, Volume 11, Issue 4, pp 195-203

Les génotypes responsables de mucoviscidose ou d’absence bilatérale des canaux déférents ABCD

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Résumé

La dernière décade a dévoilé la base génétique de l’absence bilatérale des canaux déférents (ABCD) en démontrant son association avec des mutations dans le gène CFTR, de sorte que, dans la majorité des cas, l’ABCD est maintenant considérée comme une forme incomplète de mucoviscidose. Nous résumons dans cet article de revue les principaux résultats de la compilation de l’analyse du gène CFTR réalisée par les laboratoires français pour 3923 patients atteints de mucoviscidose typique et 800 hommes en bonne santé présentant une ABCD. Le degré d’expression clinique dépend de plusieurs variables, en particulier des mécanismes moléculaires par lesquels les diverses mutations altèrent ou interrompent l’activité canal ionique de la protéine CFTR. Le spectre clinique varie de la mucoviscidose sévère avec détérioration pulmonaire progressive et insuffisance pancréatique (CF-PI), aux formes pulmonaires atténuées avec conservation des fonctions pancréatiques (CF-PS) ou encore des formes mono ou pauci-symptomatiques dénommées récemment “maladies du CFTR”. Dans la mucoviscidose typique, 310 mutations CFTR différentes avaient été identifiées en France en 1999, représentant 94% des 7846 allèles CF. Près de 500 génotypes mutationnels différents avaient été recensés, composés soit de 2 mutations sévères (88%, CF-PI), soit d’une mutation sévèreen trans d’une modérée (11%, CF-PS) ou de 2 mutations modérées (1% des génotypes identifiés). Dans le groupe ABCD, 137 mutations éparpillées sur l’ensemble du gène CFTR avaient été identifiées dans 60% des 1600 allèles ABCD. Parmi les 150 génotypes caractérisés, l’hétérozygotie composite était la règle, les combinaisons les plus fréquentes étant ΔF508/5T (35%), ΔF508/autre mutation (30%, incluant ΔF508/R117H-7T, 5,6%), et 5T/autre mutation (17%). Par contraste avec le groupe CF, 88% des génotypes identifiés comprenaient une mutation sévèreen trans d’une modérée, et 12% 2 mutations modérées. Un total de 22 génotypes étaient communs entre les cohortes CF et ABCD. Le rôle de l’allèle 5T comme variant d’épissage à pénétrance incomplète est rappelé. D’autres variations de séquence, tels l’allèle TG12 ou le polymorphisme exonique M470V peuvent influencer l’épissage et/ou la fonction du CFTR.

Cette étude confirme la très grande hétérogénéité moléculaire CFTR dans l’ABCD et la nécessité d’une étude exhaustive du gène pour détecter les mutations chez ces patients. Des études de suivi à long terme des hommes ABCD sont indispensables pour évaluer les conséquences phénotypiques de nombreux génotypes mutationnel.

Abstract

Over the last decade, the genetic basis for CBAVD has been identified by its association with CFTR gene mutations, and CBAVD is now generally considered to be a mild or incomplete form of CF. In this review, the author summarizes the main results of compilation of CFTR gene analysis conducted in French laboratories for 3,923 patients with CF and 800 males with CABVD. The degree of clinical expression can be affected by several variables, including the molecular mechanisms by which the various CFTR mutations impair or disrupt the function of the CFTR chloride channel. Phenotypic expression of CFTR mutational genotypes varies from severe, progressive pulmonary disease with pancreatic insufficiency (CF-PI), to mild pulmonary disease with pancreatic sufficiency (PS) or singleorgan forms of “CFTR-opathies”. In CF, a total of 310 different CFTR mutations accounting for 94% of 7,846 CF alleles have generated almost 500 different genotypes, comprising 2 severe mutations in 88% of cases (CF-PI), one severe mutation in trans to a mild mutation in 11% (CF-PS), and 2 mild mutations in 1% of identified genotypes. In CBAVD, 137 mutations scattered over the whole gene were identified in 60% of 1,600 CBAVD alleles during the study. Among the 150 characterized mutational CFTR genotypes, compound heterozygosity was the rule, and the most frequent CBAVD combinations were ΔF508/5T (35%), ΔF508/other mutation (30%, including ΔF508/R117H-7T: 5,6%), and 5T/other mutation (17%). No combination of two severe mutations was found in CBAVD (0%); by contrast with the CF population, 88% of genotypes identified in CBAVD comprised a severe mutation in trans to a mild mutation, and 12% consisted of 2 mild mutations. A total of 22 genotypes were shared by both CF and CBAVD. The role of the 5T allele as a splicing variant with variable, incomplete disease penetrance in CBAVD is reviewed. Other haplotype backgrounds, such as the TG12 sequence and the M470V polymorphism, may influence CFTR splicing and/or function. This study confirms the high molecular heterogeneity of CFTR mutations in CBAVD and emphasizes the importance of extensive CFTR analysis in these patients. Longterm follow-up studies of CBAVD patients are necessary in order to predict the phenotypic consequences of numerous CFTR mutational genotypes.

Communication au XVIIIo Congrès de la Société d’Andrologie de Langue Française, Montpellier, 13–15 décembre 2001.