Der Anaesthesist

, Volume 53, Issue 12, pp 1151–1167

Die Behandlung des hämorrhagischen Schocks

Neue Therapieoptionen
  • W. G. Voelckel
  • A. von Goedecke
  • D. Fries
  • A. C. Krismer
  • V. Wenzel
  • K. H. Lindner
Leitthema

DOI: 10.1007/s00101-004-0771-4

Cite this article as:
Voelckel, W.G., von Goedecke, A., Fries, D. et al. Anaesthesist (2004) 53: 1151. doi:10.1007/s00101-004-0771-4

Zusammenfassung

Der hämorrhagische Schock wird mit Gegenregulationsmechanismen des Organismus beantwortet, die zumindest ein temporäres Überleben ermöglichen. Hier können neue Therapiestrategien ansetzen. Die Zukunft der Schockbehandlung wird vom wissenschaftlichen Erkenntnisgewinn und der Bereitschaft der Ärzte abhängen, etablierte Therapiekonzepte zu aktualisieren. Die vier Hauptzielgrößen der zukünftigen Schockbehandlung sind: Blutungskontrolle durch lokale blutstillende Maßnahmen und eine Optimierung des Gerinnungssystems; Erhöhung des intravaskulären Volumens durch Ausschöpfung venöser Blutreserven (Vermeidung von Fehlern bei der kontrollierten Beatmung, Einsatz alternativer Spontan- bzw. Beatmungskonzepte, Infusion von künstlichen Sauerstoffträgern); pharmakologische Interaktion mit endogenen Kompensations- und Dekompensationsmechanismen (Gabe von Arginin-Vasopressin und ATP-sensitiven Kalium-Kanal-Blockern); Anwendung protektiver Maßnahmen (Induktion einer moderaten Hypothermie). Ultimative Zukunftsvision in der Behandlung des vital bedrohlichen hämorrhagischen Schocks ist die „suspended animation“ im Sinne einer postponierten Wiederbelebung nach Protektion vitaler Organsysteme.

Schlüsselwörter

Hämorrhagischer Schock Hypovolämie „Inspiratory threshold valve“ Künstliche Sauerstoffträger Suspended animation Arginine-Vasopressin 

Treatment of hemorrhagic shock

New therapy options

Abstract

The future of shock treatment depends on the importance of scientific results, and the willingness of physicians to optimize, and to reconsider established treatment protocols. There are four major potentially promising approaches to advanced trauma life support. First, control of hemorrhage by administration of local hemostatic agents, and a better, target-controlled management of the coagulation system. Second, improving intravascular volume by recruiting blood from the venous vasculature by preventing mistakes during mechanical ventilation, and by employing alternative spontaneous (i.e. use of the inspiratory threshold valve) or artificial ventilation strategies. In addition, artificial oxygen carriers may improve intravascular volume and oxygen delivery. Third, pharmacologic support of physiologic, endogenous mechanisms involved in the compensation phase of shock, and blockade of pathomechanisms that are known to cause irreversible vasoplegia (arginine vasopressin and KATP channel blockers for hemodynamic stabilization). Fourth, employing potentially protective strategies such as mild or moderate hypothermia. Finally, the ultimate vision of trauma resuscitation is the concept of “suspended animation” as a form of delayed resuscitation after protection of vital organ systems.

Keywords

Hemorrhagic shock Hypovolemia Inspiratory threshold valve Artificial oxygen carrier Suspended animation Arginine vasopressin 

Without research, the biggest killer of young people will remain the „hidden epidemic of modern society“ and even seemingly simple questions about prehospital shock treatment are likely to remain unanswered (TJ Coats [13]).

Die gegenwärtigen, etablierten Therapiekonzepte zur Behandlung des Polytraumas basieren im Wesentlichen auf den medizinischen Erkenntnissen der großen kriegerischen Auseinandersetzungen des vergangenen Jahrhunderts. Noch während des Ersten Weltkriegs hatte Cannon die Richtlinie vertreten, dass keine Flüssigkeit zugeführt werden sollte, bevor die Blutung des Verwundeten kontrolliert worden ist. Zu groß sei die Gefahr, dass der „Wundschock“ unabwendbar werden könnte [11]. Die Erkenntnisse des Zweiten Weltkriegs und des Korea-Konflikts haben durch ein besseres Verständnis der Pathophysiologie des hämorrhagischen Schocks, der Transfusionsmedizin und der „endotrachealen Anästhesie“ der modernen Kriegs- und Notfallmedizin zu ihrem Durchbruch verholfen [90]. Als logische Konsequenz gehören die endotracheale Intubation und kontrollierte Beatmung, die Schaffung peripherer Gefäßzugänge sowie eine frühest mögliche Infusionstherapie heute zu den scheinbar unumstößlichen Eckpfeilern in der präklinischen Versorgung von Patienten mit hämorrhagischem Schock. Eine mögliche Abkehr von diesen Paradigmen erscheint fernab unseres Vorstellungsvermögens und entbehrt zum gegenwärtigen Zeitpunkt (noch) einer hinreichenden wissenschaftlichen Evidenz.

Dennoch muss die Frage gestellt werden, ob unsere derzeitigen Therapiekonzepte tatsächlich die Überlebenswahrscheinlichkeit von polytraumatisierten Patienten erhöhen, oder anders ausgedrückt, ob einzelne Interventionen möglicherweise mehr schaden als nützen. Als solche hat nicht nur die pointierte Arbeit von Bickell et al. [5], sondern auch die Metanalysen der Cochrane-Datenbank [59] die Effektivität der Primärtherapie beim unkontrollierten hämorrhagischen Schock im Hinblick auf den Zeitpunkt und die verabreichten Infusionslösungen bzw. -volumina in Frage gestellt. Die nachfolgende wissenschaftliche Diskussion hat nunmehr zu einer differenzierteren Auseinandersetzung mit der Volumenersatztherapie beim Polytrauma im Allgemeinen [50, 51, 53] sowie dem Konzept der permissiven Hypotension [52, 54] bzw. der „kontrollierten Infusionstherapie“ [10] im Speziellen geführt. Trotz überzeugender tierexperimenteller Daten [70] kann das Konzept der permissiven Hypotension nicht generell empfohlen werden und wird Einzelfällen vorbehalten bleiben müssen [54]. Der Grund liegt auf der Hand: Kein Trauma gleicht dem anderen, und komplexe Verletzungsmuster erfordern ggf. widersprüchliche Behandlungsziele. So steht die Notwendigkeit einer maximalen Kreislaufstabilisierung beim Schädel-Hirn-Trauma im Widerspruch zu den möglichen Vorteilen einer permissiven Hypotension bei einer gleichzeitigen unkontrollierbaren Blutung im Bauchraum. In diesem Zusammenhang ist nach der derzeitigen Datenlage die „small volume resuscitation“, also die Infusion kleiner Volumina einer hyperosmolaren Kolloidlösung, insbesondere für die Schockbehandlung beim „Neurotrauma“ eine geeignete Behandlungsoption [81, 100]. Letzteres Therapiekonzept ist nach unserem Ermessen auch hinlänglich etabliert [74, 117] und gerechtfertigter Bestandteil der gegenwärtigen, präklinischen Volumenersatztherapie beim Polytrauma entsprechend dem von Kreimeier et al. entwickelten Algorithmus (Abb. 1) [55]. Dennoch steht derzeit nicht nur der klinische Beweis aus, dass eine „richtig indizierte“ permissive Hypotension Leben rettet [18]; es fehlen auch eindeutige, wissenschaftlich abgesicherte Anhaltspunkte, wie viel und welche Infusionslösungen in welchen Situationen verabreichtet werden sollten [59, 88].
Abb. 1

Präklinische Volumenersatztherapie beim Polytrauma nach Kreimeier et al. [55]

Ähnliches gilt für die gegenwärtige Strategie einer frühest möglichen Narkoseeinleitung mit dem Ziel einer endotrachealen Intubation und kontrollierten Beatmung. Die negativen Kreislaufeffekte einer intermittierenden positiven Druckbeatmung sind alt bekannt [79], jedoch erst vor Kurzem erneut Gegenstand experimenteller Untersuchungen geworden [83, 98]. Auch wenn prinzipiell spekuliert werden kann, dass eine frühe, kontrollierte Beatmung das Risiko für ein posttraumatisches Lungenversagen oder für ein „acute respiratory distress syndrome“ (ARDS) verringert [118], so konnte ein eindeutiger Überlebensvorteil trotz positivem Trend bislang nicht nachgewiesen werden [1, 6, 7, 112]. Darüber hinaus müssen Mängel in der Qualität der präklinischen Beatmung festgestellt werden [34]; ein Umstand, der umso schwerer wiegt, je ausgeprägter der Schockzustand ist. So erscheint beispielsweise der negative Zusammenhang zwischen einer den venösen Rückstrom behindernden Hyperventilation v. a. im Stadium eines extrem geringen Blutflusses, wie bei der kardiopulmonalen Reanimation (CPR), nahe liegend [4].

Die Zukunft der Schockbehandlung wird abhängig sein vom wissenschaftlichen Erkenntnisgewinn [90]. Hierbei erscheint es in der Traumaforschung fast unmöglich dem „golden standard“ der „evidence based medicine“ gerecht zu werden und aussagekräftige, prospektive, randomisierte, klinische Überlebensstudien zu einzelnen Therapiemaßnahmen vorzuweisen. Zu verschieden ist die Pathophysiologie des Traumas und des damit untrennbar verbundenen hämorrhagischen Schocks. Darüber hinaus sind es forschungsimmanente Problemstellungen, die die Durchführung derartiger Studien erschweren. Als solche sind zu nennen: die notwendige Angleichung von präklinischen Notfallsystemen hinsichtlich Material und Methode; die Bereitschaft aller Beteiligten sich streng an vorgegebene, standardisierte Versorgungsabläufe zu halten; die erforderliche Finanzierung groß angelegter Forschungsprojekte sowie die Feststellung der ethischen Unbedenklichkeit und der zum Zeitpunkt der Behandlung unmöglichen Aufklärung der Studienpatienten. Ferner erscheint es unmöglich, den Notfallpatienten etablierte Therapiekonzepte vorzuenthalten, auch wenn deren Effektivität bis heute nicht hinreichend bewiesen sind.

Als möglicher Ausweg bleibt das Tierexperiment, das in Abhängigkeit des gewählten Modells nur bedingt aussagekräftig ist. Hier ist insbesondere sorgfältig zwischen den unrealistischen „druckkontrollierten Schockmodellen“ (Hämorrhagie bis zum Erreichen eines zuvor definierten Blutdruckwerts), den semirealistischen „volumenkontrollierten Experimenten“ (Abnahme eines definierten Blutvolumens) und den realitätsnahen „unkontollierten Blutungsmodellen“ zu unterscheiden. Gefordert ist ein standardisiertes „Überlebensmodell“, dem pathophysiologisch sowohl ein Trauma als auch ein Schockzustand zugrunde liegt [69, 96]. Trotz der Problematik einer nur bedingten Vergleichbarkeit von verschiedenen „Schockmodellen“ sind einige wesentliche Ergebnisse durchaus valide und lassen eine entsprechende Diskussion bzw. Dateninterpretation zu. So konnte im Großtiermodell (Schweine bzw. Hunde) die kritische Schwelle für einen Verblutungstod mit dem Verlust von ca. 50% des totalen Blutvolumens innerhalb von 15 min korreliert werden [46, 47, 111]. Unter Berücksichtigung einer interindividuellen Schwankungsbreite von ca. 5%, die durch eine Vielzahl von „präexperimentellen“ Variablen determiniert wird [69], bedeutet dies, dass ab einem akuten Verlust von >45% des Blutvolumens mit hoher Wahrscheinlichkeit eine Reanimationssituation eintritt. Ist dieser Schwellenwert überschritten und liegt eine Pulslosigkeit vor, so halten einige Autoren die Durchführung einer CPR für sinnlos [89, 107]. Als logische Konsequenz müssen die derzeitigen Behandlungsstrategien optimiert und neue Verfahren entwickelt werden, um den Eintritt eines prognostisch extrem ungünstigen hypovolämen Herz-Kreislauf-Stillstands zu verhindern [96]. In diesem Zusammenhang gilt es insbesondere diejenigen Prädiktoren zu identifizieren, die mit einer schlechten Prognose korreliert sind. Darüber hinaus werden bessere Therapiestrategien benötigt, um eine derzeit scheinbar frustrane Reanimationssituation zukünftig erfolgreich werden lassen. Zusammengefasst bietet das Tierexperiment die Option, einzelne Faktoren der Schocktherapie isoliert hinsichtlich ihrer Effektivität zu überprüfen und somit den Boden für nachfolgende prospektive klinische Studien zu bereiten.

Der hämorrhagische Schock—ein komplexes Krankheitsbild

Eine Hypovolämie ist typischerweise mit einer Abnahme des Blutvolumens gleichzusetzen; hierbei stellt die Hämorrhagie die häufigste Ursache für den hypovolämen Schock dar. Als unmittelbare Folge des Blutvolumenverlustes kommt es zu einer Abnahme der systemischen Füllungsdrücke und des venösen Rückstroms. Die zwangsläufige Abnahme des Herzminutenvolumens und die daraus resultierende Sauer- und Nährstoffminderversorgung von Organsystemen, setzt eine pathophysiologische Kaskade in Gang, die in ihren wesentlichen Komponenten nochmals in Abb. 2 zusammengefasst ist. In Abhängigkeit vom Blutvolumenverlust sowie vom physiologischen Ausgangszustand des Organismus wird der zwangsläufige Ablauf einer Hämorrhagie entweder durch endogene Kompensationsmechanismen zum Stillstand kommen, durch eine zielgerichtete Intervention durchbrochen werden können oder aber trotz maximaler Therapiemaßnahmen unumkehrbar tödlich enden. Aus einem kompensierten, nichtprogressiven Schock entwickelt sich durch entsprechende „Feed-back-Mechanismen“ ein progressiver Schock mit rasch fortschreitender Symptomatik. In Abb. 3 sind die unterschiedlichen Effekte eines Blutvolumenverlustes und deren Auswirkung auf den arteriellen Blutdruck im Tierexperiment wiedergegeben. Als kritische Grenze wurde hierbei ein Blutdruckabfall auf systolische Werte ≤45 mmHg identifiziert. Unterhalb dieses Schwellenwertes verstarben alle Versuchstiere, obwohl die Zeitdauer des Überlebens stark schwankte. Dies bedeutet, dass ein Schockzustand prinzipiell reversibel ist, solange eine kritische Blutvolumenschwelle nicht unterschritten wird. An dieser virtuellen Grenze sind es vermutlich nur wenige Milliliter Blutvolumen, die darüber entscheiden, ob endogene Kompensationsmechanismen bzw. exogene Therapiemaßnahmen noch greifen können. Ist diese Schwelle überschritten, können Wiederbelebungsmaßnahmen im Sinne von Blutstillung und Blutersatz sowie pharmakologische Interventionen zwar anfangs erfolgreich sein, die Kreislaufstabilisierung ist meist jedoch nur von kurzer Dauer und mündet zwangsläufig in einem letalen Ausgang (Abb. 4). Von dieser Frühmortalität sind die verzögerten Todesfälle zu unterscheiden, die als Spätfolge einer protrahierten Hypotension mit einem nachfolgenden „systemic inflammatory response syndrome“ (SIRS), Multiorgandysfunktionssyndrom bzw. Multiorganversagen zur Gesamtletalität des hämorrhagischen Schock von etwa 30% beitragen [18].
Abb. 2

Pathophysiologische Kaskade des hämorrhagischen Schocks. (Nach Guyton [29])

Abb. 3

Tierexperimentelle Untersuchung hinsichtlich der unterschiedlichen Effekte eines Blutvolumenverlustes und dessen Auswirkung auf den arteriellen Blutdruck. Kritische Grenze ist ein Blutdruckabfall ≤45 mmHg systolisch. Unterhalb dieses Schwellenwerts versterben alle Versuchstiere, obwohl die Zeitdauer des Übererlebens durch endogene Kompensationsmechanismen stark schwankt. (I–IV) Unterschiedliche Versuchsgruppen [29]

Abb. 4

Tierexperimentelle Studie, die verdeutlicht, dass nach Einsetzen der irreversiblen Schockphase keine bzw. nur mehr eine temporäre Kreislaufstabilisierung durch eine Volumenersatztherapie möglich ist. (Pfeil nach rechts) Induktion des hämorrhagischen Schocks; (Pfeil nach links) Einsetzen der Therapie [29]

Stellenwert von Hypotension und Herzfrequenz in der Prognose des Schocks

Die präklinische Hypotension ist der wesentliche Prädiktor für die Schwere der Verletzung und spiegelt das Ausmaß des Blutvolumenverlustes wider [12]. Dennoch maskiert eine frühe sympathoadrenerge Gegenreaktion den Blutvolumenverlust. Die sympathische arterioläre Vasokonstriktion führt zu einer Erhöhung des systemischen Gefäßwiderstands, zu einer Konstriktion venöser Kapazitätsgefäße und zu einer Zunahme der Herzfrequenz (HF). Insgesamt ist die endogene Stressantwort mehr auf die Aufrechterhaltung des vaskulären Füllungszustands und damit des arteriellen Blutdruckes als auf den Erhalt des Herzzeitvolumens (HZV) ausgerichtet. Ohne sympathoadrenerge Kompensationsmechanismen kann ein Blutverlust von 15–20% über 30 min nicht überlebt werden; die endogene Stressantwort verdoppelt diesen Wert auf 30—40% [29]. Damit muss die Annahme, dass der arterielle Blutdruck direkt mit dem systemischen Blutfluss korreliert, verworfen werden, oder, anders ausgedrückt, die Abnahme des Herzminutenvolumens erfolgt früher und ist in der Frühphase des Schocks ausgeprägter als das Absinken des arteriellen Blutdruckes. Es ist also höchst problematisch und irreführend, primäre Therapiemaßnahmen am systolischen Blutdruck zu orientieren [120]. Im Umkehrschluss rechtfertigt jede Hypotension erweiterte Therapiemaßnahmen, da die Früh- bzw. Spätmortalität von Traumapatienten mit hypotensiven Blutdruckwerten bei Klinikaufnahme (<90 mmHg systolisch) 12 bzw. 32% betrug [24]. In einer Kohortenstudie von Heckbert et al. war die traumatische, hämorrhagische Hypotension hoch prädiktiv für die Gesamtmortalität (54%) und Morbidität im Sinne eines posttraumatischen Organversagen. Ebenso war die innerhalb der ersten 24 h benötigte Menge an kristalloiden Infusionen mit einem Anstieg der Mortalität assoziiert [33]. Zenati et al. dokumentierten in diesem Zusammenhang eine höhere Sterblichkeit von Patienten, die auch nur kurz andauernde hypotensive Phasen (<10 min) vor oder innerhalb der ersten 24 h nach Aufnahme an der Intensivstation durchliefen. Je länger der systolische Blutdruck unter 90 mmHg abgesunken war, umso höher waren die Mortalität und die notwendige intensivmedizinische Behandlungsdauer [123]. Der Stellenwert der permissiven Hypotension bzw. der kontrollierten Infusionstherapie war bereits Gegenstand ausführlicher Publikationen [49, 50, 51, 54] und soll in diesem Zusammenhang nicht weiter diskutiert werden. Die Modulation des intravaskulären Volumens und/oder das Durchbrechen einer Hypotension durch neue therapeutische Maßnahmen ist jedoch ein möglicher, alternativer Therapieansatz, auf den gesondert eingegangen werden soll. Dies gilt insbesondere für alternative Vasopressoren, die ein günstigeres Verhältnis zwischen Vasokonstriktion und Induktion eines erhöhten Sauerstoffverbrauches haben, als dies bei den Katecholaminen der Fall ist.

Die Veränderungen von HF und mittlerem arteriellen Blutdruck (MAP) als Antwort auf einen Blutverlust kann in 3 bzw. 4 Phasen eingeteilt werden. So beobachteten Jacobsen et al. im Tierexperiment zunächst einen Anstieg von MAP und HF, ausgelöst durch einen Blutvolumenverlust von 10%. Erreichte der Blutverlust 15%, so traten eine vagal vermittelte Abnahme der HF und eine leichte Abnahme des MAP bei noch unverändertem zentralen Venendruck (ZVD) auf. Eine weiter fortschreitende Blutung resultierte in einer dramatischen Abnahme von MAP und ZVD bei gleichzeitiger Tachykardie als Ausdruck einer maximalen Sympathikusaktivität [38]. Die Autoren folgerten, dass die Phase, die durch eine Abnahme der HF gekennzeichnet ist, bei rasch fortschreitender Blutung oft übersehen wird. Als ursächlich für diese temporäre Abnahme der HF wird eine Erhöhung des Parasympathikotonus sowie eine verminderte periphere sympathische Aktivität (insbesondere Noradrenalin) vermutet. Wie auch immer, die Ergebnisse dieser Untersuchung verdeutlichen nochmals, dass ein Blutvolumenverlust von 15% in der Regel weder anhand des Blutdrucks noch anhand der HF diagnostiziert werden kann. In der Periarrestphase des dekompensierten, hämorrhagischen Schocks kommt es dann erneut zu einer nun dramatischen und rasch progredienten Abnahme der HF. Typischerweise tritt beim Unterschreiten einer kritischen Volumenschwelle eine Asystolie ein [46]. Obschon in der frühen Phase des hämorrhagischen Schocks die Koronarperfusion noch unbeeinträchtigt ist, führt eine Abnahme des systolischen Blutdrucks auf Werte unter 70 mmHg zu einem Missverhältnis zwischen Perfusion und Sauerstoffbedarf des Myokards. Die Entwicklung eines myokardialen Pumpversagens ist einer der wesentlichen Faktoren, die zum irreversiblen Schock beitragen [29]. Es gilt also Therapiestrategien zu identifizieren, die der zwangsläufigen Entwicklung einer Myokardischämie entgegenwirken, eine Reflexbradykardie unterdrücken und die Wiederbelebungschancen eines asystolen Herzstillstands verbessern. Zusammengefasst kann festgestellt werden, dass die Beurteilung der HF ein schlechter Indikator für das Ausmaß des Blutverlustes ist und eine rasch progrediente Abnahme der HF auf eine kritische Dekompensation des hämorrhagischen Schocks hinweist.

Kompensations- und Dekompensationsmechanismen im hämorrhagischen Schock

Die Fähigkeit des Organismus, den pathophysiologischen Zustand der Hypovolämie temporär zu kompensieren, ist an eine Vielzahl von endokrinen bzw. neurohumoralen Kompensationsmechanismen geknüpft. Durch eine Stimulation der Barorezeptoren wird eine sympathikoadrenerge Reflexantwort getriggert, die innerhalb von 30 s eine Freisetzung von Adrenalin aus dem Nebennierenmark und von Noradrenalin aus den peripheren Nervenendigungen zur Folge hat. Die vasokonstriktorischen Effekte der Katecholamine werden über postsynaptische α1- und extrasynaptische α2-Rezeptoren vermittelt. Eine gleichzeitige Stimulation der präsynaptischen α2-Rezeptoren blockiert jedoch eine weitere Noradrenalinausschüttung aus den terminalen Nervenendigungen. Dieser negative Rückkopplungsmechanismus scheint einer der Gründe für die vaskuläre Dekompensation in der Spätphase des hämorrhagischen Schocks zu sein [8]. Eine anhaltende Stimulation der sinoaortalen Hochdruckrezeptoren im Aortenbogen und Karotissinus sowie der Niederdruckrezeptoren im Herzen und der pulmonalen Gefäßstrombahn induziert die Ausschüttung von Stresshormonen. Als solche ist die Ausschüttung von Arginin-Vasopressin (AVP) bei mäßigen Blutdruckabfällen über die sinoaortalen Rezeptoren vermittelt, bei MAP-Werten <30 mmHg jedoch Ausdruck einer zerebralen Ischämie [44]. Typischerweise verläuft die AVP-Ausschüttung auch zweiphasig: Ein initialer „Burst“ ist gefolgt von einer anhaltenden Plateauphase der Sekretion [20]. Neben einer direkten, V1-Rezeptor-vermittelten Vasokonstriktion potenziert AVP auch die vasokonstriktorischen Effekte von Angiotensin II und Noradrenalin [25]. Aufgrund dieser synergistischen Effekte und der günstigen Verteilung der V1-Rezeptoren in nichtvitalen Organsystemen scheint AVP eine besondere Rolle in der Kompensation des hämorrhagischen Schocks einzunehmen. So fanden Pieber et al. in einer tierexperimentellen Schockstudie bereits eine signifikante Abnahme der vasokonstriktorischen Effekte von Angiotensin II und Noradrenalin innerhalb von 60 bzw. 120 min nach Blutungsbeginn; die gefäßverengende Wirkung von AVP war jedoch auch in der Spätphase des Schocks nicht eingeschränkt. Als ursächlich hierfür vermuteten die Autoren eine exzessive Stickstoffmonoxid- (NO-)Bildung in der Dekompensationsphase des hypovolämen Schocks und spekulierten, dass eine Hemmung der NO-Synthetase die beobachtete Hyporeagibilität der Gefäßmuskulatur auf Angiotensin II durchbrechen könnte [84]. Darüber hinaus spielen die ATP-sensitiven Kaliumkanäle (KATP) in den glatten Gefäßmuskelzellen eine wesentliche Rolle in der Regulation des Gefäßtonus bzw. des Blutflusses (Abb. 5). Interessanterweise werden die vasokonstriktorischen Effekte von AVP nicht zuletzt auch einer Blockade der KATP-Kanäle zugeschrieben [23, 91]. Im Gegensatz hierzu resultieren Schock und Hypoxämie in einer Aktivierung der KATP Kanäle, die eine Hyperpolarisation der glatten Muskelzelle, einen verminderten Kalziumeinstrom und eine vermehrte Bildung von NO zur Folge hat (Abb. 4) [9]. Weitere zelluläre Pathomechanismen des hämorrhagischen Schocks beruhen auf einer Aktivierung der induzierbaren NO-Synthetase (iNOS), der Zyklooxygenase- (COX-)2, und des Interleukin- (IL-)1β. In der Folge kommt es zu einer exzessiven Produktion von NO und Prostaglandinen, die über weitere Mediatoren eine inflammatorische Kaskade in Gang setzen, an deren Ende sich die schockspezifischen Mikrozirkulationsstörungen mit anaerobem Stoffwechsel, ATP-Depletion, Zellmembranschädigungen, Vasoplegie und Erythrozytenaggregation finden [37]. Auch in diesem Zusammenhang wird AVP eine besondere Rolle zugeschrieben, da AVP das inflammatorische Zytokin IL-1β direkt zu hemmen vermag [23]. Therapeutische Eingriffe in die, hier nur grob skizzierten, endogenen Kompensations- und Dekompensationsmechanismen des hämorrhagischen Schocks stellen eine mögliche Alternative zu konventionellen Behandlungsmaßnamen dar. Als solche können v. a. die Gabe von AVP sowie die Blockade der KATP-Kanäle viel versprechende Ansatzpunkte sein, um eine unumkehrbare und damit zwangsläufig letale Vasoplegie zu durchbrechen [116].
Abb. 5

Gewebshypoxämie, Minderperfusion und septischer Schock resultieren in einer Aktivierung des KATP-Kanals in der glatten Gefäßmuskelzelle. Als Folge dieser Aktivierung kommt es zu einer Hyperpolarisation und damit zu einer Blockade der spannungsabhängigen Kalziumkanäle. Ein verminderter Kalziumeinstrom führt zu einem Absinken der intrazellulären Kalziumkonzentration und mündet damit in einer elektromechanischen Entkoppelung und deletären Vasoplegie. Effektive KATP-Kanal-Blocker sind die Sulfonylharnstoffe. GLUT 2 „glucose transporter 2“, ATP Adenosintriphosphat, ADP Adenosindiphosphat, Ca Kalzium, VDCC „voltage-dependent calcium channel“

Neue Optionen in der Behandlung des hämorrhagischen Schocks

Der „golden standard“ bei der Behandlung des Traumas ist die frühestmögliche, definitive Versorgung der Verletzung mit einer gleichzeitigen Wiederherstellung der Homöostase. Diesem Maximalanspruch kann meist nur mit einer zeitlichen Latenz entsprochen werden, so dass die Notfalltherapie zunächst darauf ausgerichtet sein muss, die Kompensationsphase des Schocks zu prolongieren. Die in diesem Übersichtsartikel vorgestellten Therapieoptionen (Tabelle 1) sind realitätsnahe und sind z. T. durch erste klinische Ergebnisse untermauert.
Tabelle 1

Neue Therapieansätze in der Behandlung des hämorrhagischen Schocks

Zielgröße

Therapiemaßnahmen

Blutungskontrolle

Lokale blutstillende Maßnahmen

Optimierung der Blutgerinnung

Intravaskuläres Volumen

Vermeidung von Beatmungsfehlern

Optimieren des venösen Rückstroms

Künstliche Sauerstoffträger

Gefäßtonus

Arginin-Vasopressin

KATP-Kanal-Blocker

Organprotektion

Kontrollierte Hypothermie

„Suspended animation“

Lokale und systemische Blutungskontrolle

Quick Clot™ als blutstillende Substanz

Jeder Blutstillung ist als kausale Therapiemaßnahme oberste Priorität einzuräumen. Auch wenn nur wenige Verletzungsmuster, wie z. B. große Weichteil- und Gefäßverletzungen mit diffuser, lebensbedrohlicher Blutung, einer äußerlichen Behandlung zugänglich sind, so können Kompression und Wundverband möglicherweise inadäquat sein. Eine Entwicklung aus und überwiegend für den militärischen Bereich ist das „hemostatic agent“ Quick Clot™, ein inertes Granulat unbekannter Zusammensetzung. Interessanterweise hat die US-amerikanische Food and Drug Administration (FDA) eine einzige tierexperimentelle Untersuchung als hinreichend aussagekräftig bewertet und die Substanz für eine äußere Anwendung am Patienten zugelassen. So untersuchten Alam et al. an jeweils 6 Schweinen die blutstillenden Eigenschaften unterschiedlicher Hämostyptika und Wundverbände. Durch einen tiefen Schnitt in der Leiste wurde nicht nur ein entsprechendes Weichteiltrauma gesetzt, sondern auch die A. femoralis und die V. femoralis wurden eröffnet. Nach einer unkontrollierten Blutungsphase von 5 min wurde das Quick-Clot™-Granulat eingestreut und die Wunde manuell komprimiert. Evaluiert wurden das Kurzzeitüberleben bis zur 180. min, das Blutdruckverhalten unter mäßiger Flüssigkeitssubstitution (1.000 ml Ringer-Laktat-Lösung) sowie der weitere Blutverlust. Die Mortalitätsrate war in der Behandlungsgruppe signifikant niedriger (0 vs. 33–83%); weitere Unterschiede waren aufgrund der geringen Stichprobengröße aber nicht nachweisbar [2]. Wright et al. publizierten vor Kurzem einen ersten Fallbericht über eine klinische Anwendung von Quick Clot™. Bei einem Patienten mit multiplen Schussverletzungen wurde eine schwer wiegende, intrathorakale Blutung der dorsalen Thoraxwand sowie des Beckens und der Hüfte mit dem Granulat behandelt, nachdem konventionelle operative Maßnahmen der Blutstillung versagt hatten. Die Blutung konnte mit einer begleitenden Tamponade erfolgreich gestillt werden; der Patient wurde nach 18 Tagen klinischer Behandlung entlassen [121].

Fazit: Die Zulassung der Substanz ist vor dem militärischen Hintergrund der mutmaßlichen Anwendung zu sehen. Im Irak-Krieg gehörte Quick Clot™ zur Standardausrüstung der US-Soldaten. Für Europa liegt laut Firmenaussage eine CE-Zertifizierung vor. Die derzeitige Datenlage ist noch mehr als mangelhaft.

Zielgerichtetes Gerinnungsmanagement

Aus neueren Daten geht hervor, dass das Vorliegen einer Gerinnungsstörung bei polytraumatisierten Patienten das Ausmaß der Schwere der Verletzung widerspiegelt und mit der Mortalität korreliert [68]. Die Gerinnungsstörungen beim polytraumatisierten blutenden Patienten sind komplex und multifaktoriell bedingt [3]. Meist besteht eine Kombination aus Verlust- und Verdünnungskoagulopathie. Verschiedene Metaanalysen lassen den Schluss zu, dass die Verabreichung von Kolloiden durch eine Beeinträchtigung der Hämostase mit einer erhöhten Mortalität assoziiert ist [93]. Gelatinepräparate verursachen neben ihrem Verdünnungseffekt eine Beeinträchtigung der Fibrinpolymerisation [71]. Hydroxyethylstärke resultiert in einem, dem Willebrand-Typ 1 ähnlichen Syndrom (erniedrigte Faktor-VIII-Aktivität, verminderte Willebrand-Faktor-Plasma-Spiegel) [32]. Daneben ist die Hypothermie eine fast unvermeidliche Komplikation bei polytraumatisierten Patienten. Tierexperimentelle Untersuchungen konnten zeigen, dass nicht nur die plasmatische Gerinnung reversibel gehemmt wird, sondern auch die Thrombozytenfunktion beeinträchtigt wird. Kritische Körpertemperaturen, aus hämostaseologischer Sicht, bewegen sich zwischen 32°C und 35°C [43]. Darunter ist mit einer klinisch relevanten Beeinträchtigung der Gerinnung und erhöhten Blutverlusten zu rechnen. Hyperfibrinolyse, Acidose und metabolische Veränderungen tun ein Übriges, um eine schwer wiegende Gerinnungsstörung zu unterhalten.

Die Gerinnungstherapie eines blutenden, polytraumatisierten Patienten sollte so früh wie möglich, am besten schon bei Aufnahme im Schockraum nach Stabilisierung der Vitalparameter erfolgen. Dafür ist eine schnelle Analyse der aktuellen Gerinnungssituation unerlässlich. Mit Hilfe der bettseitigen Thrombelastographie (ROTEM®) kann temperaturkorrigiert innerhalb von 10 min zwischen einem Thrombozytenmangel, einem plasmatischen Gerinnungsproblem und einer Hyperfibrinolyse differenziert werden. So erfordert beispielsweise die Behandlung einer frühzeitig auftretenden Fibrinpolymerisationsstörung die Unterscheidung zwischen einem Fibrinogenmangel und einem Faktorendefizit. Neben Frischplasmen und Thrombozytenkonzentraten stehen Antifibrinolytika und Gerinnungsfaktorenkonzentrate für eine Korrektur der Gerinnungsstörung zur Verfügung. Von den Letzteren ist der rekombinante aktivierte Faktor VIIa (rFVIIa; NovoSeven®) kürzlich in den Mittelpunkt des Interesses gerückt.

Rekombinanter aktivierter Faktor VIIa wurde ursprünglich zur Behandlung der Hemmkörperhämophilie erzeugt und angewendet. In den letzten Jahren wurde rFVIIa erfolgreich in tierexperimentellen Studien und zahlreichen Fällen traumatischer und chirurgischer Blutungen eingesetzt [39, 66, 67, 72, 73]. Rekombinanter aktivierter Faktor VIIa wirkt nur in Gegenwart von „tissue factor“. Startpunkte der Gerinnung sind die Bindung und die Aktivierung von Faktor VII durch Tissue factor auf der Oberfläche subendothelialer Zellen. Hierbei entsteht Thrombin, das in der Folge Thrombozyten aktiviert. In supraphysiologischer Dosierung wird rFVIIa an den aktivierten Thrombozyten gebunden und bewirkt dort einen „thrombin burst“; dies führt zur Bildung eines äußerst stabilen Fibringerinnsels. Bei potenziell lebensbedrohlichen Blutungen, die chirurgisch oder interventionell angiographisch nicht sanierbar sind, kann rFVIIa als Ultima Ratio angewendet werden. Um eine ausreichende Wirksamkeit des Präparates zu erzielen, sollten vor rFVIIa-Gabe Hypofibrinogenämien und Thrombozytopenien korrigiert werden. Aus In-vitro-Untersuchungen geht hervor, dass sowohl eine Hypothermie als auch Acidose die Wirksamkeit von rFVIIa beeinträchtigen.

Fazit: Anästhesisten sollten sich zukünftig vermehrt mit der Diagnose und der Therapie akuter Gerinnungsstörungen auseinander setzen und valide „point-of-care-taugliche“ Systeme in der Klinik etablieren. Die Thrombelastographie ermöglicht eine Gerinnungsanalyse innerhalb weniger Minuten und eröffnet die Chance bei perakuten Blutungen ursächlich therapieren zu können.

Ob rFVIIa zukünftig eine Therapie der ersten Wahl bei massiv blutenden, polytraumatisierten Patienten sein kann, wird nicht zuletzt wegen der damit verbundenen hohen Kosten heftig diskutiert. Eindeutige klinische Studien, die den klinischen Nutzen von rFVIIa nachhaltig belegen, liegen derzeit noch nicht vor.

Erhöhung des intravaskulären Volumens

Vermeiden von Beatmungsfehlern

Die negativen Effekte einer intermittierenden positiven Druckbeatmung (IPPV) auf den Kreislauf sind seit der grundlegenden Untersuchung von Cournard et al. vor mehr als 50 Jahren bekannt [16]. Im Unterschied zur Spontanatmung, die in der Inspirationsphase von einem intrathorakalen Druckabfall begleitet ist und somit den Rückstrom von venösem Blut zum Herzen begünstigt, hat die IPPV einen gegenteiligen Effekt. Noch ausgeprägter ist die Abnahme des venösen Rückstroms unter kontinuierlicher positiver Druckbeatmung (CPPV) [22]. Es steht außer Frage, dass die positiv-endexpiratorische Druck- (PEEP-) bzw. CPPV-Beatmung eine potenziell vital bedrohliche Oxygenationsstörung durchbrechen kann. Es muss jedoch auch damit gerechnet werden, dass in der Notfallbeatmung Fehler gemacht werden [4, 34] und somit wesentliche Volumenreserven aus den venösen Kapazitätsgefäßen verloren sind.

In einer tierexperimentellen Untersuchung konnten Suzuki et al. zeigen, dass nicht nur der Unterschied zwischen Spontanatmung und IPPV Beatmung, sondern auch die inspiratorische Sauerstoffkonzentration (FIO2) einen signifikanten Effekt auf das Blutdruckverhalten, die vasokonstriktorische Wirkung von Noradrenalin, und letztendlich auf das Überleben im hämorrhagischen Schock hatten. Hierbei war das Kurzzeitüberleben unter Spontanatmung mit Raumluft signifikant schlechter als unter Spontanatmung oder IPPV mit 1,0 FIO2. Obschon nicht signifikant, war der MAP unter Spontanatmung mit 1,0 FIO2 am höchsten. Die Gabe einer standardisierten Dosis von Noradrenalin hatte unter IPPV mit 0,21 FIO2 einen deutlich geringeren Kreislaufeffekt, als dies in den Vergleichsgruppen der Fall war [108]. Im Rahmen der CPR beobachteten Aufderheide et al. inadäquat hohe Beatmungsfrequenzen bis 49/min durch qualifiziertes Rettungspersonal. Alle der insgesamt 13 analysierten Reanimationen verliefen frustran. In einem nachfolgenden Tierexperiment verdeutlichten die Autoren den negativen Zusammenhang zwischen Hyperventilation und Kreislaufstabilisation während einer CPR. Eine Steigerung der Beatmungsfrequenzen (12 vs. 20 vs. 30/min) hatte, aufgrund des konsekutiv erhöhten intrathorakalen Mitteldrucks, signifikant niedrigere Perfusionsdrücke des Herzens (23 vs. 19 vs. 17 mmHg) zur Folge [4]. Zu einem vergleichbaren Ergebnis gelangten Pepe et al. mit einem druckkontrollierten Schockmodell (MAP <65 mmHg) und wechselnden Beatmungsfrequenzen. Die schrittweise Erhöhung bzw. Erniedrigung der Beatmungsfrequenzen war jeweils von ausgeprägten Veränderungen des MAP, koronarem Perfusionsdruck und HZV begleitet. Wurde bei konstantem Atemzugvolumen und 0,28 FIO2 die Beatmungsfrequenz von 30 auf 6/min reduziert, so konnte ein Blutdruckanstieg um 25–30% (von 66 auf 95 mmHg) beobachtet werden [83]. In einer bislang noch unpublizierten Untersuchung an einem volumenkontrollierten Schockmodell verglichen Krismer et al. eine kontrollierte Beatmung mit 0 vs. 5 vs. 10 cmH2O PEEP hinsichtlich Blutdruckverhalten und Kurzzeitüberleben über 120 min. Hierbei hatte die 0- vs. 5- bzw. 10-cmH2O-PEEP-Gruppe sowohl signifikant höhere Blutdruckwerte (36 vs. 22 vs. 16 mmHg) als auch das bessere Kurzzeitüberleben (7/7 vs. 0/7 vs. 0/7) [56]. Klinische Studien zu dieser Thematik sind dringlich erforderlich.

Fazit: Ist eine Notfallbeatmung indiziert, so muss eine Normoventilation mit hohen inspiratorischen Sauerstoffkonzentrationen angestrebt werden. Im schweren hämorrhagischen Schock sollte, so lange wie möglich, auf eine PEEP- bzw. CPPV-Beatmung verzichtet werden.

Optimieren des venösen Rückstroms durch alternative Beatmungstechniken

Aus den zuvor genannten Überlegungen leitet sich zwangsläufig die Frage ab, ob im hämorrhagischen Schock der Rückstrom von venösem Blut zum Herzen durch eine weitere Modifikation der Beatmung bzw. durch eine Augmentierung der intrathorakalen Druckschwankungen erhöht werden kann. Hier bieten sich im Wesentlichen 2 therapeutische Optionen an: die aktive Inspiration gegen Widerstand oder eine Wechseldruckbeatmung.

Das erste Konzept basiert hierbei auf dem Wirkprinzip des für die CPR entwickelten „inspiratory threshold valve“ (ITV; ResQPod™). Dieses zwischen Tubus und Beatmungsbeutel positionierte Ventil verhindert das passive Einströmen von Luft bzw. Beatmungsgas während der Relaxationsphase der Herzdruckmassage. Als logische Konsequenz muss der durch die elastischen Rückstellkräfte des Brustkorbs verursachte intrathorakale Druckabfall stärker ausgeprägt sein; dies hat einen vermehrten Rückstrom von venösem Blut aus der unteren Körperhälfte zur Folge. Wird das ITV in der CPR eingesetzt, so konnten sowohl im Tierexperiment als auch in ersten klinischen Studien bessere Ergebnisse hinsichtlich der Hämodynamik, und damit unmittelbar zusammenhängend, des Outcomes erzielt werden [62, 63, 64, 98]. Mittlerweile liegen die Daten einer umfassenden Tierversuchsreihe bezüglich der Anwendung des ITV im Rahmen eines druckkontrollierten Schockmodells vor [65]. Zunächst wurde mit 12 cmH2O der geeignete Widerstandswert identifiziert, der mit dem ITV einer aktiven Inspiration entgegengesetzt werden kann, um einen optimalen Kreislaufeffekt zu erzielen, ohne dabei jedoch die Ventilation des Versuchstieres zu gefährden. Die Anwendung des ITV am spontan atmenden, endotracheal intubierten, schockierten Versuchstier führte zu einem signifikanten Anstieg der mittleren systolischen Blutdruckwerte von 70 auf 105 mmHg. Gleichzeitig nahm das Herzminutenvolumen um mehr als 30% zu [65]. Ein weiteres Tiermodell derselben Forschungsgruppe veranschaulicht die hämodynamischen Effekte des ITV mithilfe einer transösophagealen Echokardiographie- (TEE-)Untersuchung des rechtsventrikulären Füllungszustands [92]. An den kontrolliert beatmeten Versuchstieren, die einem schweren, volumenkontrollierten Schock ausgesetzt wurden, konnte durch eine externe Stimulation des N. phrenicus eine tiefe Inspiration induziert werden. Durch die Funktionsweise des ITV bedingt, war ein dramatischer Abfall des intrathorakalen Druckes zu verzeichnen. Dieser war gefolgt von einem, sich unmittelbar anschließenden Rückstrom von venösem Blut und letztendlich höheren Blutdruckwerten während der nächsten 10–20 Herzschläge (Abb. 6 und 7).
Abb. 6

Repräsentative Aufzeichnung der intrathorakalen Druckschwankungen (ITP), des arteriellen Blutdrucks (Ao) und des zentralen Venendrucks (RA) in einem Tierexperiment mit volumenkontrolliertem Schock. Die intrathorakale Druckschwankung wurde am distalen Ende des Endotrachealtubus gemessen; der N. phrenicus wurde transkutan zervikal stimuliert, der passive Einstrom von Beatmungsgas durch das ITV blockiert. Im Vergleich zu den Ausgangswerten kommt es unmittelbar nach Zwerchfellstimulation (Pfeil) zu einer dramatischen Zunahme des venösen Rückstroms und damit zu einer verbesserten rechtsventrikulären Füllung mit konsekutiver Blutdrucksteigerung [92]

Abb. 7

Transösophageale Echokardiographie („M-mode“) der Aorta ascendens (Ao) und des rechten Ventrikels (RV) vor, während und nach Stimulation des N. phrenicus bei gleichzeitiger, intermittierender Atemwegsokklusion durch das ITV. Unmittelbar nach Zwerchfellstimulation (Pfeil) kommt es zu einer deutlichen Zunahme des Durchmessers des rechten Ventrikels als Ausdruck einer verbesserten rechtsventrikulären Füllung [92]

Da obiges Konzept an eine aktive Inspiration gebunden ist, stellt sich die Frage, ob mithilfe einer Wechseldruckbeatmung ähnlich günstige hämodynamische Effekte erzielt werden können. Die Ergebnisse einer noch unpublizierten Studie aus Innsbruck bestätigen diese Vermutung [57]. Wiederum in einem volumenkontrollierten Schockmodell wurden 3 verschiedene Beatmungsformen verglichen: 1,0-FIO2-Beatmung mit 0-cmH2O-PEEP vs. 5-cmH2O-PEEP vs. negative Exspirationsdrücke bis zu −30 cmH2O. Sowohl hinsichtlich des MAP als auch des HZV waren die Gruppen signifikant unterschiedlich (27 vs. 20 vs. 38 mmHg für MAP; 1,9 vs. 1,2 vs. 3,1 l/min für HZV). Damit direkt korreliert war auch ein verbessertes Kurzzeitüberleben (3/7 vs. 0/7 vs. 7/7; p<0,05). Die Oxygenation war im Untersuchungszeitraum nicht wesentlich eingeschränkt und in allen Gruppen war der paO2>300 mmHg.

Bislang stehen klinische Studien zu diesen zuvor genannten Behandlungsoptionen noch aus. In einer einzelnen Versuchsreihe an gesunden, normovolämen Probanden konnten lediglich die zuvor geschilderten hämodynamischen Effekte bei spontaner Atmung über eine ITV-Maske bestätigt werden [15].

Fazit: Bei erhaltener, nichteingeschränkter Spontanatmung kann die aktive Inspiration gegen einen Widerstand in Zukunft eine Schockbehandlungsoption für ein Schlachtfeld- oder Ersthelferszenario sein. Das ITV kann hierbei durch eine Augmentierung der intrathorakalen Druckschwankungen noch erhebliche Blutreserven aus den venösen Kapazitätsgefäßen mobilisieren.

Künstliche Sauerstoffträger

Die kontroverse Diskussion, ob und welcher Volumenersatz tatsächlich für die Behandlung des hämorrhagischen Schocks geeignet ist, hat die künstlichen Sauerstoffträger bislang nicht miteinbezogen. Artifizielle Sauerstoffträger sind kein vollwertiger Ersatz für eine Bluttransfusion, und ihr Stellenwert in der Behandlung des hämorrhagischen Schocks muss noch definiert werden. Man unterscheidet prinzipiell zwischen den synthetischen Perfluorocarbon- (PFC-)Emulsionen und den zellfreien, modifizierten Hämoglobinlösungen.

Perfluorocarbonemulsionen sind biologisch- und chemisch-inerte Kohlenstoff-Fluor-Verbindungen mit einer niedrigen Viskosität und einem hohen physikalischen Lösungsvermögen für Gase (O2, CO2). Die Sauerstoffaufnahme und -abgabe geschieht durch einfache Diffusion, daher zweimal schneller als beim Hämoglobin, und ist direkt proportional zum Sauerstoffpartialdruck. Mehr als 90% des gelösten Sauerstoffs wird an das Gewebe abgegeben; ein Wert, der dem Dreifachen der normalen Sauerstoff-Extraktions-Rate des Hämoglobins entspricht [40]. Zur Erreichung der vollen Wirksamkeit der PFC ist ein FIO2 von 1,0 notwendig. Die intravasale Halbwertszeit des PFC wird durch die Aufnahme in das retikuloendotheliale System (RES) bestimmt. Dort wird PFC metabolisiert und letztendlich über die Lunge abgeatmet. Um die Überladung des RES mit PFC zu verhindern, die zu einer Immunsuppression führen kann, soll die Gabe hoher PFC-Dosen vermieden werden. Daher ist im hämorrhagischen Schock ein 1:1-Blutvolumenersatz mit PFC nicht möglich [31]. In einem Tierexperiment mit schwerer unkontrollierter Blutung erwies sich die Gabe von PFC zusätzlich zur Substitution mit Kristalloiden als ineffektiv [106]. Im massiven hämorrhagischen Schock bei Hunden stellte die Gabe von PFC und Kristalloiden im Vergleich zur alleinigen Kristalloidinfusion die Gewebeoxygenierung wieder her und führte zu einer höheren, aber nicht signifikant besseren Überlebensrate (8/8 vs. 5/8 Tiere) [26]. Die Ergebnisse einer aktuellen europäischen Multizenterstudie mit akuter normovolämischer Dilution bei nichtkardiochirurgischen Patienten und einem erwarteten Blutverlust von mehr als 20 ml/kg KG legen den Schluss nahe, dass eine PFC-Gabe die Anzahl der transfundierten Blutkonserven signifikant senken kann [103]. In 2 Studien mit blutungsbedingt schwer anämischen Patienten, die aus religiösen Gründen eine Transfusion ablehnten, hatte die einmalige Gabe von PFC neben Kristalloiden und Kolloiden im Vergleich zu einer konventionellen Volumentherapie ohne PFC keinen Effekt auf die Mortalität [27, 104]. Weitere Untersuchungen zur Therapie des hämorrhagischen Schocks mit PFC existieren bislang nicht.

Zellfreie Hämoglobinlösungen werden aus abgelaufenen Erythrozytenkonzentraten, aus Rinderblut oder gentechnologisch hergestellt. Ihnen gemeinsam ist der Verlust der schützenden Zellmembran und des 2,3-Diphosphoglyzerats; dies führt zu einer erhöhten Sauerstoffaffinität des Hämoglobins mit schlechterer O2-Abgabe an das Gewebe (Linksverschiebung der O2-Bindungskurve). Die Hämoglobinlösungen erhöhen den kolloidosmotischen Druck; damit ist ihr Volumeneffekt höher als die Nettoinfusionsmenge [75]. Allerdings verursachen die Hämoglobinlösungen auch eine Vasokonstriktion mit nachfolgendem Blutdruckanstieg, der durch unterschiedliche Faktoren (z. B. „NO scavenging“) bedingt ist [95]. Dieser Effekt ist bei den neueren oberflächenmodifizierten Hämoglobinlösungen deutlich geringer ausgeprägt [119].

In Tiermodellen des hämorrhagischen Schocks wurden wiederholt die Vergleichbarkeit der Hämoglobinlösungen mit Bluttransfusionen und die Überlegenheit gegenüber Kristalloiden zur Wiederbelebung gezeigt [41, 86, 94, 97]. In einem hämorrhagischen Schockmodell mit Hunden korrigierten die Hämoglobinlösungen eine metabolische Acidose signifikant schneller als Hydroxyethylstärke; Letztere verbesserte das Sauerstoffangebot jedoch deutlich [17]. In einer klinischen Studie mit 171 massiv blutenden Traumapatienten, die keine Blutkonserven erhielten, wurden zwischen 1 und 20 Einheiten einer humanen polymerisierten Hämoglobinlösung transfundiert [28]. Die 30-Tage-Mortalität war mit 25% geringer als die einer historischen Kontrollgruppe (64%) mit ähnlichen Hämoglobinwerten. Dieses Resultat wird jedoch überschattet von dem vorzeitigen Ende einer Phase-III-U.S.-amerikanischen Multizenterstudie mit einer α-α-Diaspirin-vernetzten Hämoglobinlösung [101, 102]. Das Ziel war herauszufinden, ob die Infusion von bis zu 1.000 ml der Hämoglobinlösung, während der initialen („hospital resuscitation“) Schockbehandlung die 28-Tage-Mortalität bei blutenden Traumapatienten senken kann. Die Studie wurde nach 112 Patienten gestoppt, da die Zwischenauswertung eine signifikant erhöhte 28-Tage-Mortalität der Hämoglobinlösungsgruppe im Vergleich zur Kontrollgruppe (46 vs. 17%) ergeben hatte. Die Untersucher konnten die exzessive Mortalität nicht mit einer spezifischen Morbidität korrelieren. Sie schlossen auf den unerwünschten vasopressorischen Effekt der speziellen Hämoglobinlösung als mögliche Ursache und damit entweder auf eine Verstärkung der Blutung an sich oder auf eine Mikrozirkulationstörung. In einer europäischen Phase-III-Multizenterstudie wurde Patienten mit schwerem hämorrhagischen Schock bereits am Einsatzort eine α-α-Diaspirin-vernetzte Hämoglobinlösung infundiert [42]. Im Vergleich zur Kontrollgruppe waren weder die Inzidenz eines Organversagen noch das 5-bzw. 28-Tage-Überleben unterschiedlich, und die Untersuchung wurde nach 121 Patienten abgebrochen.

Fazit: Für PFC und Hämoglobinlösungen wurde deren Effizienz beim Sauerstofftransport und bei der Gewebeoxygenierung nachgewiesen. Es existieren bislang weder vergleichende Untersuchungen zwischen beiden Substanzklassen noch zwischen den verschiedenen Zubereitungen innerhalb der Klassen. Daher kann keine abschließende Empfehlung für die Anwendung von artifiziellen Sauerstoffträgern im hämorrhagischen Schock abgegeben werden.

Modulation des Gefäßtonus

Die Fähigkeit des Organismus, eine Hypovolämie durch eine Verengung der Gefäßstrombahn auszugleichen und gleichzeitig den Blutstrom zu den vitalen Organsystemen zu kanalisieren, ist der wesentliche Schlüssel zum Überleben im Schock. Auf die Pathomechanismen der Dekompensationsphase, und insbesondere auf die letztendlich letale Vasoplegie, wurde bereits eingangs hingewiesen. Um die Kompensationsphase des hämorrhagischen Schocks zu prolongieren, müssen pharmakologische Maßnahmen die reaktive Vasokonstriktion verstärken, die konsekutive Blutumverteilung optimieren und einer Vasoplegie entgegenwirken bzw. diese durchbrechen.

Arginin-Vasopressin

Arginin-Vasopressin wird eine zentrale Rolle in seiner Funktion als endogenes Stresshormon zugewiesen. Durch einen Blutdruckabfall wird die Sekretion von AVP induziert und erreicht das bis zu 40Fache des physiologischen Werts; die AVP-Clearance sinkt gleichzeitig auf ein Viertel [20]. Dieser Anstieg der AVP-Plasmakonzentration hat typischerweise einen Anstieg des systemischen Gefäßwiderstands zur Folge; hierbei erfolgt die Umverteilung des Blutflusses im Wesentlichen zu Gunsten von Herz, Gehirn und Niere, jedoch zu Lasten von Haut, Muskulatur, Fett und Dünndarm [23]. Insbesondere der letztere Aspekt bedarf einer genaueren Betrachtung, da eine prolongierte Dünndarmischämie als ein möglicher Kofaktor für die Entwicklung eines irreversiblen Schocks genannt wird [20]. In hypovolämen Hunden resultierte die Gabe von AVP zwar in einer Abnahme des prozentualen Anteils der mesenterialen Blutversorgung im Bezug auf das HZV, der Nettoblutfluss war jedoch aufgrund der absoluten Erhöhung des HZV auch hier signifikant höher als vor der AVP-Applikation. Wesentlicher Faktor für die hämodynamische Stabilisierung unter AVP war der Anstieg des ZVD, d. h. die Mobilisation von Blutvolumen aus den venösen Kapazitätsgefäßen [19].

Die tierexperimentellen Untersuchungen zur Kreislaufstabilisation mit AVP im hämorrhagischen Schock sind viel versprechend. Morales et al. gelang der Nachweis, dass AVP, nicht jedoch Noradrenalin oder Dopamin, eine Hypotension in der irreversiblen Phase eines hämorrhagischen Schocks durchbrechen kann [78]. In diesem interessanten Tiermodell wird ein prolongierter hämorrhagischer Schock, trotz einer passiven und aktiven Retransfusion des verlorenen Blutvolumens, therapierefraktär, und ist konventionellen Behandlungsmethoden nicht mehr zugänglich. Arginin-Vasopressin ermöglichte nicht nur eine Blutdruckstabilisierung, sondern auch ein Überleben der Versuchstiere während der gesamten Untersuchungsdauer. In einer eigenen Versuchsreihe wurde ein Tiermodell mit einer unkontrollierten Blutung aus einer penetrierenden Leberverletzung entwickelt. Ziel war dabei die Simulation eines therapiefreien Intervalls (im Sinne eines Eintreffens des Rettungsdienstes), gefolgt von einer Stabilisierungsphase ohne Blutungskontrolle sowie einer abschließenden, definitiven Versorgung mit operativer Blutstillung und Volumenersatz. Innerhalb der ersten 30 min nach Inzision des rechten Leberlappens entwickelte sich eine vital bedrohliche Hypovolämie mit MAP-Werten um 20 mmHg. Als Interventionszeitpunkt für die Behandlung wurde das Einsetzen einer raschen Abnahme der HF im Sinne einer beginnenden Periarrestbradyarrhythmie definiert. Wurde zu diesem Zeitpunkt mit einer Druckinfusion von Ringer-Laktat-Lösung und Hydroxyethylstärke begonnen, so flammte die Blutung aus dem Leberbett mit neuer Intensität auf. Die Versuchstiere verstarben innerhalb von längstens 24 min an einer protrahierten Hämorrhagie und somit einer Verdünnungsanämie [87]. Wurde zur hämodynamischen Stabilisierung Adrenalin (als Bolus und Dauerinfusion) gewählt, so konnte zwar kurzzeitig die HF angehoben werden; der Blutdruckeffekt war jedoch marginal. Alle Versuchstiere verstarben innerhalb von 15 min nach Intervention [115]. Einzig bei den mit Vasopressin (0,4 IE/kg KG Bolus und 0,08 IE/kg KG/min Infusion) behandelten Schweinen war es möglich, den Blutdruck auf annähernd normale Werte anzuheben und alle Tiere über 30 min ohne begleitende Infusionstherapie am Leben zu erhalten. Interessanterweise kam es dabei nicht zu einem erneuten Aufflammen der Blutung aus dem Leberbett (Abb. 8); ein Effekt, der sich mit der temporären Vasokonstriktion der Mesenterialgefäße und damit einer Abnahme des Blutflusses in der Pfortader erklären lässt [87, 105, 115]. Wurden die über 30 min stabilisierten Versuchstiere dann definitiv versorgt und mit Blut retransfundiert, so konnten alle nach einer kurzen Weaningphase extubiert werden. Bei keinem Tier wurde in dem einwöchigen posttraumatischen Überwachungszeitraum ein Hinweis auf ein Organversagen festgestellt; das Langzeitüberleben war unbeeinträchtigt [105]. Für den Sonderfall der CPR im Rahmen eines hypovolämen Herz-Kreislauf-Stillstands konnte ebenfalls ein besseres Outcome nach der Gabe von Vasopressin beobachtet werden. Zwar gelang es auch mit Adrenalin den Kreislauf wiederherzustellen, jedoch verstarben alle Adrenalin-Versuchstiere in der ersten Stunde nach erfolgreicher Wiederbelebung. Ursächlich hierfür waren vermutlich ein exzessiv hoher myokardialer Sauerstoffverbrauch sowie eine dramatische Störung der Makro- und Mirkrozirkulation (z. B. Sistieren der Nierenperfusion nach Adrenalin) mit konsekutiver Acidose. Diese negativen Effekte wurde nach AVP nicht beobachtet [114].
Abb. 8

Herzfrequenz, mittlerer arterieller Blutdruck und kumulativer Blutverlust vor, während und nach Gabe eines Vasopressin- (AVP-)Bolus von 0,4 IE/kg KG plus kontinuierliche Infusion von 0,08 IE/kg KG/min (Raute) vs. Infusionstherapie mit 25 ml/kg KG Ringer-Laktat-Lösung und 25 ml/kg KG 3%iger Gelatine-Infusions-Lösung (Quadrat) vs. Placebo volumenäquivalent zu AVP (Dreieck). *p<0,05 für Unterschiede zwischen allen Gruppen; §p<0,05 für Unterschiede zwischen der AVP und der Infusionsgruppe

Hinsichtlich einer klinischen Anwendung an Patienten mit einem schweren, hämorrhagischen Schock bzw. einem therapierefraktären, hypovolämen Herz-Kreislauf-Stillstand liegen bereits erste Fallberichtserien vor, wie z. B. die von Krismer et al. in dieser Ausgabe des Anästhesisten. Morales berichtet von 2 Patienten mit gastrointestinaler Blutung, bei denen der therapierefraktäre Schock mit einer AVP-Infusion von 1 bzw. 4 mIE/kg KG/min durchbrochen werden konnte [78]. Haas et al. schildern eine erfolgreiche, temporäre Kreislaufstabilisierung bei einem schweren Polytrauma mit zunächst therapierefraktärem Herzstillstand [30].

Fazit: Insbesondere in Zusammenschau mit den günstigen Ergebnissen von AVP in der CPR und in der Behandlung des septischen Schocks ist dieser neue Therapieansatz auch für den hämorrhagischen Schock viel versprechend und möglicherweise zukunftsweisend. Noch ungeklärt ist die Frage nach der richtigen bzw. idealen Dosis. Derzeit kann also nur von den Erfahrungswerten aus der CPR (Bolusdosis 40 IE) und der Intensivtherapie der Sepsis (0,04 IE/min) extrapoliert werden. In scheinbar ausweglosen Situationen ist der fallweise Einsatz von AVP dennoch schon heute gerechtfertigt.

KATP-Kanal-Blocker

Auf die Bedeutung des KATP-Kanals in der Entwicklung einer therapierefraktären Vasoplegie sowie auf die enge Wechselwirkung zwischen AVP und KATP-Kanal wurde bereits hingewiesen. Gewebshypoxämie, Minderperfusion und septischer Schock resultieren in einer Aktivierung des KATP-Kanals in der glatten Gefäßmuskelzelle. Als Folge dieser Aktivierung kommt es zu einer Hyperpolarisation und damit zu einer Blockade der spannungsabhängigen Kalziumkanäle. Ein verminderter Kalziumeinstrom führt zu einem Absinken der intrazellulären Kalziumkonzentration und mündet damit in einer elektromechanischen Entkoppelung und deletären Vasoplegie. Zuletzt kommt es auch zur Alteration der „tight junctions“ und zum strukturellen Zellschaden [14, 60, 113, 124]. Darüber hinaus ist auch die Insulinsekretion aus dem Pankreas durch den KATP-Kanal gesteuert. Als KATP-Kanal-Blocker sind insbesondere die Sulfonylharnstoffe (Glibenclamid, Tolazamid) identifiziert worden und in der Behandlung des Diabetes mellitus klinisch verankert. Der Einsatz von Glibenclamid in der Behandlung des hämorrhagischen Schocks ist nicht neu und in einer Reihe von Tierversuchen untersucht.

Szabo u. Salzman zeigten in einem druckkontrollierten Schockmodell bereits 1996, dass eine Glibenclamid-Bolus-Gabe und -infusion zu einem sofortigen MAP-Anstieg führen, während dieser Effekt unter Normovolämie nicht zu beobachten war [109]. In Analogie zu diesem Konzept untersuchten Zhao et al. die Effekte von Glibenclamid mit und ohne gleichzeitige Gabe von Sauerstoffradikalfängern. Auch hier gelang es in einem druckkontrollierten Schockmodell die Hypotension zu beheben, die vasokonstriktorische Wirkung von Noradrenalin wiederherzustellen und einen Überlebensvorteil zu zeigen [124, 125]. In einer aktuellen Publikation untersuchten Evgenov et al. verschiedene Applikationswege (i.m. vs. i.v.) von Glipizid (Glydiazinamid) in verschiedenen Dosierungen und verschiedenen Schockmodellen (druck- vs. volumenkontrolliert). Die hämodynamischen Effekte und das Kurzzeitüberleben von 20 mg/kg KG Glipizid i.v. waren vergleichbar mit einer i.m.-Dosis von 40 mg/kg KG [21]. Klinische Studien zu dieser Behandlungsoption stehen derzeit nicht zur Verfügung.

Fazit: Neben AVP sind die KATP-Kanal-Blocker die derzeit aussichtsreichste pharmakologische Therapieoption für die Behandlung eines schweren, therapierefraktären hämorrhagischen Schocks. Es ist zu hoffen, dass die Identifikation des am Besten geeigneten Sulfonylharnstoffderivats und die Zubereitung der Substanz für eine intravenöse Anwendung in naher Zukunft abgeschlossen sein werden.

Organprotektion

Es steht außer Frage, dass jeder Schockzustand die Integrität des Organismus gefährdet. Nach einem schweren, vital bedrohlichen Schockzustand hängt das Langzeitüberleben davon ab, ob das komplexe, von Negovsky formulierte Krankheitsbild der „postresuscitation disease“ überwunden werden kann [80]. In diesem Zusammenhang liegt die Vermutung nahe, dass Maßnahmen, die der Wahrscheinlichkeit eines Zelluntergangs und somit einer Organschädigung entgegenwirken, das Outcome nach einem schweren hämorrhagischen Schock verbessern. Die therapeutische, kontrollierte Hypothermie ist hierbei ein möglicher Ansatz, die „suspended animation“ die ultimative Vision in der Schockbehandlung.

Kontrollierte Hypothermie

Der organprotektive Effekt einer moderaten Hypothermie beruht auf einer Abnahme des Sauerstoffbedarfs (7% pro Grad-Celsius-Temperaturabfall); einem verminderten ATP-Verlust; einer verminderten Produktion bzw. Freisetzung von Exotoxinen, Leukotrienen sowie freien Sauerstoffradikalen und damit einer Reduktion von inflammatorischen Prozessen und Ödembildung [61]. Ob eine Hypothermie im Rahmen der Schockbehandlung nützt oder schadet, wird derzeit kontrovers diskutiert. Tatsache ist jedoch, dass der hämorrhagische Schock an sich bereits ein Absinken der Körpertemperatur verursacht. Obschon nicht eindeutig geklärt ist, welche Mechanismen für diesen Temperaturabfall verantwortlich sind, werden eine verminderte Hautdurchblutung sowie eine Abnahme der metabolischen Stoffwechselaktivität und des Sauerstoffverbrauches als mögliche Ursachen in Betracht gezogen [35, 36]. Wurde im Rahmen der Schockbehandlung ein entsprechendes Volumen an umgebungstemperierten Infusionslösungen verabreicht, sank im Tiermodell die Körpertemperatur rasch um 2,6°C ab. Der Temperaturabfall war dabei mit der Infusionsmenge und dem Anstieg des HZV korreliert [99]. Wurde ein 500-ml-Bolus einer 4°C kalten Ringer-Lösung infundiert, so konnte die Körperkerntemperatur von Schweinen, die einer unkontrollierten Blutung ausgesetzt waren, innerhalb von 10 min auf 35,5°C gesenkt werden. Interessanterweise war ohne weitere Therapiemaßnahmen die mittlere Überlebenszeit in der Hypothermiegruppe mit 220 min vs. 136 min bei den normothermen Tieren signifikant länger [82]. Ähnliche Ergebnisse, die auf einen eindeutigen Überlebensvorteil bei den Versuchstieren hinwiesen, die einer kurzen Hypothermieepisode (34 bzw. 30°C) oder einer prolongierten, moderaten Hypothermie (35°C) ausgesetzt wurden, fanden Prueckner et al. [85] sowie Kim et al. [45]. In den Untersuchungen von Kim et al. konnte die beste Kurz- und Langzeitüberlebensrate bei Hypothermie und gleichzeitiger limitierter, hypotensiver Flüssigkeitssubstitution erzielt werden. Leonov et al. kombinierten in einem volumenkontrollierten Schockmodell 2 potenziell vorteilhafte therapeutische Ansätze, nämlich 100%ige O2-Spontanatmung mit einer moderaten Hypothermie von 32°C. Auch hier waren die Ergebnisse überzeugend: Sowohl nach einer 90- als auch 180-minütigen Schockphase waren die MAP-Werte sowie das 24-h-Überleben bei den hypothermen Versuchstieren signifikant besser [61].

Trotz dieser viel versprechenden Forschungsansätze bleibt die Frage offen, warum die regelmäßig beobachtete Hypothermie des Traumapatienten offensichtlich nicht die Inzidenz von Komplikationen und das Überleben positiv beeinflusst. In klinischen Studien scheint die Hypothermie mit einer höheren Mortalität assoziiert. Die Gründe hierfür sind wahrscheinlich eine Einschränkung der linksventrikulären Funktion und des HZV sowie eine regionale, hepatische Perfusionsstörung unter Hypothermie [76, 77]. Ein weiterer Aspekt ist der negative Effekt der Hypothermie auf das Gerinnungssystem; eine hypotherme Koagulopathie ist mit einem schlechten Outcome korreliert [48]. Beim nichttraumatologischen Patienten, der sich einer kolorektalen Operation unterziehen muss, ist eine intraoperative Hypothermie mit Wundheilungsstörungen und mit einer erhöhten Inzidenz an Infektionskomplikationen assoziiert [58]. Auch wenn diese Ergebnisse nur bedingt auf den verunfallten Patienten übertragen werden können, müssen diese potenziell vital bedrohlichen Nebenwirkungen der Hypothermie berücksichtigt werden. Der Schlüssel zum Verständnis dieser widersprüchlichen Ergebnisse liegt vermutlich in der Unterscheidung zwischen einer akzidentellen, ungewünschten und unkontrollierten Hypothermie im Gegensatz zu einer gezielten therapeutischen Intervention.

Fazit: Für den Traumapatienten muss derzeit gelten, dass jede Hypothermie aggressiv zu behandeln und Normothermie anzustreben ist. Ob eine therapeutische, kontrollierte moderate Hypothermie (ähnlich wie bei Patienten nach Herz-Kreislauf-Stillstand) ein Therapieverfahren der Zukunft ist, werden weitere Untersuchungen zeigen müssen.

„Suspended animation“

Seit den späten 80er-Jahren widmen sich die Forscher des Safar Center for Resuscitation Research in Pittsburgh, USA, systematischen Outcomestudien an Hunden, um das Konzept der „suspended animation“ zu entwickeln. Die Vision ist bestechend. Es gilt, Patienten unmittelbar nach einem schweren Trauma oder Blutungsschock durch eine gezielte Hypothermiebehandlung zu „konservieren“, operativ zu versorgen und zu einem späteren Zeitpunkt zu „animieren“, also neu zum Leben erwecken. Von einer Vielzahl von Publikationen aus dieser Forschungsgruppe wird in diesem Zusammenhang auf die Übersichtsarbeit von Tisherman verwiesen [110]. Grundsätzlich basiert das Konzept auf dem retrograden Einspülen einer kalten Infusionslösung in den Aortenbogen, um Gehirn, Rückenmark und Myokard schnellstmöglich zu schützen und die Chancen für eine erfolgreiche Wiederbelebung mit voller Funktionsfähigkeit zu optimieren. Tatsächlich ist bereits ein erstes praxistaugliches System entwickelt worden, das vielleicht schon in naher Zukunft ermöglicht, das Konzept der Suspended animation vom Labor in die Klinik bzw. das Feld zu übertragen [122].

Fazit: Eine differenzierte Auseinandersetzung mit scheinbar unverrückbaren Therapiekonzepten ist unabdingbare Voraussetzung, um neue Behandlungsansätze klinische Praxis werden zu lassen. Es ist zu wünschen, dass sich die medizinische Welt mit der Behandlung des Traumas und des hämorrhagischen Schocks ähnlich intensiv auseinander setzt wie mit der CPR.

Interessenkonflikt:

Keine Angaben

Copyright information

© Springer Medizin Verlag 2004

Authors and Affiliations

  • W. G. Voelckel
    • 1
    • 2
  • A. von Goedecke
    • 1
  • D. Fries
    • 1
  • A. C. Krismer
    • 1
  • V. Wenzel
    • 1
  • K. H. Lindner
    • 1
  1. 1.Universitätsklinik für Anästhesiologie und Allgemeine IntensivmedizinMedizinische Universität Innsbruck
  2. 2.Universitätsklinik für Anästhesiologie und allgemeine IntensivmedizinMedizinische UniversitätInnsbruckÖsterreich

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