Regional anesthesia and prostate cancer recurrence

Prostate cancer is the most common malignancy in men with approximately 190,000 new cases per year that kill close to 27,000 people annually in the United States alone.¹ As with most cancers, treatment often involves surgical removal of the primary tumour. However, tumour surgery is usually associated with systemic release of tumour cells. Furthermore, many patients already harbour micrometastases and scattered tumour cells at the time of surgery.1 ^– 3

Whether residual cancer cells progress to clinical metastases depends largely on the balance between anti-metastatic immune activity and the tumour’s ability to seed, proliferate, and attract new blood vessels.4 ^– 6 At least three perioperative factors shift the balance toward progression of minimal residual disease:

• Surgery releases tumour cells into the circulation1 ^– 3; depresses cell-mediated immunity, including cytotoxic T-cell and natural killer cell functions7 ^– 10; reduces circulating concentrations of tumour-related anti-angiogenic factors, e.g., angiostatin and endostatin11 ^– 14; increases concentrations of pro-angiogenic factors, such as vascular endothelial growth factor15 ^, 16; and releases growth factors that promote local and distant growth of malignant tissue.5

• Anesthesia impairs immune functions, including neutrophil, macrophages, dendritic cells, T-cell, and NK-cell functions.17 ^– 20

• Opioids inhibit both cellular and humoral immune function in humans.17 ^, 21 ^, 22 Furthermore, morphine is pro-angiogenic and promotes breast tumour growth in rodents.23

Regional anesthesia and analgesia attenuate or prevent each of these adverse effects. For example, regional anesthesia attenuates the neuroendocrine stress response to surgery by blocking afferent neural transmission from reaching the central nervous system and activating the stress response and by blocking descending efferent activation of the sympathetic nervous system.24 ^– 26 Regional analgesia similarly reduces or eliminates the need for volatile anesthetics and opioid analgesia.

Thus, as might be expected, spinal anesthesia helps preserve natural killer cell function and reduces metastatic load to the lungs,7 and non-opioid analgesia helps preserve natural killer cell function and reduces metastatic spread of cancer in rodents.8 ^, 9 Finally, three retrospective clinical studies are consistent with this theory. (1) Melanoma recurrence was 40% more likely in patients given general rather than local anesthesia.27 (2) Paravertebral anesthesia and analgesia for breast cancer surgery were associated with approximately a four-fold reduced risk of recurrence or metastasis.28 (3) Biki et al. reported that epidural anesthesia for prostate resection halved recurrence risk.29

In this issue of the Journal, Tsui et al. evaluated biochemical recurrence after prostate cancer resection in 99 patients who were, in the context of a previous study, randomly assigned to general vs epidural anesthesia more than five years ago.30 Among these patients, 22 were lost to follow-up, leaving 77 patients available for analysis.

The investigators reported no significant difference in recurrence between the two anesthetic approaches. Where follow-up data were available, recurrence was observed in 11 of 35 (31%) epidural patients and in 17 of 42 (40%) general anesthesia patients. While these results slightly (but non-significantly) favour epidural anesthesia, log-rank testing of time-to-recurrence provided a hazard ratio of 1.3 favouring general anesthesia—but also not significantly. In fact, the 95% confidence intervals for the hazard ratio ranged widely from 0.6 to 2.7.

There are five general threats to validity in clinical research: selection bias, measurement bias, confounding, reverse causation, and chance. Chance, i.e., statistical validity, is discussed above. Reverse causation, e.g., recurrence causing epidural anesthesia, is highly unlikely. Measurement bias is also unlikely given the objective definition of recurrence and the fact that loss to follow-up was comparably distributed between the treatment groups.

The power of randomization is that it minimizes risk from selection bias and confounding, especially confounding by unknown factors that cannot be “corrected” by multivariable statistical analysis. Thus, the great strength of Tsui et al. is random allocation of anesthetic management. However, randomization by no means assures that treatment groups are comparable—especially in small studies where, by chance, groups often differ importantly. It has thus become routine to use multivariable analysis, even in randomized trials, to statistically compensate for inter-group differences in known or suspected confounding factors. It is thus curious that Tsui et al. state that “since the subjects had been randomly allocated to anesthesia type, we did not apply adjustments for confounding.” A multivariable analysis would have strengthened their results—although it surely would have left their primary conclusion intact.

In summary, the study of Tsui et al. is a retrospective analysis of a randomized trial conducted for another purpose, and because it was designed around a different endpoint, it is seriously underpowered for evaluating cancer recurrence. In contrast, Biki et al. 29 included three times as many patients and obtained a statistically significant result, but the study was entirely retrospective and thus subject to the numerous and serious limitations of retrospective analyses. Both sets of investigators appropriately conclude that their respective studies do not provide anything resembling a definitive basis for concluding that regional anesthesia either is or is not protective against prostate cancer recurrence.

Tsui et al. and Biki et al. both appropriately call for large prospective trials. Clearly, large trials will be necessary to determine whether regional anesthesia-analgesia has a clinically important potential to reduce recurrence of cancer after potentially curative cancer surgery. However, prostate cancer may no longer be the right model, since long-term remission rates have improved to such an extent in recent years that a prohibitively large trial would be required. Trials should continue being conducted but might better be focused on cancers with a higher recurrence risk.

Le cancer de la prostate est la tumeur maligne la plus courante chez les hommes; environ 190 000 nouveaux cas sont dépistés chaque année, et le nombre de décès atteint près de 27 000 personnes chaque année seulement aux États-Unis.² Comme c’est le cas pour la plupart des cancers, le traitement implique souvent la résection chirurgicale de la tumeur primitive. Cependant, les chirurgies de résection de tumeur sont en général associées à une libération systémique de cellules tumorales. De plus, nombre de patients possèdent déjà des micrométastases et des cellules tumorales diffuses lors de leur chirurgie.1 ^– 3

L’évolution de cellules cancéreuses résiduelles en métastases cliniques dépend beaucoup de l’équilibre entre l’activité immunitaire anti-métastatique et la capacité de la tumeur à semer, proliférer et attirer de nouveaux vaisseaux sanguins.4 ^– 6 Au moins trois facteurs périopératoires font pencher la balance vers une progression de la maladie résiduelle minimale :

• La chirurgie libère des cellules tumorales dans la circulation1 ^– 3; elle déprime l’immunité médiée par les cellules, y compris les fonctions des lymphocytes T cytotoxiques et des cellules tueuses naturelles7 ^– 10; elle réduit les concentrations en circulation de facteurs anti-angiogéniques liés à la tumeur, par ex. l’angiotensine et l’endostatine11 ^– 14; elle augmente les concentrations de facteurs pro-angiogéniques, tels que le facteur de croissance endothélial15 ^, 16; et elle libère les facteurs de croissance qui favorisent la croissance locale et distante de tissus malins.5

• L’anesthésie diminue les fonctions immunitaires, notamment les fonctions des neutrophiles, des macrophages, des cellules dendritiques, des lymphocytes T et des cellules tueuses naturelles.17 ^– 20

• Les opioïdes inhibent les fonctions immunitaires cellulaires et humorales chez l’humain.17 ^, 21 ^, 22 En outre, la morphine a des propriétés pro-angiogéniques et favorise la croissance de tumeur du sein chez le rongeur.23

L’anesthésie et l’analgésie régionales atténuent ou préviennent tous ces effets secondaires. Par exemple, l’anesthésie régionale atténue la réponse de stress neuroendocrinienne à la chirurgie en bloquant la transmission neurale afférente et en l’empêchant d’atteindre le système nerveux central, où elle activerait la réponse de stress, et en bloquant l’activation efférente descendante du système nerveux sympathique.24 ^– 26 De la même manière, l’analgésie régionale réduit ou élimine le besoin d’agents anesthésiques volatils ou d’analgésie par opioïdes.

Dès lors, comme on peut s’y attendre, la rachianesthésie aide à conserver la fonction des cellules tueuses naturelles et réduit la charge métastatique aux poumons,7 alors que l’analgésie non opioïde aide à conserver la fonction des cellules tueuses naturelles et réduit la propagation métastatique du cancer chez le rongeur.8 ^, 9 Enfin, trois études cliniques rétrospectives soutiennent cette théorie. 1) La probabilité de récidive des mélanomes était de 40 % plus élevée chez les patients recevant une anesthésie générale plutôt que locale.27 2) L’anesthésie et l’analgésie paravertébrales pour la chirurgie du cancer du sein ont été associées à une réduction par quatre environ du risque de récidive ou de métastase.28 Biki et coll. ont rapporté que l’anesthésie péridurale pour la résection de la prostate réduisait de deux fois le risque de récidive.29

Dans ce numéro du Journal, Tsui et coll. ont évalué la récidive biochimique après une résection de cancer de la prostate chez 99 patients qui, dans une étude précédente, avaient été randomisés à recevoir une anesthésie générale ou péridurale il y a plus de cinq ans.30 Parmi ces patients, 22 n’ont pas pu être suivis, ce qui laissait 77 patients dont les données pouvaient être analysées.

Les chercheurs n’ont pas rapporté de différence significative en matière de récidive entre les deux approches anesthésiques. Lorsque les données de suivi étaient disponibles, une récidive a été observée chez 11 des 35 (31 %) patients du groupe péridurale et 17 des 42 (40 %) patients du groupe anesthésie générale. Alors que ces résultats penchaient légèrement (mais pas significativement) en faveur de l’anesthésie péridurale, l’analyse par test logarithmique par rang a donné un taux de risque de 1,3 en faveur de l’anesthésie générale – un résultat également non significatif. En fait, les intervalles de confiance de 95 % pour le taux de risque allaient de 0,6 à 2,7, des écarts très larges.

En recherche clinique, il existe cinq menaces générales à la validité de résultats : le biais de sélection, le biais de mesure, les facteurs parasites, le lien de causalité inverse et le hasard. Le hasard, soit la validité statistique, a été discuté ci-dessus. Le lien de causalité inverse, par exemple la récidive provoquant une analgésie péridurale, est fort peu probable. Le biais de mesure est également peu probable étant donné la définition objective de la récidive et le fait que le nombre de patients n’ayant pas fait l’objet de suivi était distribué de façon comparable entre les deux groupes de traitement.

La puissance de la randomisation réside dans le fait qu’elle minimise le risque de biais de sélection et de facteurs parasites, particulièrement la confusion liée à des facteurs inconnus qui ne peuvent être « corrigés » par une analyse statistique multivariée. Dès lors, la principale force de l’étude de Tsui et coll. se trouve dans l’attribution aléatoire de la prise en charge anesthésique. Toutefois, la randomisation ne garantit en aucun cas que les groupes de traitement sont comparables – particulièrement dans des études de petite taille dans lesquelles, par hasard, les groupes comportent souvent d’importantes différences. Pour pallier à ces éléments, le recours à l’analyse multivariée est donc devenu fréquent et ce, même dans les études randomisées. En effet, une telle analyse permet de compenser statistiquement les différences entre groupes en matière de facteurs parasites connus ou soupçonnés. Dès lors, il est d’autant plus curieux que Tsui et coll. déclarent que « étant donné que les sujets ont été randomisés à recevoir un type d’anesthésie, nous n’avons pas eu recours à des ajustements pour contrer les facteurs parasites ». Une analyse multivariée aurait renforcé leurs résultats et ce, tout en gardant probablement intacte leur conclusion première.

En résumé, l’étude de Tsui et coll. consiste en l’analyse rétrospective d’une étude randomisée réalisée dans un autre but, et parce qu’elle a été conçue autour d’un critère d’évaluation différent, elle manque sérieusement de puissance quand il s’agit d’évaluer la récidive du cancer. Par contre, Biki et coll.29 ont inclus trois fois plus de patients que Tsui et obtenu un résultat significatif d’un point de vue statistique, mais leur étude était entièrement rétrospective et donc sujette aux limites à la fois nombreuses et considérables des analyses rétrospectives. Ces deux équipes de chercheurs concluent de façon adéquate que leurs études respectives n’offrent rien qui puisse être considéré comme des résultats définitifs permettant de conclure que l’anesthésie régionale protège ou non contre la récidive du cancer de la prostate.

Tsui et coll. et Biki et coll. appellent tous deux à la réalisation d’études prospectives d’envergure. Il est évident que des études de taille importante seront nécessaires afin de déterminer si l’anesthésie et l’analgésie régionales possèdent un potentiel cliniquement important de réduction de la récidive d’un cancer après une chirurgie potentiellement curative du cancer. Toutefois, il se peut que le cancer de la prostate ne soit plus le bon modèle à étudier, étant donné que les taux de rémission à long terme se sont tellement améliorés ces dernières années qu’une étude d’une taille démesurée serait requise. Il faut continuer de réaliser des études, mais elles seraient peut-être plus utiles si elles se concentraient sur des cancers présentant un risque plus élevé de récidive.