, Volume 190, Issue 7, pp 636-645
Date: 22 Mar 2014

Prognostic and predictive value of p-Akt, EGFR, and p-mTOR in early breast cancer

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Abstract

Background and purpose

There are scarce data available on the prognostic/predictive value of p-Akt and p-mTOR protein expression in patients with high-risk early breast cancer.

Patients and methods

Formalin-fixed paraffin-embedded (FFPE) tumor tissue samples from 997 patients participating in two adjuvant phase III trials were assessed for EGFR, PTEN, p-Akt, p-mTOR protein expression, and PIK3CA mutational status. These markers were evaluated for associations with each other and with selected patient and tumor characteristics, immunohistochemical subtypes, disease-free survival (DFS), and overall survival (OS).

Results

p-mTOR protein expression was negatively associated with EGFR and positively associated with PTEN, with p-Akt473, and with the presence of PIK3CA mutations. EGFR expression was positively associated with p-Akt473, p-Akt308, and PIK3CA wild-type tumors. Finally, p-Akt308 was positively associated with p-Akt473 expression. In univariate analysis, EGFR (p = 0.016) and the coexpression of EGFR and p-mTOR (p = 0.015) were associated with poor OS. Among patients with p-Akt308-negative or low-expressing tumors, those treated with hormonal therapy were associated with decreased risk for both relapse and death (p = 0.013 and p < 0.001, respectively). In the subgroup of patients with locoregional relapse, positive EGFR and mTOR protein expression was found to be associated with increased (p = 0.034) and decreased (p < 0.001) risk for earlier relapse, respectively. In multivariate analysis, low levels of p-Akt308 and the coexpression of EGFR and p-mTOR retained their prognostic value.

Conclusion

Low protein expression of p-Akt308 was associated with improved DFS and OS among patients treated with hormonal therapy following adjuvant chemotherapy. Coexpression of EGFR and p-mTOR was associated with worse OS.

Zusammenfassung

Hintergrund

Geringe Daten existieren über den prognostischen/prädiktiven Wert der p-Akt- und p-mTOR-Proteinexpression bei Patienten mit “High-risk”-Mammakarzinom im Frühstadium.

Patienten und Methoden

Formalinfixierte und in Paraffin eingebettete (FFPE) Tumorgewebeproben von 997 Patienten, welche im Rahmen von 2 adjuvanten Phase-III-Studien zytostatisch behandelt wurden, wurden auf EGFR, PTEN, p-Akt, pmTOR und PIK3CA-Mutationsstatus untersucht. Diese Marker wurden in Assoziation mit ausgewählten Patienten- und Tumorcharakteristika, immunhistochemischen Mammakarzinomsubtypen, dem krankheitsfreien Überleben (DFS) sowie dem Gesamtüberleben (OS) evaluiert.

Ergebnisse

Die Expression von p-mTOR war negativ mit der Expression von EGFR, jedoch signifikant positiv mit PTEN und p-Akt473 sowie dem Nachweis von PIK3CA-Mutationen assoziiert. Die EGFR-Expression war signifikant positiv mit der Proteinexpression von p-Akt473 und p-Akt308 sowie PIK3CA-Wildtyp-Tumoren assoziiert. Die p-Akt308-Expression war ebenfalls signifikant positiv mit der Expression von p-Akt473 assoziiert. In der univariaten Analyse war sowohl die EGFR (p = 0,016), als auch die Koexpression von EGFR und p-mTOR (p = 0,015) mit einem schlechteren OS assoziiert. Unter den Patienten mit p-Akt308-negativen oder gering exprimierenden Tumoren konnte bei denjenigen, die mit einer Hormontherapie behandelt wurden, ein signifikant vermindertes Risiko für ein Rezidiv als auch für den Tod (jeweils p = 0,013 und p < 0,001) nachgewiesen werden. In der Subgruppenanalyse von Patienten mit lokoregionärem Rezidiv konnte eine Assoziation von positivem EGFR-Status sowie mTOR-Expression mit einem jeweils erhöhten (p = 0,034) bzw. verminderten (p < 0,001) Risiko für das Auftreten von Frührezidiven nachgewiesen werden. In der multivariaten Analyse behielten die niedrigen p-Akt308-Werte und die Koexpression von EGFR und p-mTOR ihren prognostischen Wert.

Fazit

Eine niedrige Expression von p-Akt308 bei Patienten, die eine Hormontherapie nach einer adjuvanten Chemotherapie erhielten, war mit einem verbesserten DFS und OS assoziiert. Die Koexpression von EGFR und p-mTOR war mit einem schlechteren OS assoziiert.

The first two authors contributed equally to this work.