Die adoptive Immuntherapie (ADI) des metastasierten Mammakarzinoms als translationaler Therapieansatz

Zusammenfassung

Das Mammakarzinom wird als systemische Erkrankung mit primär lokoregionärer Komponente verstanden. Ziel der Therapie ist neben der operativen Resektion sowie der Strahlentherapie eine Elimination von disseminierten, mikrometastatischen Tumorzellen durch zytostatische bzw. hormonelle Therapie. Trotzdem erleidet ein Großteil der Patientinnen systemische Rezidive in Form von Fernmetastasen. Ein Grund hierfür kann der Verlust des immunologischen Gleichgewichts („tumor dormancy“) im Rahmen der intensiven Auseinandersetzung von T-Zellen und Tumorzellen im Knochenmark sein. Daher rücken unter Berücksichtigung der immunologischen Besonderheiten des Mammakarzinoms weitere supportive Therapien immer stärker in den klinischen Fokus.

Tumorspezifische Gedächtnis-T-Zellen (TMC) sind bei einem Großteil der Mammakarzinompatientinnen im Knochenmark nachweisbar. Eine vergleichbare spezifische T-Zell-Reaktivität im peripheren Blut kann nicht belegt werden. TMC des Knochenmarks lassen sich in vitro zu Interferon-γ-produzierenden, zytotoxischen Effektorzellen reaktivieren. In NOD/SCID-Mäusen können tumorreaktive TMC des Knochenmarks nach spezifischer Restimulation mittels autologer dendritischer Zellen xenotransplantierte, autologe Tumoren abstoßen. Die Tumorregression beruht vor allem auf einer selektiven Infiltration von CD45RO⁺ TMC und CD11₊ dendritischen Zellen. Die adoptive Immuntherapie (ADI) bei metastasierten Mammakarzinompatientinnen mit aktivierten, autologen TMC des Knochenmarks erwies sich im Rahmen einer Phase-I-Studie als nebenwirkungsarme Therapieform ohne relevante Toxizität. Posttherapeutisch konnten bei der Hälfte der Patientinnen tumorantigenreaktive T-Zellen im peripheren Blut nachgewiesen werden (ADI-Response). Bei einem Teil der Patientinnen wurde ein objektivierbarer Abfall der Tumormarker beobachtet. Trotzdem zeigten alle Patientinnen in der klinischen Verlaufskontrolle eine Progredienz der Erkrankung. Hier gilt es, die tatsächliche Effektivität der ADI in einer langfristigen Phase-II-Studie zu untersuchen. Möglicherweise ergibt sich ein vorteilhafteres Verhältnis von Tumorzellen zu transfundierbaren, zytotoxischen Effektor-T-Zellen zum Zeitpunkt der geringsten Tumorlast direkt post operationem. Perspektivisch bleibt abzuwarten, ob die ADI – beispielsweise in der adjuvanten Situa - tion – neben bereits etablierten Therapieformen der betroffenen Patientin nachweisbar klinischen Nutzen bringen kann.

Abstract

Breast cancer is considered to be a systemic disease with a primarily local component. Besides surgical resection and irradiation, respectively, the therapeutic regimen is aiming to eliminate disseminated, micrometastatic tumor cells by cytostatic or hormonal therapy. Nevertheless, a majority of patients suffers from systemic recurrence in the form of distant metastases. This might be based on the loss of immunologic equivalence (tumor dormancy) during intense interactions of T cells and tumor cells in the human bone marrow. For this reason, further supportive therapies become more relevant in the clinical context with respect to the immunologic features of breast cancer.

Tumor-specific memory T cells (TMC) are detectable in the bone marrow of a majority of breast cancer patients. A similar, specific T-cell reactivity cannot be seen in the peripheral blood. In vitro, TMC of the bone marrow can be reactivated to interferon-γ-producing, cytotoxic effector cells. After specific restimulation with autologous dendritic cells, tumor-reactive TMC of the bone marrow rejected autologous, xenotransplanted tumors in NOD/ SCID mice. Tumor regression was due to selective infiltration of CD45RO⁺ TMC and CD11⁺ dendritic cells. In a phase I study, adoptive immunotherapy (ADI) of the metastasized breast cancer patient with activated, autologous TMC of the bone marrow turned out to be a safe form of treatment without a relevant toxicity. Posttherapeutically, half of the patients showed tumor antigen-reactive T cells in peripheral blood (ADI response). In some cases, an objective decrease of tumor markers was noticed. Nevertheless, all patients showed clinical progress in a follow-up analysis. For this reason, the actual efficacy of ADI has to be analyzed in a long-term phase II study. There might be, however, a more advantageous relation of tumor cells to transfusable, cytotoxic effector T cells at the time of lowest tumor mass just after surgery. Perspectively, there is hope in ADI – for instance, in an adjuvant setting – as a form of treatment with actual, clinical benefit for the patient next to other established therapeutic regimens.