetabolismus, etwa durch Fasten oder Nahrungsumstellungen, Proteinexzesse, Infektionen, bestimmte Medikamente sowie Stress infolge Geburt, Trauma, Operation und Narkose dar. Hieraus ergibt sich eine besondere Bedeutung dieser Erkrankung für die perioperative Medizin. Im Folgenden soll daher anhand der Kasuistik einer Erstmanifestation und der Kasuistik einer problemlosen Narkose bei bekanntem OTC-Mangel das anästhesiologische bzw. intensivmedizinische Management von Patienten mit OTC-Mangel besprochen werden.

Schlüsselwörter

OrnithintranscarbamylasemangelHyperammonämie„Alternative-pathway-Therapie“Allgemeinanästhesie

Patients with ornithine transcarbamylase deficiency

Anaesthesiological and intensive care management

Abstract

Ornithine transcarbamylase deficiency (OTCD) is the most common inborn urea cycle disorder. Patients with OTCD are at risk of acute metabolic decompensation with hyperammonemia and subsequent encephalopathy, coma and death. Symptoms may be triggered by infections, drugs and stress, evoked by trauma, pain, fear, surgery and anaesthesia or by episodes of protein catabolism, i.e. fasting-induced, post partum or during gastrointestinal bleeding. Several specific considerations must be made for anaesthetic and intensive care management in patients with this disease in order to avoid metabolic decompensation. We report the intensive care management of the first manifestation of late-onset OTCD in a 16-year-old girl and a course of inconspicuous general anaesthesia with midazolam, s-ketamine, fentanyl and isoflurane in a 22-year-old girl with known OTCD.

Keywords

Ornithine transcarbamylase deficiencyHyperammonemiaAlternative pathway therapyGeneral anaesthesia
Der X-chromosomal vererbte Ornithintranscarbamylase- (OTC-)Mangel ist mit einer Inzidenz von 1:14.000 Neugeborene der häufigste Defekt des Harnstoffzyklus [5, 14, 16, 17]. Die OTC ist ein mitochondriales Enzym, das die Umwandlung von Ornithin und Carbamylphosphat in Citrullin katalysiert (Abb. 1). Ein OTC-Mangel führt daher neben einer Hyperammonämie auch zum Anstieg der Serumspiegel von Glutamin und Carbamylphosphat sowie zum Abfall der Citrullin-, Arginin- und des Harnstoffspiegels [4, 5, 7, 12]. Die Akkumulation von Ammoniak und Glutamin führt zu verschiedenen elektrophysiologischen, biochemischen und vaskulären Dysfunktionen und kann so in einer akuten Enzephalopathie mit Hirnödem resultieren [12]. Die Erstmanifestation sowie der gesamte Krankheitsverlauf sind klinisch äußerst variabel. Während sich bei hemizygoten männlichen Patienten die Erkrankung häufig bereits innerhalb von 72 h postpartal mit einer sehr schweren Verlaufsform („early-onset OTC deficiency“) manifestiert, werden weibliche heterozygote Patienten oft erst im Kindes- oder Erwachsenenalter („late-onset OTC deficiency“) symptomatisch. Grund hierfür ist die unterschiedliche Verteilung des mutanten bzw. normalen Allels auf dem aktiven X-Chromosom der Hepatozyten [5, 14, 17]. Erste Symptome bei der Early-onset-Verlaufsform stellen Trinkschwäche, Erbrechen, Lethargie, epileptische Anfälle und Koma dar [7, 8]. Gehäuft kommt es zum Auftreten einer Hyperventilation mit einer konsekutiven respiratorischen Alkalose; im weiteren Verlauf kann es zur generalisierten Hirnschwellung infolge metabolischer Enzephalopathie kommen. Wird die Erkrankung nicht schnell genug diagnostiziert und therapiert, so ist der Krankheitsverlauf potenziell letal [7, 8]. Typisch für die Late-onset-Manifestationsform des OTC-Mangels ist ein phasenartiger Verlauf mit vereinzelten Episoden einer akuten metabolischen Enzephalopathie und relativer Beschwerdearmut bzw. Beschwerdefreiheit im Intervall. Die Symptome können vielfältig sein und reichen von einem unspezifischen allgemeinen Krankheitsgefühl über Übelkeit, Erbrechen und psychosoziale Verhaltensauffälligkeiten bis zum Koma mit generalisierten epileptischen Anfällen bzw. fokalen neurologischen Symptomen, wie Ataxie und Hemiparese [1, 11, 14, 16, 17]. Auch bei der Late-onset-Manifestationsform ist die schnelle Diagnosestellung von entscheidender Bedeutung, da es hier ohne Therapie zu bleibenden neurologischen Defiziten und Todesfällen kommen kann [14]. Neben einer proteinreduzierten hochkalorischen Diät ist eine Substitution der Aminosäuren Arginin und ggf. Citrullin, die infolge des OTC-Mangels nicht mehr in ausreichender Menge synthetisiert werden, therapeutisch indiziert. Zur medikamentösen Therapie stehen mit Natriumbenzoat und Natriumphenylbutyrat 2 Substanzen zur Verfügung, die die Ammoniakausscheidung über einen alternativen Stoffwechselweg begünstigen. Während Natriumbenzoat mit der Aminosäure Glycin zum renal eliminierten Hippurat reagiert, wird Phenylbutyrat in der Leber zu Phenylacetat umgewandelt, das mit Glutamin zum ebenfalls renal eliminierten Phenylacetylglutamin konjugiert wird. Beide Substanzen werden sowohl zur Langzeittherapie als auch zur Notfalltherapie bei akuter Hyperammonämie eingesetzt [4, 8, 12]. Eine Heilung der Erkrankung kann mithilfe einer Lebertransplantation erzielt werden [10]. Auslösende Faktoren für eine akute metabolische Dekompensation stellen katabole Stoffwechsellagen mit gesteigertem Proteinmetabolismus, etwa durch Fasten oder Nahrungsumstellungen, Proteinexzesse, Infektionen, bestimmte Medikamente sowie Stress infolge Geburt, Trauma, Operation und Narkose dar [1, 2, 3, 4, 6, 13, 14, 19, 20]. Hieraus ergibt sich eine besondere Bedeutung dieser Erkrankung für die perioperative Medizin. Im Folgenden soll daher anhand zweier Kasuistiken, einer Erstmanifestation eines OTC-Mangels und einer problemlosen Narkose bei bekanntem OTC-Mangel, das intensivmedizinische bzw. anästhesiologische Management von Patienten mit OTC-Mangel besprochen werden.
Abb. 1

Vereinfachtes Schema des Harnstoffzyklus: Der Ornithintranscarbamylasemangel ist mit einem doppelten roten Längsbalken markiert. CPS: Carbamylphosphatsynthetase; OTC: Ornithintranscarbamylase; AS: Argininosuccinatsynthetase; AL: Argininosuccinase; A: Arginase

Kasuistik 1

Anamnese und Befunde

Die 16-jährige, ansonsten gesunde Patientin litt nach einem Partybesuch 2 Tage vor der Klinikaufnahme zunächst unter Erbrechen und zunehmender Müdigkeit. Alkohol- oder Drogenkonsum wurden verneint. Anamnestisch gab es keinerlei Hinweise für eine akute oder abgelaufene Infektion; infolge häufiger Episoden von Übelkeit und Erbrechen war in der Vergangenheit der Verdacht auf eine Nahrungsmittelallergie oder eine Zöliakie geäußert worden. Im weiteren Verlauf kam es zunächst zu einer psychomotorischen Unruhe, schließlich wurde die Patientin zunehmend somnolent. Der hinzugerufene Hausarzt wies die Patientin mit der Diagnose Bewusstseinstrübung unklarer Genese in das nächste Krankenhaus der Regelversorgung ein. Hier war die Patientin zunächst agitiert. Die neurologische Untersuchung ergab wechselnde Tonusverhältnisse in den Extremitäten, die Pupillen waren weit und träge lichtreaktiv, Zeichen einer meningealen Reizung waren nicht vorhanden. Das daraufhin durchgeführte kraniale Computertomogramm (CCT) war, ebenso wie eine transkranielle Dopplersonographie, zunächst unauffällig. Bei zunehmender Somnolenz wurde die Patientin zur weiteren Diagnostik und Therapie in die Kinderklinik eines Krankenhauses der Maximalversorgung verlegt.

Beim Eintreffen war die Patientin komatös und atmete spontan über einen Wendl-Tubus (Sauerstoffsättigung 97%, Puls 137/min). Die orientierende neurologische Aufnahmeuntersuchung ergab weite, minimal lichtreagible Pupillen, das Puppenkopfphänomen war negativ, es bestanden keine Hinweise auf einen Meningismus. Auffallend war eine fehlende Kopfkontrolle und eine ausgeprägte Tonussteigerung der Muskulatur beider Beine, der Babinski-Reflex war negativ, Muskeleigenreflexe waren nicht auslösbar. Der Mund der Patientin ließ sich nur schwer öffnen, ein Würgereflex war nicht auslösbar.

Herz und Lunge waren auskultatorisch unauffällig. In der weiteren körperlichen Untersuchung zeigten sich ein weiches Abdomen ohne Organomegalie und kaum Peristaltik. Turgor und Kolorit der Haut waren unauffällig, Petechien ließen sich nicht nachweisen. Auffällig war ein starker Foetor ex ore nach Ammoniak.

Im Aufnahmelabor fanden sich Normalwerte für das großes Blutbild, Serumelektrolyte, Retentionsparameter, Gerinnungsparameter und Entzündungswerte.

Die Transaminasen waren diskret erhöht (Glutamat-Oxalacetat-Transaminase [GOT] 47 U/I, Glutamat-Pyruvat-Transaminase [GPT] 79 U/l) bei Normalwerten für Laktatdehydrogenase (LDH) und Bilirubin. Der Ammoniak-Plasma-Spiegel betrug initial 1944 µg/dl (Normalwert: 31–92 µg/dl). Die durchgeführte Liquorpunktion ergab einen diskret erhöhten Liquor-Laktat-Wert von 4,2 mmol/l; Glukose und Eiweiß waren unauffällig. Die forensische Diagnostik erbrachte keine nachweisbaren Spiegel für Valproinsäure, trizyklische Antidepressiva, Ethanol, Cannabinoide, Amphetamine, Opiate und Barbiturate im Urin. Auch in der virologischen Serumdiagnostik fand sich kein Hinweis auf eine akute Infektion mit hepatotrophen Viren.

Diagnose, Therapie und Verlauf

Ausgehend von der klinischen Symptomatik und den bis dahin vorhandenen Laborwerten wurde zunächst der Verdacht auf ein Reye-Syndrom geäußert und die Patientin zur weiteren Therapie auf die Intensivstation verlegt. Hier erfolgten Intubation und Respiratortherapie sowie die sofortige Anlage eines Shaldon-Katheters zur Notfallhämodialyse zur Senkung des Ammoniakspiegels. Ein nach Erstversorgung durchgeführtes CCT zeigte ein schweres Hirnödem. Fremdanamnestisch konnte die Einnahme von Acetylsalicylsäure oder anderen Medikamenten ausgeschlossen werden, und in den mittlerweile verfügbaren Befunden der Stoffwechseldiagnostik zeigten sich extrem erhöhte Werte für Glutamin sowie extrem niedrige Werte für Citrullin und Arginin im Serum. Weiterhin war die Orotsäure im Urin extrem erhöht, sodass als endgültige Diagnose eine schwere Stoffwechselkrise bei OTC-Mangel angenommen werden konnte. Mithilfe umgehend eingeleiteter Therapie mit hochkalorischer parenteraler Ernährung, intravenöser Dauertropfinfusion von Natriumbenzoat, Argininhydrochlorid, Citrullin, L-Carnitin und enteraler Applikation von Natriumphenylbutyrat sowie Hämodialyse mit Highfluxmembran und 4000-ml/h-Umsatz konnte der Ammoniakspiegel kontinuierlich gesenkt werden (Tabelle 1). Trotzdem verschlechterte sich der klinische Zustand der Patientin progredient. Fokal beginnende und dann generalisierte Krampfanfälle ließen sich zunächst noch mithilfe eines Thiopentalperfusors und Phenytoinboli therapieren, gingen dann aber zeitweise in einen therapieresistenten Status epilepticus über. Am Nachmittag des Aufnahmetages wies die Patientin weite Pupillen ohne Lichtreaktion auf. Ein daraufhin sofort durchgeführtes Kontroll-CCT zeigte eine weitere Zunahme des Hirnödems, sodass die Indikation zur Anlage eines Ventrikelkatheters zur externen Liquordrainage gestellt wurde (Abb. 2a, b). Die Patientin entwickelte eine zunehmende Kreislaufinsuffizienz und wurde katecholaminpflichtig. Im weiteren Verlauf wiederholt durchgeführte klinisch-neurologische und elektrophysiologische Untersuchungen ergaben einen Ausfall der Hirnstammreflexe und ein schwer supprimiertes Hirnstrombild. In der transkraniellen Dopplersonographie konnte ein zerebraler Perfusionsstillstand nachgewiesen werden (Abb. 3a, b). Nach ausführlichem Gespräch mit den Eltern und gesicherter Diagnose eines irreversiblen Hirntodes wurden die herz- und kreislaufunterstützenden Maßnahmen am Abend des zweiten Tages nach Klinikaufnahme eingestellt. Eine post mortem vorgenommene Leberbiopsie sicherte nochmals die Diagnose eines schweren OTC-Mangels. Die Familie wurde über den Stoffwechseldefekt aufgeklärt und eine genetische Testung angeboten.
Tabelle 1

Verlauf der Ammoniakspiegel bei der Patientin der 1. Kasuistik unter Therapie mit hochkalorischer parenteraler Ernährung, intravenöser Dauertropfinfusion von Natriumbenzoat, Argininhydrochlorid, Citrullin, L-Carnitin und enteraler Applikation von Natriumphenylbutyrat sowie Hämodialyse mit Highfluxmembran und 4000-ml/h-Umsatz Hämodialyse, (normal: 31–92 µg/dl)

Kasuistik 1

Bei Aufnahme

Bei Dialysebeginn

Nach 2-stündiger Dialyse

Nach 8-stündiger Dialyse

Nach 24-stündiger Dialyse

Nach 36-stündiger Dialyse

Ammoniak [µg/dl]

1944

2838

2266

1250

371

127

Abb. 2

Kontroll-CCT am Abend des Aufnahmetages mit Zeichen eines globalen Hirnödems. a Verstrichene basale Liquorräume, b eingeengte Vorderhörner der Seitenventrikel und aufgebrauchte äußere Liquorräume

Abb. 3

Transtemporale transkranielle Dopplersonographie der linken A. cerebri media (MCA) im Verlauf. a Pendelfluss mit kleinen positiven Peaks sowie enddiastolisch negativer Fluss am ersten Tag nach Klinikaufnahme; b weitere Verschlechterung ohne Nachweis einer hämodynamisch wirksamen Perfusion am zweiten Tag nach Aufnahme

Kasuistik 2

Anamnese und Befunde

Die 22-jährige Patientin mit seit dem 13. Lebensjahr bekanntem und per Leberbiopsie gesichertem OTC-Mangel gab bei Aufnahme seit ca. 6 Monaten bestehende rezidivierende Schmerzen im rechten Oberbauch mit Ausstrahlung in die Leistengegend und den Rücken bei gleichzeitig auftretendem Erbrechen und Bauchschmerzen an.

Klinisch präsentierte sich die Patientin in einem guten Allgemein- und Ernährungszustand. Die palpatorische Untersuchung des Abdomens ergab einen Druckschmerz unterhalb des rechten Rippenbogens ohne Ausstrahlung bei ansonsten weichem Abdomen. Die sonographische Untersuchung zeigte eine vergrößerte Gallenblase mit 3 Steinen im Lumen. Milz, Leber, Pankreas, Nieren und abdominelle Gefäße waren unauffällig. Das Aufnahmelabor zeigte unauffällige Werte für Blutbild, Serumelektrolyte, Gerinnung, Entzündungsparameter, Nierenretentionswerte und Gesamteiweiß. Das Aminosäuren-Langzeit-Profil ergab unter oraler Therapie mit Natriumbenzoat, Arginin- und Citrullinsubstitution ein stabiles Muster, und der Ammoniakspiegel lag mit 77 µg/dl im oberen Normbereich (Referenz 31–92 µg/dl).

Diagnose, Therapie und Verlauf

Die Patientin wurde stationär zur elektiven Cholezystektomie bei symptomatischer Cholezystolithiasis aufgenommen.

Zur Operationsvorbereitung wurde bereits am Tag vor der Operation ein venöser Zugang gelegt und die orale Dauermedikation durch eine kontinuierliche intravenöse Zufuhr von Natriumbenzoat (12 g/Tag) und Argininhydrochlorid sowie L-Carnitin (3-mal 600 mg) als Kurzinfusion ersetzt. Zur Vermeidung einer katabolen Stoffwechsellage durch die präoperative Nüchternheit erfolgte die parenterale Ernährung mit 2000 ml 12,5%iger Glukoseinfusion/Tag und 200 ml 10%iger Aminosäurenlösung/Tag. Diese Therapie wurde sowohl intraoperativ als auch postoperativ für 24 h bis zum abgeschlossenen oralen Nahrungsaufbau fortgeführt.

Präoperativ wurde die ängstliche Patientin im Anästhesieaufwachraum mit titrierter Applikation von 3 mg Midazolam intravenös prämediziert. Im Operationssaal wurden als Standardmonitoring die Pulsoxymetrie, ein Dreikanal-EKG und eine oszillographische Blutdruckmessung (SC 9000 XL, Siemens, Erlangen) verwendet. Im auf 24°C angewärmten Operationssaal erfolgte nach 3-minütigem Präoxygenieren und Applikation von 0,2 mg Glycopyrroniumbromid die Einleitung der Narkose mit 0,1 mg/kgKG Midazolam, 2 µg/kgKG Fentanyl und 1 mg/kgKG S-Ketamin. Nach Verlust des Bewusstseins wurde die Patientin zunächst per Maske beatmet und nach Vollrelaxierung mit 0,1 mg/kgKG Vecuronium endotracheal intubiert (Endosoft®, Fa. Mallinckrodt, ID 7,0 mm) und mit einer 40%igen O2-Luft-Mischung volumenkontrolliert maschinell beatmet (Kion®, Fa. Siemens, Erlangen; Tidalvolumina: 10–12 ml/kgKG; „positive end-expiratory pressure“ [PEEP] 4 mmHg, Atemfrequenz 10–12/min, endtidale CO2-Konzentration [petCO2] 36–38 mmHg).

Die Aufrechterhaltung der Narkose erfolgte mit Isofluran (0,7–1,0 MAC) und repetitiver Bolusapplikation von jeweils 1–3 µg/kgKG Fentanyl. Die Opioiddosis wurde entsprechend der hämodynamischen Reaktionen des Patienten titriert und dabei ein MAD von 70 mmHg nicht unterschritten.

Nach der Narkoseeinleitung erhielt die Patientin zur Prophylaxe einer intraoperativen Auskühlung ein Wärmedeckensystem (Fa. Bairhugger, Eden Prairie, USA). Die Körpertemperatur wurde mit einer ösophagealen Temperatursonde überwacht. Ein zweiter rückläufiger Zugang wurde in die linke V. cephalica gelegt, um zusätzlich zur oben genannten parenteralen Ernährung die Zufuhr von kristalloiden Infusionslösungen sowie eine stündliche venöse Blutgasanalyse und Ammoniakbestimmung zu ermöglichen. Die laparoskopische Präparation der Gallenblase gestaltete sich infolge entzündlicher Verschwielungen und Verwachsungen mit dem Leberbett schwierig. Zur präventiven Analgesie erhielt die Patientin bereits intraoperativ 30 min vor dem Operationsende 750 mg Paracetamol als Kurzinfusion und 3 mg Piritramid. Weiterhin wurden die 4 Trokareinstichstellen mit je 2 ml Ropivacain, 0,2%ig, infiltriert. Bei einer Operationsdauer von 182 min konnte die Patientin innerhalb von 6 min nach der letzten Hautnaht extubiert und zur weiteren Überwachung in den Anästhesieaufwachraum verlegt werden. Der neurologische Status am Operationsende war unverändert zum präoperativen Ausgangsbefund. Alle intra- und postoperativ gemessenen Ammoniakspiegel lagen im Normalbereich (Tabelle 2). Im Aufwachraum war die Patientin 3fach orientiert und benötigte keine weiteren Analgetika, sodass sie nach 90 min auf die Normalstation verlegt werden konnte. Der weitere postoperative Verlauf gestaltete sich problemlos. Der orale Nahrungsaufbau konnte am ersten postoperativen Tag abgeschlossen werden, ohne dass es zu Übelkeit und Erbrechen kam, so dass die OTC-Therapie der Patientin wieder oral appliziert werden konnte. Ein postoperativ durchgeführtes Aminosäuren-Langzeit-Profil ergab ein Muster, das annähernd im Normbereich lag. Am 6. postoperativen Tag konnte die Patientin nach Hause entlassen werden.
Tabelle 2

Perioperativer Verlauf der Ammoniakspiegel bei der Patientin der 2. Kasuistik, (normal: 31–92 µg/dl)

Kasuistik 2

Vor dem Eingriff

Intraoperativ 1. h

Intraoperativ 2. h

Intraoperativ 3. h

24 h postoperativ

48 h postoperativ

Ammoniak [µg/dl]

16

78

61

39

25

27

Diskussion

Intensivmedizinische Implikationen

Patienten mit OTC-Mangel sind zeitlebens von der Gefahr einer akuten Hyperammonämie mit konsekutiver Enzephalopathie mit variablen generalisierten und fokalen neurologischen Symptomen bis zum Koma und Hirntod bedroht [4, 5, 12, 15]. Gerade diese Symptomvielfalt scheint die Differenzialdiagnose schwierig zu machen. Dabei sind gerade bei dieser Erkrankung die schnelle Diagnosestellung und Einleitung einer Therapie von essenzieller Bedeutung für das neurologische Outcome bzw. das Überleben [14, 19].

Bei jugendlichen und erwachsenen Patienten ist eine Hyperammonämie meist durch eine akute oder chronische Lebererkrankung bedingt. Hierfür fanden sich bei der Patientin der ersten Kasuistik keinerlei klinische oder sonographische Hinweise sowie Laborbefunde. Differenzialdiagnostisch wurde bei der Kombination einer Hyperammonämie mit erhöhten Transaminasen zunächst an ein Reye-Syndrom gedacht. Bei dieser Erkrankung werden zusätzlich häufig ein Prothrombinmangel, eine Hypoglykämie und eine metabolische Acidose vorgefunden. Dies traf auf unsere Patientin nicht zu. Weiterhin fanden sich anamnestisch bei unserer Patientin weder Hinweise auf die Einnahme von Medikamenten noch auf einen vorbestehenden Infekt. Die Bestimmung des Aminosäureprofils mit stark erhöhten Spiegeln von Glutamin im Plasma und Orotsäure im Urin bei erniedrigten Spiegeln von Citrullin und Arginin im Serum konnte die Diagnose des OTC-Mangels schnell sichern.

Trotz dieser schnellen Diagnosestellung einer akut dekompensierten bzw. akut manifestierten Stoffwechselentgleisung bei Vorliegen eines OTC-Defektes und optimaler symptomatischer Therapie nach Klinikaufnahme endete der Krankheitsverlauf bei der Patientin in der ersten Kasuistik letal. Dieser schwere Stoffwechseldefekt war bei der Patientin vorher nicht bekannt, und ein auslösender Faktor für die akute Dekompensation ließ sich retrospektiv nicht mehr eruieren. Gaspari et al. beschrieben als Trigger für die akute metabolische Enzephalopathie bei einer 32-jährigen Patientin mit unbekanntem OTC-Mangel mehrere fleischreiche Mahlzeiten [6]. Vergleichbar mit unserer Patientin waren anamnestisch häufigere Episoden von Übelkeit und Erbrechen zu eruieren. In der Literatur konnten weiterhin Katabolie infolge langer Nüchternheit oder parenteraler Ernährung, erhöhter Proteinmetabolismus nach Geburt, exogene und endogene Proteinexzesse beispielsweise infolge gastrointestinaler Blutung, Infektionen, Trauma und Stress als Ursachen für die Erstmanifestationen eines Late-onset-OTC-Mangels bzw. Trigger für die Dekompensation bei bekanntem OTC-Mangel charakterisiert werden [1, 2, 3, 4, 6, 13, 15, 19, 20]. Mehrere Kasuistiken konnten eine akute metabolische Dekompensation von Patienten mit OTC-Mangel nach therapeutischer Applikation von Valproinsäure aufzeigen [2, 14]. In vielen Fällen gelingt aber, wie in dem vorliegenden Fall, keine eindeutige pathophysiologische Klärung [8, 14].

Das Ziel der intensivmedizinischen Akuttherapie stellt die rasche Senkung des Ammoniakspiegels zur Vermeidung einer Enzephalopathie mit Hirnödem dar. Die Therapie baut dabei auf 5 verschiedenen Säulen auf (Tabelle 3) [4, 5, 8, 17].
Tabelle 3

Darstellung der Intensivtherapie bei akuter metabolischer Dekompensation mit Hyperammonämie bei Ornithintranscarbamylasemangel (nach 4, 5, 8, 17 und Leitlinie der AWMF)

Intensivtherapie der akuten Dekompensation bei Ornithintranscarbamylasemangel

Durchbrechung des Proteinkatabolismus

⇨ Hochkalorische parenterale Ernährung (12–15 g/kgKG/Tag Glukose und ggf. bis zu 2–3 g/kgKG/Tag Fettlösungen → 100–120 kcal/kgKG/Tag) + ggf. Insulinperfusor

Proteinrestriktion

⇨ Komplette Proteinkarenz 1 bis max. 2 Tage; Supplementation von Argenin, Citrullin und essentiellen Aminosäuren (Eiweißzufuhr 0,5–1 g/kg/d)

„Alternative-pathway-Therapie“

⇨ Intravenöse Applikation von 2 mmol/kgKG Argeninhydrochlorid und 250 mg Natriumbenzoat und ggf. 250 mg Natriumphenylacetat über 120 min

⇨ Kontinuierliche Zufuhr von 2–4 mmol/kgKG/Tag Argeninhydrochlorid und 250–350 mg/kgKG/Tag Natriumbenzoat und ggf. 250 mg/kgKG/Tag Natriumphenylacetat bzw. ggf. 200–500 mg/kgKG/Tag Natriumphenylbutyrat enteral

⇨ Substitution von 100–200 mg/kgKG/Tag L-Carnitin und ggf. 0,5–1 mmol/kgKG/Tag Citrullin

Senkung des Ammoniakspiegels im Blut

⇨ Extrakorporale Verfahren: Hämodiafiltration, Hämofiltration und Hämodialyse

Supportive Intensivtherapie

⇨ Unterstützung und Aufrechterhaltung der Organfunktionen

⇨ Erweitertes hämodynamisches Monitoring und ggf. differenzierte Katecholamintherapie

⇨ Lungenprotektive Respiratortherapie unter adäquater Analgosedierung

⇨ Ggf. Darmsterilisation mit Metronidazol bzw. Laktulose

Zunächst muss der Proteinkatabolismus durch hochkalorische parenterale Ernährung (12–15 g/kgKG/Tag Glukose) durchbrochen werden. Die Proteinzufuhr sollte restriktiv unter erhaltener Supplementation von Arginin und ggf. Citrullin sowie essenzieller Aminosäuren gehandhabt werden.

Die medikamentöse „Alternative-pathway-Therapie“ beinhaltet die Applikation von 2 mmol/kgKG Argininhydrochlorid und 250 mg/kgKG Natriumbenzoat und ggf. 250 mg/kgKG Natriumphenylacetat über 120 min sowie die anschließende kontinuierliche Zufuhr von Argininhydrochlorid (2–4 mmol/kgKG/Tag) und Natriumbenzoat (250–350 mg/kgKG/Tag) und ggf. Natriumphenylacetat (250 mg/kgKG/Tag) bzw. ggf. Natriumphenylbutyrat enteral (200–500 mg/kgKG/Tag). Zusätzlich können L-Carnitin und Citrullin substituiert werden; letzteres verfügt zusätzlich noch über die Fähigkeit, Ammoniak zu binden. Der Einsatz extrakorporaler Blutreinigungsverfahren, wie Hämodiafiltration, Hämofiltration und Hämodialyse, ermöglicht die kontinuierliche Senkung der Ammoniak-Plasma-Spiegel. Letztlich ermöglicht die supportive Intensivtherapie mit einer nach erweitertem hämodynamischen Monitoring gesteuerten Herz-Kreislauf-Unterstützung zur Aufrechterhaltung eines adäquaten zerebralen Perfusionsdrucks sowie einer lungenprotektiven Respiratortherapie die Möglichkeit, eine akute metabolische Dekompensation bei OTC-Mangel nach erfolgreicher Therapie mit einem guten neurologischen Outcome zu überstehen.

Anästhesiologische Implikationen

Patienten mit OTC-Mangel stellen gerade für den Anästhesisten eine besondere Herausforderung dar, da perioperativer Stress, Nüchternheit, Volumenmangel, Auskühlung, Schmerzen und Medikamenteninteraktionen zu einer Entgleisung des Harnstoffzyklus mit Ammoniakanstieg und konsekutiver Enzephalopathie bei Patienten mit bekanntem OTC-Mangel führen können [3, 4, 7, 13]. Bisher existieren nur wenige Daten zum anästhesiologischen Vorgehen bei dieser Erkrankung [3, 9, 13, 18].

Zwei japanische Kasuistiken berichten über die problemlose Durchführung von Allgemeinnarkosen bei OTC-Mangel. Iida et al. beschreiben zwei unauffällige Vollnarkosen mit Sevofluran und Operationsfeld-Infiltrations-Anästhesie zur Implantation eines Peritonealdialysekatheters bei einem 6-jährigen Mädchen mit akuter Hyperammonämie [9]. Tazuke et al. berichten von einer problemlosen Allgemeinanästhesie mit Fentanyl und Midazolam zur Lebertransplantation bei 2 Patienten mit OTC-Mangel. Beide Patienten hatten ein gutes neurologisches Outcome, obwohl einer der Patienten intraoperativ eine hyperammonämische Krise aufwies [18].

Perez et al. erörtern in einer spanischen Kasuistik das anästhesiologische Vorgehen bei einer 21-jährigen Patientin mit Late-onset-OTC-Mangel. Sie verwendeten Propofol und Fentanyl zur Narkoseeinleitung und Sevofluran zur Aufrechterhaltung der Narkose. Intraoperativ kam es zum Anstieg der Ammoniakspiegel von 88 µg/dl auf 240 µg/dl; dies wurde von den Autoren auf das perioperative Pausieren der OTC-Mangel-spezifischen Medikation zurückgeführt [13].

Vor einem elektiven Eingriff sollten sich Patienten mit bekanntem OTC-Mangel bereits rechtzeitig beim Anästhesisten vorstellen, sodass dieser Rücksprache mit einem Stoffwechselspezialisten halten kann. Optimal wäre die operative Versorgung in einem Zentrum mit (pädiatrischer) Stoffwechselambulanz, in dem die Patienten bereits bekannt sind. Weiterhin muss die Möglichkeit zur Intensivüberwachung und -therapie bestehen, die auch extrakorporale Verfahren der Blutwäsche (Hämodialyse, Hämodiafiltration) miteinschließt. Daraus ergibt sich, dass Patienten mit OTC-Mangel auch bei kleinen Eingriffen stationär aufgenommen und überwacht werden sollten [3, 4]. Bei der Anamnese ist besonders auf auslösende Faktoren für metabolische Entgleisungen zu achten. Präoperativ sollten neben den labordiagnostischen Routinebestimmungen noch Entzündungsparameter, ein Aminosäurenprofil und der Ammoniakspiegel bestimmt werden, um eine Operation während einer Infektion bzw. in einer beginnenden metabolischen Dekompensation auszuschließen [3]. Im interdisziplinären Konsens sollten zwischen pädiatrischen bzw. internistischen, chirurgischen und anästhesiologischen Kollegen der Operationszeitpunkt und das perioperative Vorgehen geplant werden [8]. Patienten mit OTC-Mangel sollten als erster Operationspunkt auf dem Operationsplan stehen, um die präoperative Nahrungskarenz so kurz wie möglich zu halten. Zur perioperativen Stressabschirmung erfolgt eine angepasste Prämedikation mit Midazolam. Die Anlage eines peripheren Zugangs und die Umstellung der oralen Medikation auf eine kontinuierliche intravenöse Zufuhr ermöglichen die Applikation der Medikamente während der gesamten perioperativen Phase. Dies hilft eventuelle Unregelmäßigkeiten bei der Einnahme infolge der prä- und postoperativen Nahrungskarenz zu vermeiden. Eine perioperative Glukoseinfusion, ggf. noch mit speziellen Aminosäurenlösungen oder Fettinfusionen erweitert, kann das Risiko einer Katabolie mit gesteigertem Eiweißmetabolismus und daraus resultierender metabolischer Dekompensation verringern [3, 4].

Die Patientin in Kasuistik 2 erhielt ein standardisiertes Narkoseregime, das bereits mehrfach bei Kleinkindern mit Early-onset-OTC-Mangel erfolgreich eingesetzt werden konnte. Leider erhielt die Patientin am Abend vor der Operation keine medikamentöse Prämedikation. Zusätzlich kam es infolge eines Notfalls zu Verschiebungen im Operationsplan, sodass die Patientin erst mit 3-stündiger Verspätung zur Operation abgerufen werden konnte. Während dieses Zeitraums wurde die Patientin zusehends aufgeregter und ängstlicher; dies legte sich erst mit der titrierten intravenösen Prämedikation mit Midazolam nach Abruf in den Operationssaal. Dieser Stress könnte auch die Ursache für die initiale Erhöhung der Ammoniakspiegel im oberen Normbereich in den ersten Stunden der Narkose sein (Tabelle 2). Wir favorisierten die Narkoseeinleitung mit Bolusapplikation von Midazolam, Fentanyl und S-Ketamin aufgrund der hämodynamischen Stabilität bei suffizienter Anästhesietiefe und einer guten intra- und postoperativen Schmerzausschaltung. Eine Einleitung mit Thiopental oder Propofol wäre sicher auch möglich gewesen [9, 13], jedoch besteht durch den stark alkalischen pH-Wert von Thiopental theoretisch ein erhöhtes Risiko der Inkompatibilität mit der am gleichen Zugang applizierten intravenösen OTC-Mangel-Medikation bzw. perioperativ zugeführten Aminosäurenlösung. Isofluran wurde aufgrund seiner niedrigen Metabolisierungsrate und der hauptsächlich pulmonalen Elimination zur Narkoseaufrechterhaltung eingesetzt. Alternativen wären hier aufgrund der noch besseren Steuerbarkeit und niedrigerer Metabolisierung Desfluran oder, insbesondere bei bereits bestehender metabolischer Enzephalopathie, die Durchführung einer total intravenösen Anästhesie (TIVA) mit Propofol und Opioid gewesen. Durch die kontinuierliche perioperative Glukoseinfusion kann es zu Hyperglykämie, Hypokaliämie und Dehydratation infolge osmotischer Diurese kommen. Zur suffizienten Überwachung der Blutzucker-, Kalium-, Laktat- und Ammoniakspiegel wurden daher intraoperativ stündlich venöse Blutgasanalysen und Ammoniakbestimmungen im Plasma vorgenommen. Zur Vermeidung postoperativer Schmerzen begannen wir bereits 30 min vor dem Operationsende mit einer präventiven Schmerztherapie, bestehend aus peripherem Analgetikum und Opioid. Zusätzlich wurden die kutanen Trokareinstichstellen vor Durchführung der Hautnaht durch den Operateur mit einem Lokalanästhetikum infiltriert. Eine schnelle postoperative Extubation ohne Nachbeatmung ermöglicht die sofortige Untersuchung des neurologischen Status. Ist dieser unverändert zum Ausgangsstatus und liegt der Ammoniakspiegel im Normalbereich, ist eine Verlegung bei erwachsenen Patienten in den Aufwachraum und später auf die Normalstation möglich, sofern von den personellen und strukturellen Gegebenheiten eine weitere klinische und ggf. apparative Überwachung gewährleistet werden kann. Falls postoperativ erhöhte Ammoniakspiegel vorliegen bzw. Komplikationen zu erwarten sind, sollte der OTC-Patient über Nacht auf einer Intensivstation überwacht werden. Tabelle 4 fasst nochmals die Eckpunkte des anästhesiologischen Managements bei Patienten mit einem bekannten OTC-Mangel zusammen.
Tabelle 4

Darstellung des perioperativen anästhesiologischen Managements bei Patienten mit bekanntem Ornithintranscarbamylasemangel

Anästhesiologisches Management bei Patienten mit bekanntem Ornithintranscarbamylasemangel

Präoperativ

⇨ Stationäre Aufnahme des Patienten in ein Zentrum, in dem auch Komplikationen eines OTC-Mangels therapiert werden können (Intensivstation, Möglichkeit extrakorporale Verfahren der Blutwäsche einzusetzen)

⇨ Anamnese hinsichtlich auslösender Trigger und Labordiagnostik, inklusive Entzündungsparameter, Ammoniakspiegel und Aminosäureprofil

⇨ Frühzeitige Vorstellung des Patienten beim Anästhesisten zur Prämedikation, um Rücksprache mit einem Stoffwechselspezialisten bzw. dem Chirurgen zur Planung des Eingriffs zu ermöglichen

⇨ Möglichst erster Operationspunkt, um kurze orale präoperative Nahrungskarenz zu gewährleisten

⇨ Präoperative Fortführung der „Alternative-pathway-Therapie“ (ggf. perioperative Umstellung der Alternative-pathway-Therapie auf kontinuierliche intravenöse Zufuhr) und Vermeidung eines perioperativen Proteinkatabolismus durch perioperative Glukose- und ggf. Fettinfusion

⇨ Stressreduktion durch adäquate Prämedikation

Intraoperativ

⇨ Vermeidung aller Faktoren, die zu einer katabolen Stoffwechsellage führen können: ⇛ perioperativer Stress, Nüchternheit, Volumenmangel, Auskühlung und Schmerzen

⇨ Intraoperative Fortführung der Alternative-pathway-Therapie und der Glukoseinfusion

⇨ Anlage einer Magensonde, sofern beim Eingriff Blutungen in den Gastrointestinaltrakt wahrscheinlich sind, bzw. analog Rachentamponade bei Hals-Nasen-Ohren-Eingriffen (hoher Eiweißgehalt des Blutes)

⇨ Rezidivierende intraoperative Blutgasanalyse (Blutzucker, Kalium, Laktat) und Ammoniakbestimmungen

⇨ Einleitung einer suffizienten postoperativen Schmerztherapie

⇨ Sofern möglich Extubation am Operationsende, um postoperativ die Erhebung des neurologischen Status zu ermöglichen

Postoperativ

⇨ Postoperative Fortführung der Alternative-pathway-Therapie und der Glukoseinfusion im Aufwachraum bzw. auf der Intensivstation

⇨ Fortführung der Schmerztherapie

⇨ Rezidivierende neurologische Kontrollen und Ammoniakbestimmungen

⇨ Neurologie, Ammoniakspiegel und Alter des Patienten sowie personelle und strukturelle Ausstattung der Normalstationen bestimmen, ob der Patient über Nacht im Aufwachraum bzw. auf der Intensivstation überwacht werden muss

Fazit für die Praxis

Hyperammonämien stellen eine wichtige Differenzialdiagnose von unklaren Enzephalopathien und Komazuständen in jedem Lebensalter dar. Eine Ammoniakbestimmung sollte daher bei diesen Krankheitsbildern bereits im Aufnahmelabor erfolgen. Gerade bei der akuten Dekompensation bei Patienten mit OTC-Mangel hängt das Outcome entscheidend von der schnellen Diagnosestellung und der gezielten Therapie ab. Wichtig ist hier bei erhöhtem Ammoniakwert und ansonsten unauffälligen Leberparametern auch bei älteren Patienten, an angeborene Defekte des Harnstoffzyklus zu denken.

Müssen sich Patienten mit einem bekannten OTC-Mangel einem elektiven chirurgischen Eingriff unterziehen, so sollte dieser nach Möglichkeit an einem Zentrum mit einer spezialisierten Stoffwechselabteilung erfolgen.

Die Durchführung von Narkosen bei diesen Patienten erfordert eine enge Kooperation mit den beteiligten Pädiatern/Internisten und Chirurgen. Die Kombination aus Midazolam, S-Ketamin und Fentanyl zur Einleitung und Fentanyl und Isofluran zur Aufrechterhaltung der Narkose führte zu keinem perioperativen Anstieg der Ammoniakkonzentration über den Normbereich. Neben einer suffizienten perioperativen Stress- und Schmerzabschirmung durch die Narkose ist die perioperative Fortführung des parenteralen Ernährungs- und Therapieregimes zur Prophylaxe einer katabolen Stoffwechsellage von essenzieller Bedeutung.

Interessenkonflikt:

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